33
Romatizmal Hastal›klarda Oksidatif Stresin Rolü
The Role of Oxidative Stress in Rheumatic Diseases
Ö Özzeett
Reaktif oksijen bileflikleri ve serbest radikaller vücutta bir çok fizyolojik veya patolojik süreçte rol almaktad›rlar. Enflamatuvar kaskatta ve romatizmal hastal›klar›n patofizyolojisinde önemli roller oynad›¤›na dair veriler gittikçe artmaktad›r. Bu k›sa derlemede oksidatif stres mekanizmalar›na k›saca de¤i-nilmifl ve romatizmal hastal›klar›n patofizyolojisindeki rolü konusunda gelifl-meler özetlenmifltir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2007; 53 Özel Say› 2: 33-5. A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr:: Serbest radikal, oksidatif stres, romatizmal hastal›klar
S
Suummmmaarryy
Reactive oxygen species and free radicals play important roles in physiologic and pathologic processes in the body. Data on the role of oxidative stress in the pathophysiology of inflammatory cascade and rheumatic diseases continues to accumulate. In this mini review oxidative stress mechanisms and new advances in the role of oxidative stress in the pathophysiology of rheumatic diseases have been briefly summarized. Turk J Phys Med Rehab 2007; 53 Suppl 2: 33-5.
K
Keeyy WWoorrddss:: Free radicals, oxidative stress, rheumatic diseases
E¤itim / Education
Salih ÖZGÖÇMEN
F›rat Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Elaz›¤, Türkiye
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Salih Özgömen, F›rat Üniversitesi, T›p Fakültesi, Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal›, Elaz›¤, Türkiye Tel: 0424 233 35 55/2032 Faks: 0424 237 74 11 E-posta: sozgocmen@firat.edu.tr KKaabbuull ttaarriihhii:: Ekim 2007
Serbest radikaller d›fl yörüngelerinde paylafl›lmam›fl bir veya birden çok elektron tafl›yan moleküllerdir. Bu moleküllerin ço¤u ok-sijen veya nitrojen merkezli bilefliklerdir ve oldukça unstabil olan bu moleküller çevrelerindeki moleküllerle çabucak reaksiyona gir-me ve hatta son yörünge elektronlar›n› paylaflma e¤ilimindedir (1). Serbest oksijen radikalleri (SOR) süperoksit anyonu (O2.-), hidroksi
radikali (OH.), hipoklorik asit (HOCl) gibi radikallerdir (Tablo 1).
K
K››s
sa
a T
Ta
arriih
hç
çe
e
Serbest radikallerin biyolojik sistemler içerisindeki varl›¤› yak-lafl›k olarak 50 y›l önce ortaya at›lm›flt›r. 1956 y›l›nda McCord ve Fri-dovich’in süperoksit dismutaz enzimini keflfetmeleriyle biyolojide serbest radikallerin önemi anlafl›lmaya bafllanm›flt›r. Daha sonra çal›flmalar serbest radikallerin hücre düzeyindeki fonksiyonlar›, nitrik oksit ve derivelerinin biyolojik sistemlerdeki önemini göste-ren araflt›rmalarla devam etmifltir (1,2). Romatoid artrit’te (RA) serbest radikallerin önemi ilk defa McCord’un çal›flmas›yla ortaya at›lm›flt›r (3). Bundan sonra baflta romatoid artrit, kollajen doku hastal›klar›, spondilartropatiler, osteoartrit, vaskülitler olmak üze-re serbest radikaller ve antioksidan sistemlerin çeflitli romatizmal
hastal›l›klar›n etyopatogenezindeki rolleri ve önemi üzerinde arafl-t›rmalar yo¤unlaflm›flt›r.
O
Ok
ks
siid
da
an
n // A
An
nttiio
ok
ks
siid
da
an
n S
Siis
stte
em
mlle
erre
e K
K››s
sa
a B
Biirr B
Ba
ak
k››fl
fl
Oksijen radikallerinin kimyasal reaktiviteleri de¤iflmekle birlikte en reaktif olanlar›ndan bir tanesi hidroksi radikalidir (OH.). Hemen her molekülle in vivo h›zl› bir flekilde reaksiyona girer. Bu nedenle de radikallerin radikali diye de adland›r›labilir. Dioksijen ise (O2) bi-yolojik sistemlerde radikallerin major kayna¤›n› oluflturur. Ksantin oksidaz sistemi süperoksit anyon radikali oluflumunda önemli bir enzimatik kaynakt›r. Ksantin oksidaz molibdenyum içeren bir en-zim olup özellikle post iskemik reperfüzyon hasar›nda önemli rol al›r. ‹ntraselüler major antioksidan enzimlerden en önemlisi süpe-roksit dismutazd›r (SOD). Bak›r-çinko SOD (Cu-Zn SOD) sitoplaz-mada, manganez SOD (Mn-SOD) ise mitokondriada süperoksit ra-dikalini hidrojen peroksite (H2O2) dönüfltürür. Di¤er önemli bir an-tioksidan enzim ise glutatyon peroksidazd›r (GSH-Px). Bu enzim oluflan H2O2’yi suya dönüfltürür. Hidrojen peroksit Fentonnitrojen bilefliklerinin de rolleri vard›r. Arginin metabolizmas›yla oluflan peroksinitrit bir taraftan nitrite dönüflürken hidroksi radikal de oluflturur (fiekil 1).
Reaktif oksijen bileflikleriyle ortamda oluflan radikal hücumu yeterli derecede antioksidan enzimlerce süpürülmedi¤i takdirde, afl›r› oluflan bu serbest radikaller membran lipitlerindeki çoklu doy-mam›fl ya¤ asitlerine zarar vererek lipid peroksidasyon ürünleri olan malondialdehit, 4-hidroksinoneal gibi molekülerin oluflmas›na neden olur. Membranlar›n bütünlü¤ünü kaybetmesi hücre ak›flkan-l›¤›n›n bozulmas›na, membran potansiyellerinin de¤iflimine ve hüc-renin rüptürü ve organellerinin da¤›lmas›na yol açar.
R
Ro
om
ma
attiiz
zm
ma
all H
Ha
as
stta
all››k
klla
arr v
ve
e O
Ok
ks
siid
da
attiiff S
Sttrre
es
s
Bir çok romatizmal hastal›kta ve özellikle enflamatuar artritler-de oksidatif stresin rolü ortaya konulmufltur. Bu hastal›klardan en fazla üzerinde araflt›rma yap›lan› romatoid artrit olmufltur (4-6).
Romatoid artritli hastalarda özellikle T hücre merkezli teoriler CD4+ T hücrelerinin rolü aç›kl›¤a kavuflmufltur. Romatoid artritli eklemde oksidatif stresi tetikleyen faktörler sinovyal eklemin kavi-tesinde artm›fl intraartiküler bas›nç, azalm›fl kapiller permabilite, sinovyal dokudaki vasküler de¤ifliklikler (anormal ve komplians› bozulmufl damarlanma) ve sinovyal dokudaki artm›fl metabolik h›z olarak say›labilir. Eklem hareketleri s›ras›nda özellikle oluflan ba-s›nç ve permabilite de¤ifliklikleri iskemi-reperfüzyon hasar›n› art›-rarak ortamda oksidatif stresin oluflmas›n› tetikleyebilmektedir. Ar-tan intraartiküler bas›nç ve sinovyal kapiller dolafl›ma olan ters et-kileri power Doppler araflt›rmalar›nda konu edilmifltir. Bununla bir-likte lokal olarak enflamatuar sinovyal s›v›daki aktive lökositler re-aktif oksijen bileflikleri oluflturup doku hasar›n›n oluflmas›na katk›-da bulunur. Doku hasar› ortama demir ve bak›r iyonlar›n›n veya hem proteinlerinin sal›nmas›na neden olur (7,8). Bilindi¤i gibi bu maddeler serbest radikal reaksiyonlar›nda katalitik ö¤elerdir. Bu mekanizmalarda reaktif oksijen bilefliklerinin oldu¤u kadar reaktif nitrik oksit bilefliklerinin de rolü vard›r. RA’da sinovyal s›v›da nitrik oksit düzeyininin artt›¤›n› gösteren çal›flmalar mevcuttur (6).
Osteoartritik hastalar veya kondrosit kültürlerinde yap›lan ça-l›flmalar O2geriliminin ve reaktif oksijen bilefliklerinin hücre
akti-vasyonu, proliferasyonu ve matriks remodelingi gibi baz› normal kondrosit aktivitelerinin üzerinde etkisinin olabilece¤ini göstermifl-tir (7). Reaktif oksijen bilefliklerinin kondrosit hemostaz›nda regü-latuar bir aktivasyona sahip olabilece¤ini düflündüren bulgularda mevcuttur (7). Yine ankilozan spondilit baflta olmak üzere spondi-lartropatilerde oksidatif stresin rolüne dair veriler mevcuttur (8).
Ayr›ca Behçet hastal›¤› ve fibromyalji sendromunda oksidatif stresin rolü araflt›r›lm›flt›r (9-14). Behçet hastalar›nda vaskülitin pa-togenezinde reaktif oksijen bilefliklerinin endotelyal hücrelere ver-di¤i hasar nedeniyle olabilece¤i öne sürülmüfltür (11). Takip eden y›llarda yap›lan in vivo araflt›rmalarda düflük antioksidan kapasite ve artm›fl reaktif oksijen bileflikleri ve bunlar›n Behçet bulgular›yla iliflkisi bu görüflü daha da güçlendirmifltir (12,13). Yak›n zamanda yap›lan bir çal›flmada Behçet hastalar›nda intradermal enjekte edildi¤inde eritematöz reaksiyona neden olan mono sodyum ürat kristallerinin, periferal kan mononükleer hücrelerinde ve nötrofil-lerde de Behçet hastalar›nda sa¤l›kl› kontrollere göre artm›fl solu-num patlamas›na neden oldu¤u gösterilmifltir (14).
Fibromyalji sendromunun etyopatogenezinde oksidan/antiok-sidan balans de¤iflikli¤inin ve nitrik oksit düzeylerinin rol alabilece-¤ini öne süren çal›flma say›s› azd›r (9). Fibromiyaljik hastalarda in vivo çal›flmalarda baz› antioksidan enzim düzeyleri sa¤l›kl› kontrol-lere göre düflük bulunurken, total antioksidan kapasiteleride sa¤-l›kl› kontrollere göre düflük bulunmufltur (9,10,15).
Son y›llarda bel a¤r›lar›n›n etyopatogenezinde ve intervertebral diskin yap› ve bozukluklar›nda serbest radikallerin ve nitrik oksit me-tabolizmas›n›n rolüne dair araflt›rmalar yay›nlanm›flt›r (16,17).
R
Reeaakkttiiff ookkssiijjeenn bbiilleeflfliikklleerrii Serbest radikaller Radikal olmayan ROB Süperoksit, O2· - Hidrojen peroksit, H2O2
Hidroksi radikali, OH· (Fenton reaksiyonu) Peroksil, ROO· hipoklorik asit, HOCl Alkoksil, RO· ozon, O3
Hidroperoksil, HO2· singlet oksijen, 1O2
R
Reeaakkttiiff nniittrroojjeenn bbiilleeflfliikklleerrii Serbest radikaller Radikal olmayan RNB nitrojen(II) oksit, NO. nitrozil, NO+
nitrojen(IV) oksit, NO2. nitröz asit, HONO
nitojen(III) oksit, N2O3
peroksinitrit, ONOO -alkilperoksinitrit, ROONO
Tablo 1. Serbest oksijen ve nitrojen bileflikleri ve serbest radikallere örnekler.
fiekil 2. Antioksidan durum ve enflamasyon iliflkisi. R RAA rriisskkii E Ennffllaammaassyyoonn A Annttiiookkssiiddaann a all››mm›› A Annttiiookkssiiddaann d düüzzeeyylleerrii fiekil 1. Serbest radikal oluflumu, antioksidan metabolizma ve lipid peroksidasyonu. Mikrozomal ve mitokontrial elektron transport zinciri XO H2O+1/2O2 2H2O PENTOZFOSFAT fiANTI H2O2 O2 GSH-Px GSH GSSG GSH-Red NADP+ NADPH+H+ CAT SOD Fe++ H+ ONNO ONOOH MDA SALIMI MEMBRAN FOSFOL‹P‹TLER‹ VE PUFALERE SALDIRI OH+OH NO2 NO tNOS Arginin Solunum Patlamas› Araflidonik asit metabolizmas› Lipid peroksidasyonu SUBSELÜLER YAPILARA ZARARLI ETK‹LER DNA hasar› Poli (ADP-ribose) sentetaz/PARS aktivasyonu Enerji azalmas› hücre ölümü FENTON REACT‹ON
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2007: 53 Özel Say› 2; 33-5 Turk J Phys Med Rehab 2007: 53 Suppl 2; 33-5 Salih Özgöçmen
Romatizmal Hastal›klarda Oksidadif Stres
K
Ke
em
miik
k M
Me
etta
ab
bo
olliiz
zm
ma
as
s›› v
ve
e O
Ok
ks
siid
da
attiiff S
Sttrre
es
s
Osteoporoz oluflum mekanizmalar›nda da reaktif oksijen bile-fliklerinin etkinli¤ine dair in vivo ve in vitro veriler mevcuttur (18,19). Osteoklastlar›n geliflimi ve fonksiyonlar› üzerinde reaktif oksijen bilefliklerinin ve baz› serbest radikallerin rolleri mevcuttur. Serbest radikaller ve neden olduklar› DNA hasar› yine sistemik otoimmün hastal›klarda araflt›rma konusu edilmifl ve SLE, sistemik skleroz ve Sjögren sendromu gibi hastal›klarda reaktif oksijen bile-flikleri ve serbest radikallerin patogenezde rol alabilece¤ine dair veriler elde edilmifltir (20,21).
Sonuç olarak romatizmal hastal›klarda oksidatif stresin (baz› bozukluklarda daha da öne ç›kan) önemi vard›r. Mekanizmalar›n daha iyi aç›klanmas› baflta antioksidan tedaviler olmak üzere yeni tedavi metotlar›n›n ve ilaçlar›n geliflimine zemin haz›rlayacakt›r.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
arr
1. Barry Helliwell, Guttridge JMC. Free radicals in biology and medicine, 2nd ed., Oxford, Clarendon Press, 1995.
2. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 2002;82:47-95.
3. Halliwell B. Oxygen radicals, nitric oxide and human inflammatory joint disease. Ann Rheum Dis 1995;54:505-10.
4. Tak PP, Zwaifler NJ , Green DR, Firestein GS. Rheumatoid arthritis and p53: How oxidative stress might alter the course of inflammatory diseases. Immunol Today 2000;21:78-82.
5. Kaur H ES, Blake DR, Halliwell B. Hydroxyl radical generation by rheumatoid blood and knee joint synovial fluid. Ann Rheum Dis 1996;55:915-20.
6. Kaur HB. Evidence for nitric oxide-mediated oxidative damage in chronic inflammation. Nitrotyrosine in serum and synovial fluid from rheumatoid patients. FEBS Lett 1994;350:9-12.
7. Henrotin YE, Kurz B, TA. Oxygen and reactive oxygen species in cartilage degradation: Friends or foes? Osteoarthritis Cartilage 2005;13:643-54.
8. Ozgocmen S, Sogut S, Ardicoglu O, Fadillioglu E, Pekkutucu I, Akyol O. Serum nitric oxide, catalase, superoxide dismutase, and malondialdehyde status in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2004;24:80-3.
9. Ozgocmen S, Ozyurt H, Sogut S, Akyol O. Current concepts in the pathophysiology of fibromyalgia: The potential role of oxidative stress and nitric oxide. Rheumatol Int 2006;26:585-97.
10. Altindag O, Celik H. Total antioxidant capacity and the severity of the pain in patients with fibromyalgia. Redox Rep 2006;11:131-5.
11. Niwa Y, Miyake S, Sakane T, Shingu M, Yokoyama M. Auto-oxidative damage in Behçet's disease--endothelial cell damage following the elevated oxygen radicals generated by stimulated neutrophils. Clin Exp Immunol 1982;49:247-55.
12. Erkiliç K, Evereklioglu C, Cekmen M, Ozkiris A, Duygulu F, Dogan H. Adenosine deaminase enzyme activity is increased and negatively correlates with catalase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase in patients with Behçet's disease: original contributions/clinical and laboratory investigations. Mediators Inf-lamm 2003;12:107-16.
13. Buldanlioglu S, Turkmen S, Ayabakan HB, Yenice N, Vardar M, Dogan S, Mercan E. Nitric oxide, lipid peroxidation and antioxidant defence system in patients with active or inactive Behçet's disease. Br J Dermatol 2005;153:526-30.
14. Gogus F, Fresko I, Elbir Y, Eksioglu-Demiralp E, Direskeneli H. Oxidative burst response to monosodium urate crystals in patients with Behçet's syndrome. Clin Exp Rheumatol 2005;23(Suppl 38):S81-5. 15. Bagis S, Tamer L, Sahin G, Bilgin R, Guler H, Ercan B, Erdogan C. Free
radicals and antioxidants in primary fibromyalgia: an oxidative stress disorder? Rheumatol Int 2005;25:188-90.
16. Brisby H AH, Diwan AD. In vivo measurement of facet joint nitric oxide in patients with chronic low back pain. Spine 2007;32:1488-92. 17. Podichetty V. The aging spine: The role of inflammatory mediators in
intervertebral disc degeneration. Cell Mol Biol 2007;53:4-18.
18. Ozgocmen S, Kaya H, Fadillioglu E, Aydogan R, Yilmaz Z. Role of antioxidant systems, lipid peroxidation, and nitric oxide in postmenopausal osteoporosis. Mol Cell Biochem 2007;295:45-52. 19. Ozgocmen S, Kaya H, Fadillioglu E, Y›lmaz Z. Effects of calcitonin,
risedronate, and raloxifene on erythrocyte antioxidant enzyme activity, lipid peroxidation, and nitric oxide in postmenopausal osteoporosis. Arch Med Res 2007;38:196-205.
20. Ahsan H AA, Ali R. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity. Clin Exp Immunol 2003;131:398-404.
21. Iwata Y OF, Komura K, Muroi E, Hara T, Shimizu K, Hasegawa M, Fujimoto M, Tomita Y, Sato S. Autoantibody against peroxiredoxin I, an antioxidant enzyme, in patients with systemic sclerosis: Possible association with oxidative stress. Rheumatology (Oxford) 2007;46:790-5. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2007: 53 Özel Say› 2; 33-5
Turk J Phys Med Rehab 2007: 53 Suppl 2; 33-5
Salih Özgöçmen Romatizmal Hastal›klarda Oksidadif Stres
