Aterotrombotik hastal›klarda güncel bir sorun -
aspirin direnci: Tan›m›, oluflum mekanizmalar›, laboratuvar
yöntemleri ile belirlenmesi ve klinik sonuçlar›
A current problem in atherothrombotic diseases - aspirin resistance: Definition,
mechanisms, determination with laboratory tests and clinical implications
Aspirin (asetilsalisilik asit), aterotrombotik kardiyovasküler olaylar›n önlenmesinde kullan›lan güçlü bir antiagregand›r. Ancak aspirinin antiagre-gan etkinli¤i tüm hastalarda ayn› düzeyde görülmemekte ve baz› hastalar aspirinden yararlanamamaktad›r. Bu hastalar klinik olarak aspirin diren-ci olan hastalar veya aspirine yan›ts›z hastalar olarak adland›r›lmaktad›r. Aspirin direndiren-ci; kanama zaman›, optik agregometri, PFA-100 (trombosit ifllev inceleyicisi), Ultegra-RPFA (h›zl› trombosit ifllev testi), aktive p›ht›laflma zaman›, tam kan agregometrisi, trombosit agregasyon oran›, ak›m sit-ometrisi, kan veya idrar tromboksan B2 düzeyi ve trombosit yüzey proteinlerinin ölçümü gibi yöntem ve cihazlar ile belirlenebilmektedir. Oluflum mekanizmalar› henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›fl olup bu konuda çok say›da araflt›rma yürütülmektedir. Aspirin direncinin klinik kardiyovasküler olaylarda art›fla yol açabilece¤ine iflaret eden çal›flmalar yay›nlanmaktad›r. Bununla birlikte aspirin direnci olan hastalarda tedavi alternatifleri üzerinde veya aspirin direnci saptanan olgularda majör kardiyovasküler olay riskini azaltacak medikal tedaviler üzerinde henüz yeterli bilgi bulun-mamaktad›r. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Özel Say› 2; 20-6)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Aspirin, aspirin direnci, platelet fonksiyon testleri
Ö
ZETBurak Pamukçu, Hüseyin Oflaz, Y›lmaz Niflanc›
‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
Aspirin (acetylsalicylic acid) is a powerful antiplatelet agent used in prevention of atherothrombotic vascular events. However, antiplatelet effect of aspirin is not uniform and some patients could not benefit from aspirin. These patients are clinically called as aspirin resistant or aspirin non-responders. Aspirin resistance could be determined by: bleeding time, optical aggregometry, PFA-100 (Platelet Function Analyzer), Ultegra-RPFA (Rapid Platelet Function Assay), activated aggregation time, whole blood aggregometry, platelet aggre-gate ratio, flow cytometry, measurements of platelet surface proteins and blood or urine thromboxane B2 levels. Mechanisms of aspirin resistance have not been elucidated yet. There is evidence that aspirin resistance increases clinical cardiovascular events. Adequate additional therapies may reduce atherothrombotic risks and major cardiovascular events rate in aspirin resistant subjects. However, we need further studies to decrease major cardiovascular events risk in aspirin resistant subjects and to optimize antiplatelet therapy.
(Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 2; 20-6) K
Keeyy wwoorrddss:: Aspirin, aspirin resistance, platelet function tests
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Burak Pamukçu, ‹stanbul Üniversitesi, ‹stanbul T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal› 34390 Çapa, ‹stanbul, Türkiye
Tel.: 0212 414 20 00/31422 Faks: 0212 534 07 68 E-posta: bpamukcu@gmail.com - burakpamukcu@ttnet.net.tr
A
BSTRACTGirifl
Aspirin (asetilsalisilik asit), aterotrombotik kardiyovasküler olaylar›n önlenmesinde kullan›lan güçlü bir antiagregand›r. Aspi-rinin birincil ve ikincil korunmada etkinli¤i miyokard infarktüsü (M‹) ve iskemik serebrovasküler hastal›kta ispatlanm›flt›r. Koroner kalp hastal›¤› (geçirilmifl M‹, karars›z angina pektoris) ve serebro-vasküler hastal›¤› olan olgular üzerinde yap›lm›fl 145 randomize çal›flmay› içine alan bir meta-analizde, 75 ila 300 mg/gün dozunda
aspirin tedavisinin ölümle sonuçlanmayan M‹ riskini %35 (p<0.00001), vasküler olay riskini de %18 (p<0.00001) oran›nda azaltt›¤› gösterilmifltir (1, 2).
Aspirinin birincil korunmada etkinli¤ini araflt›ran ‘Physicians’ Health Study’ isimli araflt›rmada aspirin kullanan grupta plasebo grubuna oranla M‹ riskinde %44 oran›nda azalma saptanm›flt›r (%95 güven aral›¤›nda göreceli risk 0.56 (0.45-0.70), p<0.00001) (4). Aspirinin ikincil korunmadaki etkinli¤ini gösteren ISIS-2 çal›fl-mas›nda akut M‹ ön tan›s› ile hastaneye yat›r›lan hastalardan as-pirin tedavisi verilen 8587 hastadan 804’ünde (%9.4) 5 haftan›n so-nunda vasküler ölüm görülürken, plasebo grubunda 8600 hasta-dan 1016’s›nda (%11.8) vasküler ölüm saptanm›flt›r (odds azalma-s›: %23 SD 4; 2p < 0.00001). Aspirinin ölümcül olmayan reinfarktüs ve inmede plaseboyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda s›ras›yla (%1.0’e karfl› %2.0) ve (%0.3’e karfl› %0.6) azalma sa¤lad›¤› gösterilmifltir (5).
Bununla birlikte aspirinin antiagregan etkinli¤i tüm hastalarda ayn› düzeyde görülmemekte ve baz› hastalar aspirinden yararla-namamaktad›r. Bu hastalar klinik olarak aspirin direnci olan has-talar veya aspirine yan›ts›z hashas-talar olarak adland›r›lmaktad›r. As-pirin direnci klinik ve laboratuvar yöntemleri ile tan›mlanabilmek-tedir. Çeflitli kardiyovasküler hastal›klar› olan bireylerde aspirinin trombosit ifllevini bask›lay›c› etkinli¤inin ölçülmesi amac› ile çok say›da yöntem ve cihaz gelifltirilmifltir. Günümüzde, bu yöntem ve cihazlar ile yap›lan ölçümler sonucunda aspirin direnci belirlene-bilmektedir. Literatürde, de¤iflik kardiyovasküler hastalar› içeren gruplarda farkl› yöntemlerle %5.5-45 oran›nda aspirin direnci pre-valans› bildirilmifltir (6). Aspirin direnci olan hastalarda majör kar-diyovasküler olay riskinde art›fl olabilece¤ine dair kan›tlar günden güne artmaktad›r. Aspirin direnci olan bireylerin belirlenmesi, as-pirin direncine ba¤l› olarak artan kardiyovasküler olay riskinin azalt›lmas› ve antiagregan tedavinin etkinli¤inin art›r›lmas›na yö-nelik klinik çal›flmalar sürmektedir. Bu derlemenin amac› aspirin direncinin; tan›m›, laboratuvar yöntemleri ile belirlenmesi, klinik sonuçlar› ve tedavisinin gözden geçirilmesidir.
Aspirinin etki mekanizmas›
Hücre duvar› fosfolipidlerinin çeflitli uyar›lar ile aktive edilen fosfolipazlarca parçalanmas› sonucunda araflidonik asid ortaya ç›kmaktad›r. Araflidonik asidden prostaglandin H sentaz enzimi ile prostaglandin H2 (PGH2) ard›ndan da prostasiklin 2 (PGI2), trom-boksan A2 (TxA2), prostaglandin E2 (PGE2) sentezlenmektedir. Prostaglandin H sentaz enzimi siklooksijenaz (COX) ve hidrope-roksidaz (HOX) aktivitelerini içeren bir enzimdir. Aspirin, COX en-ziminin 529. pozisyonundaki serin kal›nt›s›n› geri dönüflümsüz bi-çimde asetilleyerek etki göstermektedir. Etkinlik ve güvenilirli¤ine yönelik çal›flmalarda aspirin 30 mg ila 1500 mg/gün dozunda kul-lan›lm›flt›r. Bu çal›flmalarda 75-100 mg/gün dozda aspirinin antiag-regan etkinli¤i saptanm›fl ve dolafl›mda yar›lanma ömrü 20 dakika olmas›na ra¤men COX-1 enzimini geri dönüflsüz inhibe ediflinden dolay› 24-48 saat aral›klarla kullan›ld›¤›nda etkili oldu¤u gösteril-mifltir (2, 7, 8). Araflidonik asid metabolizmas› ve aspirinin etki me-kanizmas› fiekil 1’de gösterilmifltir.
Aspirin Direnci
Tan›m ve epidemiyolojik bilgiler
Aspirin direnci klinik olarak aspirinin terapötik dozlarda kulla-n›m›na ra¤men trombotik ve embolik vasküler olaylar›n gerçeklefl-mesi olarak tan›mlanmaktad›r (9, 10). Laboratuvar yöntemleri ile ise ola¤an antiagregan dozlarda aspirin kullan›m›na ra¤men TxA2
oluflumunun bask›lanmas›nda yetersizlik (11) veya aspirin kullan›-m›na ra¤men in-vitro koflullarda optik agregometri ile yap›lan öl-çümlerde 10 μM adenozin difosfat (ADP) ilavesiyle %70 veya üze-rinde ve 0.5 mg/ml araflidonik asid ilavesiyle de %20 veya üzerin-de ortalama trombosit agregasyonunun gerçekleflmesi olarak ta-n›mlanm›flt›r. Bu iki kriterden yaln›zca bir tanesinin sa¤lanmas› durumu ise aspirine k›smi yan›tl›l›k olarak tan›mlanm›flt›r (6, 12).
Bir di¤er çal›flmada aspirin direnci tip I (farmakokinetik), tip II (farmakodinamik) ve tip III (yalanc› direnç) olmak üzere üç grupta s›n›fland›r›lm›flt›r. Tip I direnç olan olgular oral yolla aspirin teda-visinin kollajen ile indüklenen trombosit agregasyonunu bloke edemedi¤i ancak in-vitro 100 mikroM aspirin eklenmesi ile tam trombosit agregasyonu ve tromboksan oluflumunun inhibisyonu-nun sa¤land›¤› hastalardaki aspirin direncini ifade etmektedir. Tip II aspirin direnci ise oral aspirin tedavisi ve in-vitro eklenen aspi-rinin kollajenin indükledi¤i trombosit agregasyonu ile tromboksan oluflumunu bloke edemedi¤i durum olarak tan›mlanm›flt›r. Tip III aspirin direncinde ise oral aspirin tedavisi ile tromboksan oluflu-munun tam olarak önlenmesine ra¤men trombosit agregasyonu-nun düflük doz kollajen ile indüklenebilmesi ifade edilmifltir (13).
Kararl› koroner arter hastalar›ndan oluflan 326 hastal›k bir ko-hortta, aspirin direnci optik agregometri ve Platelet Function Analyzer (PFA)-100 (Dade Behring, Almanya) metodlar› ile araflt›-r›lm›fl; optik agregometri ile olgular›n %5.5’inde aspirin direnci ve %23.8’inde ise aspirine k›smi yan›tl›l›k saptanm›flt›r. Ayn› çal›flma-da PFA-100 ile hastalar›n %9.5’inde aspirin direnci saptanm›flt›r (6). Aspirin direnci prevalans›n›n intrakoroner stent restenozu olan hastalarda (%31.3), ve akut koroner sendromlu hastalarda (%40.3) daha yüksek oranlarda saptand›¤› bildirilmektedir (14, 15). Aspirin direnci prevalans› PFA-100 ile yap›lan çal›flmalarda inme ve periferik arter hastal›¤› olan bireylerde s›ras›yla %37 ve %40 olarak bildirilmifltir (16, 17).
Koroner arter baypas greft operasyonu sonras› trombosit fonksiyonlar›n›n aspirin ile bloke edilmesinde azalma olmakta, as-pirin direnci geliflebilmektedir (18).
Farkl› hasta gruplar›nda aspirin direnci s›kl›¤› Tablo 1’de gös-terilmifltir.
Aspirin direncinin laboratuvar yöntemleri ile belirlenmesi
Kanama zaman›, optik agregometri, PFA-100, Ultegra h›zl› trom-bosit ifllev inceleyicisi (Ultegra Rapid Platelet Function Assay-RPFA, Accumetrics, San Diego, California, USA), aktive p›ht›laflma zaman›, tam kan agregometrisi, trombosit say›m oran›, ak›m sitometrisi, kan
fiekil 1. Araflidonik asit metabolizmas› ve aspirinin etki mekanizmas›
COX- siklosijenaz
Hücre membran fosfolipidleri
Araflidonik asit (serbest)
Prostaglandinler Tromboksanlar
Epoksitler Aspirin Lökotrienler
Fosfolipaz A 2
veya idrar tromboksan B2 düzeyi ve trombosit yüzey proteinlerinin ölçümü gibi yöntem ve cihazlar trombosit fonksiyonlar›n› de¤erlen-dirmede kullan›lmaktad›r. Afla¤›da klinik araflt›rmalarda s›kl›kla kul-lan›lan yöntemler ayr›nt›l› olmak üzere bu yöntemler irdelenecektir.
Optik agregometri: Klinik araflt›rmalarda trombosit
fonksiyon-lar›n› incelemede kullan›lan ve trombositten zengin plazma örnek-lerinin enkübasyon, kar›flt›rma ve agregasyonu uyaran maddelere maruz b›rakma gibi aflamalardan geçirildikten sonra kan örne¤inin spektrofotometri ile de¤erlendirildi¤i yöntemdir. Trombositlerin ag-regasyonu ile kan örne¤inin optik dansitesinde oluflan de¤iflimin saptanmas›na dayanan bu yöntemde ADP, epinefrin ve araflidonik asid infüzyonu agregasyonun uyar›c›lar› olarak kullan›lmaktad›r. Aspirin kullan›m› trombositlerin agregasyonunda azalma ve anor-mal test sonucuna neden olmaktad›r. Aspirin direnci olan olgularda ise aspirine ra¤men 10 μM ADP ile ≥ %70 ve 0.5 mg/ml araflidonik asid ile ≥ %20’ lik ortalama trombosit agregasyonu gerçekleflmek-tedir. Optik agregometri yöntemi; kan örneklerinin haz›rlanmas›nda güçlükler içermesi, tetkik prosedürü bak›m›ndan yüksek oranda testi yapan kifliye ba¤›ml› oluflu ve zaman al›c› bir ifllem oluflu nede-ni ile günlük pratikte zorlukla uygulanabilen bir yöntemdir. Total standart sapma %3.6-7.7 aras›nda bildirilmifltir. Bu nedenlere ba¤l› olarak yayg›n olarak kullan›lamamaktad›r (19).
PFA-100: PFA-100 in vitro koflullarda primer hemostaz› taklit
eden bir sistemdir. Cihaz sodyum sitrat ile antikoagüle edilen 800 μL tam kan örne¤ini 147 μm çap›nda bir aç›kl›ktan kollajen ve di¤er trombosit aktive ediciler ile kapl› bir membran›n içine do¤ru aspire eder. Trombositler membran ile etkileflime girerler ve bu olay aç›k-l›¤›n tam kapanmas› ile sonuçlan›r. PFA-100 testin bafllang›c›ndan bu aç›kl›¤›n trombosit t›kaç ile kapanmas› aras›nda geçen zaman› ölçer. Kapanma zaman› (KZ, closure time=CT) olarak ifade edilen bu süre in vitro trombosit fonksiyonlar›n› gösterir. Cihaz iki farkl› tip-te kartufl kullanabilmektip-tedir; (kollajen ve/veya epinefrin (Col/Epi) ile kollajen ve/veya ADP (Col/ADP)). Aspirin kullan›m› genellikle Col/Epi kartufllar› ile yap›lan ölçümleri etkilemektedir. Col/ADP kar-tufllar› ise aspirin etkisi d›fl›nda oluflan trombosit fonksiyon bozuk-luklar›n›n incelenmesinde kullan›labilmektedir (von Willebrand hastal›¤› vb.). PFA-100 için Col/Epi kartufllar›yla normal referans aral›¤› 98-185 saniye, Col/ADP kartufllar› ile de 81-113 saniye olarak kabul edilmektedir (20). Aspirin direnci, düzenli aspirin kullan›m›na ra¤men Col/Epi kartufllar› ile yap›lan ölçümlerde kapanma zaman›-n›n 186 saniyenin alt›nda oluflu olarak tan›mlanmaktad›r.
Do¤rulama çal›flmalar› PFA-100 cihaz›n›n Col/ADP ve Col/Epi kartufllar› ile yap›lan ölçümlerinin gün içi ve günden güne de¤iflim oran›n›n s›ras›yla %15 ve %10’dan az oldu¤unu ve tekrarlanan
öl-Araflt›rmac›lar Hasta grubu n Yöntem Aspirin direnci
Gum ve ark. (6) Kararl› koroner arter hastalar›nda 325 Optik agregometri %5.5 PFA-100 (Col/EPI, KZ<193s) %9.5
Helgason ve ark. (9) ‹nme 306 Optik agregometri %25
Chen ve ark. (51) Elektif PKG 151 Ultegra RPFA (ARU≥550) %19.2
Roller ve ark. (17) Periferik arter hastal›¤› 31 PFA-100 (Col/EPI, KZ<165s) %40
Pamukçu ve ark. (14) ‹ntrakoroner stent restenozu 204 PFA-100 (Col/EPI, KZ<186s) %31.3 restenozlu grupta, %10.7 patent stentli grupta Hobikoglu ve ark. (15) AKS and kararl› KAH 204 PFA-100 (Col/EPI, KZ<186s) AKS’de %40.3, kararl› KAH’da %27
AKS- akut koroner sendrom, Col- kollajen, Epi- epinefrin, KAH- koroner arter hastal›¤›, KZ- kapanma zaman›, PKG- perkütan koroner giriflim
T
Taabblloo 11.. ÇÇeeflfliittllii kkaarrddiiyyoovvaasskküülleerr hhaassttaall››kk ggrruuppllaarr››nnddaa ffaarrkkll›› yyöönntteemmlleerrllee aassppiirriinn ddiirreennccii ss››kkll››¤¤››
Ekstrensek nedenlere ba¤l› aspirin direnci 1. Aspirin tedavisine uyum göstermeme 2. Yetersiz dozda aspirin kullan›m›
3. Sigara kullan›m›na ba¤l› trombosit agregasyonu art›fl›
‹ntrensek nedenlere ba¤l› aspirin direnci (biyolojik, genetik, inflamatuvar) 1. Farmakokinetik ve farmakodinamik farkl›l›klar (tip I ve Tip II aspirin direnci) 2. Afl›r› egzersiz ve mental strese ba¤l› artm›fl katekolamin sal›n›m›
3. Tromboksandan ba¤›ms›z trombosit etkinlefltiricileri ile etkinleflme (ADP, trombin, serotonin) 4. Genetik polimorfizmler (COX-1, GP IIIa, GP Ia/IIa 807 C/T (873 G/A), P2Y1 genleri)
5. Ak›ma ba¤l› stres nedeni ile artm›fl trombosit etkinli¤i
6. Artm›fl PGF2α, F2 izoprostan ve proinflamatuvar proteinler (sCD40L) 7. Kollajen veya ADP’ye artm›fl trombosit duyarl›l›¤›
8. COX2 mesajc› RNA’s›n›n trombositler ve insan endotel hücrelerinde afl›r› sentezlenmesi 9. Eristrositlerin indükledi¤i trombosit aktivitesi art›fl›n›n yetersiz inhibisyonu
ADP- adenozin difosfat, COX- siklooksijenaz, GP- glikoprotein, PG- prostaglandin
T
çümler aras›nda klinik olarak anlaml› fark bulunmad›¤›n› göster-mektedir (20).
Tek doz aspirinin insan trombositleri üzerine olan etkisini gös-teren bir çal›flmada, optik agregometri, PFA-100 ve RPFA-ASA (ARU-Aspirin reaksiyon üniteleri) metodlar› karfl›laflt›r›lm›flt›r. Op-tik agregometri, PFA-100 ve RPFA-ASA (ARU) yöntemlerinin tek doz aspirinin trombosit fonksiyonlar› üzerine olan etkisini belirle-mede istatistiksel olarak anlaml› düzeyde duyarl› bulunmufltur (p<0.00005) (21).
Ultegra RPFA: Trombosit fonksiyonlar›n›n incelenmesinde
kullan›lan h›zl› basit ve do¤ru sonuç veren türbidimetrik bir yön-temdir. Cihaz reaksiyon odac›klar›nda trombin aktive edici peptid içermekte olup fibrinojen kapl› yuvalar›na tam kan›n yerlefltirilme-si ile tromboyerlefltirilme-sit agregasyonu gerçekleflmektedir. Örne¤in optik dansitesinde oluflan fark ölçülmektedir. Yap›lan bir araflt›rmada optik agregometri ile iyi korelasyon gösterdi¤i belirlenmifltir (r=0.89). Ölçümler operatöre ba¤›ml› olmay›p hastan›n kulland›¤› di¤er ilaçlar, hematolojik parametreler ve demografik bulgulardan etkilenmemektedir (22).
‹drar tromboksan B2 düzeyinin belirlenmesi:
11-Dehidrot-romboksan B2 (11-DTB2) t11-Dehidrot-romboksan A2’nin kararl› bir metaboliti olup idrarda düzeyine bak›larak trombosit etkinli¤inin bir göster-gesi olarak kullan›labilmektedir. Önceden koroner kardiyovaskü-ler olay geçiren 488 hastan›n idrar 11-DTB2 düzeykardiyovaskü-lerine bak›lm›fl ve hastalar befl y›l boyunca kardiyovasküler olaylar aç›s›ndan iz-lenmifltir. Artm›fl idrar 11-DTB2 düzeyi olan hastalarda artm›fl kli-nik kardiyovasküler olay saptanm›fl olup bu durum aspirin direnci ile iliflkilendirilmifltir (11).
Aspirin direncinin olas› oluflum mekanizmalar›
Aspirin direncinin oluflum mekanizmalar› henüz tam olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. Literatürde tan›mlanan bafll›ca mekanizmalar afla¤›da aç›klanm›flt›r.
1. Eritrositlerin indükledi¤i trombosit etkinli¤inin yetersiz engellenmesi: Ortamda eritrositlerin varl›¤› TX-B2, serotonin,
ADP ve β-tromboglobulin art›fl›na neden olmaktad›r. Eritrositlerin trombosit agregasyonu üzerine etkileri aspirin ile bask›lanabil-mekte ancak 2-3 haftal›k aspirin tedavisi sonras›nda eritrositler trombositlerin reaktivitesini tekrar etkilemeye bafllamaktad›r (23). Altm›fl ikisi iskemik kalp hastal›¤›, 20’si iskemik serebrovasküler hastal›¤› olan toplam 82 vaka üzerinde yap›lan bir çal›flmada erit-rositlerin varl›¤›nda 200-300 mg aspirinin trombosit aktivitesini ye-terli düzeyde bloke edemedi¤i gösterilmifltir (23, 24).
2. PGF2Alfa (PGF2α) biyosentezi: PGF2α serbest radikallerin
membran lipidlerini enzimatik olmayan yolla perokside etmesi so-nucu oluflan vazokonstriktör ve trombosit agregasyonunu art›r›c› bir mediyatördür. Diyabetes mellitus, karars›z angina pektoris, hi-perlipidemi ve sigara kullan›m›nda PGF2αdüzeyi artmakta ve bu
hastalarda ayn› zamanda antioksidan mekanizmalarda zay›fl›k ve serbest radikal art›fl› da izlenmektedir. Yine bu hastalarda aspiri-ne duyars›z tromboksan sentezi olmaktad›r. Karars›z angina pek-torisli hastalarda, kararl› angina pekpek-torisli hastalarla k›yasland›-¤›nda artm›fl oranlarda idrar 8-isoprostaglandin düzeyleri saptan-m›flt›r. COX-2 kaynakl› TX ve enzimatik olmayan yolla F2 isopros-tan oluflumu aspirine duyars›z trombosit aktivitesinin oluflumunda önemli iki mekanizmad›r (25).
3. Sigara kullan›m›n›n trombositleri uyarmas›: Sigara
kullan›-m›na ba¤l› artm›fl trombosit agregasyonu kardiyovasküler hasta-l›klar için majör bir risk faktörü olarak görülmektedir. Koroner ar-ter hastal›¤› olup sigara içmeyi sürdüren 30 hasta ile sigara içme-yen 22 sa¤l›kl› gönüllünün al›nd›¤›, çift kör, randomize bir çal›flma-da trombosit agregasyon oran› ile trombosit granüllerinde bulun-du¤u ve trombosit agregasyonu esnas›nda sal›nd›¤› bilinen trom-bosit faktör 4 düzeylerinin sigara içimi öncesi ve sonras›nda aspi-rin tedavisi alt›nda de¤iflimi incelenmifltir. Sigara içme sonras›nda trombosit agregasyon oran›n›n düfltü¤ü (p<0.0001) ve trombosit faktör 4 düzeyinin artt›¤› (p<0.0006), bu durumun aspirin tedavisi ile düzeltilemedi¤i bildirilmifltir (26).
4. Afl›r› egzersiz ve mental strese ba¤l› katekolamin art›fl›:
Afl›r› egzersiz ve mental stresin, katekolamin art›fl›na ve aspirin di-rencine yol açt›¤› ileri sürülmektedir. Norepinefrin infüzyonu alt›n-da trombosit aktivitesinin izlendi¤i bir çal›flmaalt›n-da önceden aspirin tedavisi verilen grupta bazal trombosit aktivitesinin bask›land›¤› ancak norepinefrin infüzyonu esnas›nda ölçülen trombosit aktivi-tesinin aspirin tedavisinden etkilenmedi¤i ispatlanm›flt›r (27). Eg-zersizin neden oldu¤u artm›fl trombosit aktivitesi aspirin ile önle-nememektedir (28).
5. Trombosit ve insan endotel hücrelerinde COX-2 mRNA’s›-n›n afl›r› ekspresyonu: Trombositlerde bulunmayan COX-2,
sito-kinler, endotoksin, büyüme faktörleri ve ak›m stresi ile uyar›lm›fl endotel hücrelerince oluflturulabilmektedir. COX-2 enzimi, COX-1 enzimine oranla aspirine 170 kez daha az duyarl›d›r. Ateroskleroz gibi enflamatuvar durumlarda damar endotel hücreleri uyar›larak COX-2 ekspresyonunu art›rabilmektedir. Bu durum artm›fl TxA2
oluflumu ve aspirine dirençli trombosit agregasyonu ile sonuçla-nabilmektedir (11, 29, 30).
6. Aspirin direncinin genetik nedenleri
a. COX-1 enzimi gen polimorfizmi: COX-1 enziminin 530.
pozis-yonunda yer alan serin amino asidinin asetillenmesi ile COX-1 ge-ri dönüflsüz olarak bloke olmaktad›r. Ancak Ser529’u etkileyen COX-1 gen polimorfizmi olan olgularda, COX-1 enzimi %86’ya va-ran ova-ranlarda inhibe edilememektedir. Bu genetik polimorfizmin aspirin direncine neden olabilece¤i düflünülmektedir (31, 32).
b. Glikoprotein (GP) IIIa gen polimorfizmi: Fibrinojen ve von
Willebrand faktörü için membran reseptörü olan ve trombosit ag-regasyonunda önemli rol oynayan GP IIb/IIIa geninde polimorfizm sonucu P1A2 alleli olan kiflilerde ve yak›nlar›nda akut koroner sendrom prematür ateroskleroz ve aspirine daha az yan›t al›nma-s› gözlemlenmifltir (33, 34). Framingham Offspring çal›flmaal›nma-s›nda GPIIIa reseptörünün 1 veya 2 PlA2
c. 807 C/T (873 G/A) gen polimorfizmi: Integrin ailesine
men-sup olan GPIa/IIa trombosit yüzeyinde bulunan bir kollajen resep-törüdür (37). Bu glikoproteinin polimorfizmi kollajene alternatif ya-n›t ile sonuçlanmaktad›r. Kollajenin trombositleri aktive eden ajanlardan biri oluflu nedeniyle artm›fl trombosit uyar›lmas› ve as-pirin direnci ile sonuçlanabilmektedir. Bir çal›flmada bu genin po-limorfizminin, miyokard infarktüsü riskinde 3 kata varan oranlarda art›fla neden oldu¤u saptanm›flt›r (38).
d. Trombosit yüzeyinde adenozin 5-difosfat reseptör geni P2Y1’de tek nükleotid polimorfizmi: Trombosit agregasyonunda
rol oynayan bir dizi proteinin genlerindeki nükleotid polimorfizmi-ni inceleyen bir çal›flman›n ön sonuçlar› P2Y1 gepolimorfizmi-ni polimorfizmipolimorfizmi-nin aspirin direnci ile istatistiksel olarak anlaml› düzeyde iliflkili oldu-¤unu göstermifltir (39).
e. Di¤er nedenler: Tedaviye uyumsuzluk, yetersiz dozda aspirin
kullan›m›, aspirinin emilim kusurlar›, trombosit etkinli¤inin trombok-sandan ba¤›ms›z uyar›c›lar› (ADP, trombin, serotonin), trombosit re-septörlerinin aspirine duyars›z etkinlefltiricileri (monosit PGHS-2 kaynakl› Tx-A2 ve F2 izoprostan), dolaflan katekolaminlerin proag-regatuvar faktörleri, “shear” stres (40, 41) ve trombositlerin kollajen veya ADP duyarl›l›¤›nda artma, nonsteroid antienflamatuvar ilaç kullan›m› ve bunlar›n aspirin ile etkileflimi (42) aspirin direncine ne-den oldu¤u ileri sürülen di¤er olas› mekanizmalardand›r.
Aspirin direncinin olas› nedenleri Tablo 2’de belirtilmifltir.
Aspirin direncinin klinik sonuçlar›
Aspirin direncinin klinik kardiyovasküler olaylarla iliflkisini araflt›ran bir çal›flmada 325 mg/gün dozunda en az 7 gün süre ile aspirin kullanm›fl ve baflka antitrombosit tedavi almayan 326 ka-rarl› kardiyovasküler hasta 679±185 gün süre ile ölüm, M‹ ve se-rebrovasküler olay s›kl›¤› yönünden izlenmifltir. Aspirin direnci mayan hastalarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda aspirin direnci saptanan ol-gular›n artm›fl ölüm, miyokard infarktüsü ve serebrovasküler olay riski ile karfl› karfl›ya oldu¤u saptanm›flt›r (%10’a karfl›l›k %24, HR 3.12, %95 güvenlik aral›¤› 1.10-8.90, p=0.03). Bu çal›flman›n sonu-cunda aspirin direncinin kararl› kardiyovasküler hastal›¤› olan po-pülasyonda üç kattan fazla majör kardiyak olay riski art›fl› ile sey-retti¤i gösterilmifltir (43).
Periferik arter hastal›¤› nedeni ile anjiyoplasti uygulanan has-talardan aspirin direnci olan olgular›n 18 ayl›k takibi sonucunda en az %87 oran›nda artm›fl reoklüzyon riski ile karfl› karfl›ya olduk-lar› belirlenmifltir (12). ‹nme geçirmifl hastalar üzerinde yap›lan bir araflt›rmada iki y›ll›k takip sonucunda aspirin direnci olan hastala-r›n 10 kat artm›fl tekrarlayan vasküler olay riski alt›nda oldu¤u saptanm›flt›r (44).
HOPE çal›flmas›n›n bir alt grup çal›flmas›nda hastalar 5 y›l sü-re ile izlenmifltir. ‹drar 11 dehidro tromboksan B2 düzeylerine gö-re hastalar 4 gruba ayr›lm›fl ve en yüksek grupta olan hastalar›n miyokard infarktüsü riskinde 2 kat (p=0.006) ve kardiyovasküler ölüm riskinde 3.5 kat art›fl saptanm›flt›r (p<0.001) (11).
Majör kardiyak olaylar ve trombosit fonksiyonlar›n›n inhibis-yonu aras›ndaki iliflkinin araflt›r›ld›¤› GOLD çal›flmas›nda, trombo-sit fonksiyonlar›n›n %70’den az oranda inhibe edildi¤i grupta ma-jör kardiyak olay s›kl›¤›n›n %70’den fazla inhibisyon sa¤lanan gru-ba oranla %25 daha fazla oldu¤u (p=0.009) saptanm›flt›r (45).
Önceden aspirin kullan›m›n›n 9.461 ST yükselmesiz akut koro-ner sendromlu hastada klinik sonuçlar üzerine etkilerinin incelendi-¤i PURSUIT çal›flmas›nda, akut koroner sendrom gelifltiincelendi-¤i anda
as-pirin kullanmakta olan olgular›n karars›z angina’ya oranla daha az M‹ tablosu ile baflvurdu¤u (%48.8’ karfl› %43.9, p = 0.001) ancak 30 gün içinde ölüm ve M‹ oranlar› (%16.1’e karfl› %13.0, p = 0.001) ile 6 ay sonunda ölüm ve M‹ oranlar›n›n (%19.9’a karfl› %15.9, p = 0.001) daha yüksek oldu¤u belirlenmifltir (46). PRISM-PLUS, ESSENCE ve TIMI-11B çal›flmalar› TIMI risk skorunun bir parças› olan önceden aspirin kullan›m›n›n akut koroner sendromlu hastalarda artm›fl kar-diyovasküler riskin ba¤›ms›z prediktörü oldu¤unu göstermifltir (47).
Aspirin direnci olan hastalarda tedavi alternatifleri
Aspirin direnci; klinik ve laboratuvar yöntemleri ile tan›mlan-m›fl, ölçümü için çeflitli metodlar ileri sürülmüfltür. Oluflum meka-nizmalar›na yönelik çok say›da araflt›rma yürütülmektedir. Klinik kardiyovasküler olaylarda art›fla yol açabilece¤ine iflaret eden çal›flmalar yay›nlanmaktad›r. Bununla birlikte aspirin direnci olan hastalarda tedavi alternatifleri üzerinde veya aspirin direnci sap-tanan olgularda majör kardiyovasküler olay riskini azaltacak me-dikal tedaviler üzerinde henüz yeterli bilgi bulunmamaktad›r. As-pirin direnci olan hastalar›n kardiyovasküler olay s›kl›¤›n› azalt-mada kullan›labilecek potansiyel ajanlar aras›nda yüksek doz as-pirin tedavisi, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, ve kangrelor gibi yeni P2Y12 antagonistleri yer almaktad›r. Aspirin direnci olan ol-gularda tedavi alternatifleri sadece bu ve benzeri antitrombosit ilaçlar›n verilmesiyle s›n›rl› de¤ildir. Bu ilaçlar›n tedaviye eklen-mesi ile aspirin direncinin neden oldu¤u klinik olaylar›n engellen-di¤i de kan›tlanmam›flt›r. Aspirin direnci olan bireylerde nedene yönelik yaklafl›m›n daha do¤ru sonuç vermesi muhtemeldir. Bu ba¤lamda hasta uyumunun art›r›lmas›, aspirin ile antitrombosit et-kinli¤ini azaltma yönünde etkileflen ilaçlar›n kullan›lmamas› (örne-¤in; ibuprofen), sigara içimine son verilmesi, baz› özel durumlarda aspirin dozunun art›r›lmas› (örne¤in; koroner arter baypas cerra-hisi sonras›), vasküler olaylara sebep olabilen ancak aspirin teda-visine yan›t vermesi muhtemel olmayan durumlar›n (örne¤in; arte-ritler) uygun ilaçlarla tedavisi aspirin direnci ve buna ba¤l› vaskü-ler olaylar›n s›kl›¤›n› azaltmada yarar sa¤layabilir. Aspirin direnci olan hastalarda kardiyovasküler olay s›kl›¤›n› azaltmak amac› ile verilecek ek antitrombosit tedavi konusunda etkinli¤i klinik olarak kan›tlanm›fl bir ilaç henüz bildirilmemifltir. Kangrelor (AR-C69931MX), P2Y12 antagonistleri içerisinde faz II klinik çal›flmas›-n› baflar›yla tamamlam›fl bir ilaç olup, ADP reseptörlerini klopi-dogrelden daha etkin biçimde bloke etti¤i gösterilmifltir (48). Bu ve benzeri yeni antitrombosit ajanlar üzerinde klinik çal›flmalar sür-mektedir.
CURE çal›flmas› aspirin ve klopidogrelin birlikte kullan›ld›¤›n-da iskemik olay s›kl›¤›n› tek bafl›na aspirin kullan›m›na oranla azaltt›¤›n› göstermifltir (49). CAPRIE çal›flmas›nda klopidogrel te-davisi ile iskemik olay s›kl›¤›nda aspirine oranla üstün bir risk azal-mas› sa¤lanm›flt›r (50). Her iki çal›flmada da klopidogrelin sa¤lad›-¤› ek risk azalmas› k›smen aspirin direnci ile iliflkili olabilir.
Kaynaklar
1. Ridker PM, Manson JE, Buring JE, Goldhaber SZ, Heenkens CH. The effect of chronic platelet inhibition with low dose aspirin on athe-rosclerotic progression and acute thrombosis: clinical evidence from Physicians Health Study. Am Heart J 1991; 122: 1588-92. 2. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of
ran-domized trials of antiplatelet therapy:I. Prevention of death, myocar-dial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in vari-ous categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
3. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
4. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Gro-up. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321: 129-35.
5. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.
6. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED, Gurm H, Welsh PA, Brooks L, et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001; 88: 230-5.
7. Patrono C, Coller B, Dalen JE, FitzGerald GA, Fuster V, Gent M, et al. Platelet-active drugs: The relationships among dose, effectiveness and side effects. Chest 2001; 119 (1 Suppl): 39S-63S.
8. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994; 330: 1287-94.
9. Helgason CM, Bolin KM, Hoff JA, Winkler SR, Mangat A, Tortorice KL, et al. Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke. Stroke 1994; 25: 2331-6.
10. Vejar M, Fragasso G, Hackett D, Lipkin DP, Maseri A, Born GV, et al. Dissociation of platelet activation and spontaneous myocardial isc-hemia in unstable angina. Thromb Haemost 1990; 63: 163-8. 11. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI, Johnston M, Yi Q, Yusuf S.
Aspirresistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial in-farction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002; 105: 1650-5.
12. Mueller MR, Salat A, Stangl P, Murabito M, Pulaki S, Boehm D, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb de-terioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997; 78: 1003-7.
13. Weber AA, Przytulski B, Schanz A, Hohlfeld T, Schror K. Towards a definition of aspirin resistance: a typological approach. Platelets 2002; 13: 37-40.
14. Pamukcu B, Oflaz H, Nisanci Y. The role of platelet glycoprotein IIIa polymorphism in the high prevalence of in vitro aspirin resistance in patients with intracoronary stent restenosis. Am Heart J 2005; 149: 675-80.
15. Hobikoglu GF, Norgaz T, Aksu H, Ozer O, Erturk M, Nurkalem Z, et al. High frequency of aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome. Tohoku J Exp Med 2005; 207: 59-64.
16. Alberts MJ, Bergman DL, Molner E, Jovanovic BD, Ushiwata I, Te-ruya J. Antiplatelet effect of aspirin in patients with cerebrovascu-lar disease. Stroke 2004; 35: 175-8.
17. Roller RE, Dorr A, Ulrich S, Pilger E. Effect of aspirin treatment in pa-tients with peripheral disease monitored with the platelet function analyzer PFA-100. Blood Coagul Fibrinolysis 2002; 13: 277-81. 18. Zimmermann N, Wenk A, Kim U, Kienzle P, Weber AA, Gams E, et al.
Functional and biochemical evaluation of platelet aspirin resistance after coronary artery bypass surgery. Circulation 2003; 108: 542-7. 19. Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Haas NF, Taite BB, Szalony JA,
Page JD, et al. Assessment of platelet function assays. Am Heart J 1998; 135 (5 Pt 2 Su): S170-8.
20. Mammen EF, Alsbameeri RS, Comp PC. Preliminary data from a field trial of the PFA-100® system. Semin Thromb Hemost 1995; 21 (suppl.2): 113-21.
21. Malinin AI, Atar D, Callahan KP, McKenzie ME, Serebruany VL. Ef-fect of a single dose aspirin on platelets in humans with multiple risk factors for coronary artery disease. Eur J Pharmacol 2003; 462: 139-43.
22. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff M, Colemen JC, Lee TT, Hillman RS, et al. Rapid platelet function assay: an automated and quantitative cartridge-based method. Cir-culation 1999; 99: 620-5.
23. Santos MT, Valles J, Marcus AJ, Safier LB, Broekman MJ, Islam N, et al. Enhancement of platelet reactivity and modulation of eicosa-noid production by intact erythrocytes. J Clin Invest 1991; 87: 572-80. 24. Valles J, Santos T, Aznar J, Osa A, Lago A, Cosin J, et al. Erythrocy-te promotion of plaErythrocy-telet reactivity decreases the effectiveness of aspirin as an antithrombotic therapeutic modality. Circulation 1998; 97: 350-5.
25. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, Pasquale M, Di Gregorio D, Bucciarelli T, et al. Oxidant stres and aspirin-insensitive throm-boxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation 2000; 102: 1007-13.
26. Davis JW, Hartman CR, Lewis HD, Shelton L, Eigenberg DA, Has-sanein KM, et al. Cigarette smoking-induced enhancement of platelet function: lack of prevention by aspirin in men with coronary artery disease. J Lab Clin Med 1985; 105: 479-83.
27. Hurlen M, Seljeflot I, Arnesen H. Increased platelet aggregability during exercise in patients with previous myocardial infarction. Lack of inhibition by aspirin. Thrombosis Research 2000; 99: 487-94. 28. Pamukcu B, Oflaz H, Acar RD, Umman S, Koylan N, Umman B, et al. The role of exercise on platelet aggregation in patients with stable coronary artery disease: exercise induces aspirin resistant platelet activation. J Thromb Thrombolysis 2005; 20: 17-22.
29. Cipollone F, Prontera C, Pini B, Marini M, Fazia M, De Cesare D, et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E(2)-dependent plaque instability. Cir-culation 2001; 104: 921-7.
30. Belton O, Byrne D, Kearney D, Leahy A, Fitzgerald DJ. Cyclooxy-genase-1 and -2-dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis. Circulation 2000; 102: 840-5.
31. Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA. Human platelet erythroleukemia cell prostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression and gene chromosomal assignment. FASEB Journal 1991; 5: 2304-12.
32. Guo Q, Kulmacz RJ. Distinct influences of carboxyl terminal seg-ment structure on function in the new isoforms of prostaglandin H synthase. Arch Biochem Biophys 2000; 384: 269-79.
33. Weiss E, Bray P, Tayback M, Schulman SP, Kickler TS, Becker LS, et al. A polymorphism of platelet glycoprotein receptor as an in-herited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 1090-4.
34. Michelson AD, Furman MI, Goldschmidt-Clermont P, Mascelli MA, Hendrix C, Coleman L, et al. Platelet GP IIIa Pl(A) polymorphisms disp-lay different sensitivities to agonists. Circulation 2000; 101: 1013-8. 35. Feng D, Lindpaintner K, Larson MG, Rao VS, O’Donnell CJ, Lipinska
I, et al. Increased platelet aggregability associated with platelet GPIIIa PlA2 polymorphism. The Framingham Offspring Study. Ar-terioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 1142-7.
36. Macchi L, Christiaens L, Brabant S, Sorel N, Ragot S, Allal J, et al. Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet PlA1 (GP IIIa) polymorphism but not with C807T (GP Ia/IIa) and C-5T Kozak (GP Ib_) polymorphisms. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1115-9. 37. Kunicki TJ, Kritzik M, Annis DS, Nuguent DJ. Hereditary variation in
38. Moshfegh K, Wuillemin WA, Redondo M, Lammle B, Beer JH, Liech-ti-Gallati S, et al. Associations of two silent polymorphisms of platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarc-tion. Lancet 1999; 353: 351-4.
39. Jefferson BK, Foster JH, McCarthy JJ, Ginsburg G, Parker A, Kott-ke-Marchant K, et al. Aspirin resistance and a single gene. Am J Cardiol 2005; 95: 805-8.
40. Maalej N, Folts JD. Increased shear stress overcomes the anti-thrombotic platelet inhibitory effect of aspirin in stenosed dog coro-nary arteries. Circulation 1996; 93: 1201-05.
41. Patrono C, FitzGerald GA. Isoprostanes: potential markers of oxidant stress in atherothrombotic disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2309-15.
42. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier B, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet ef-fects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-17.
43. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, White J, Topol EJ. A Pros-pective, blinded determination of the natural history of aspirin resis-tance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 961-5.
44. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-Year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder a pilot-study inc-luding 180 post-stroke patients. Thromb Research 1993; 71: 397-403.
45. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, Tcheng JE, Casterella PJ, Moliterno DJ, et al. Point-of-care measured platelet inhibition cor-relates with a reduced risk of an adverse cardiac event after per-cutaneous coronary intervention. Circulation 2001; 103: 2572-8. 46. Alexander JH, Harrington RA, Tuttle RH, Berdan LG, Lincoff AM,
Deckers JW, et al. Prior aspirin use predicts worse outcomes in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. PUR-SUIT Investigators. Platelet IIb/IIIa in Unstable angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy. Am J Cardiol 1999; 83: 1147-51.
47. Antman EM, Cohen M, Bernink PJ, McCabe CH, Horacek T, Papuc-his G, et al. The TIMI risk score for unstable angina/non-ST eleva-tion MI: A method for prognosticaeleva-tion and therapeutic decision making. JAMA 2000; 284: 835-42.
48. Storey RF. The P2Y12 receptor as a therapeutic target in cardiovas-cular disease. Platelets 2001; 12: 197-209.
49. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494-502.
