Ersin Hatice Karslýoðlu1, Nevzat Yüksel2
1Uz.Dr., Abdurrahman Yurtarslan Ankara Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, 2Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara
GÝRÝÞ
Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) DSM-IV'de, irrasyonel veya mantýksýz bulunan, belirgin gergin-liðe neden olan veya iþlevselliði önemli ölçüde etki-leyen; yineleyici, zorlayýcý düþünceler, imgeler ve/veya kompulsiyonlarýn varlýðý ile tanýmlanmýþtýr. Obsesyonlar genellikle bulaþma, kuþku, simetri, dini veya cinsel konularla aþýrý uðraþlarý içerir ve özgün bir ritüel yerine getirilmezse kötü þeyler ola-caðý önsezisi ile birliktelik gösterir. Kompulsiyonlar yýkama, temizlik, kontrol, tekrarlama, sayma, düzenleme ve biriktirme þeklindedir. Kompülsi-yonlar çoðunlukla fiziksel bir hareketi içermesine karþýn, özgün dualarý veya düþünceleri tekrarlama gibi mental ritüeller þeklinde ve daha basit tik ben-zeri bir karakterde olabilir. Bunlar, huzursuzluðun ortadan kalkmasý ve "þimdi oldu" duygusu yaþanana kadar tekrarlamalarý gerektirebilir (Swedo ve Snider 2004).
Taný ve tedavi yöntemlerindeki ilerlemeler OKB'nin yaygýn bir saðlýk sorunu olduðunu fark etmemizi saðlamýþtýr. ECA (Epidemiological Catchment Area) çalýþmasýna göre OKB'nin yaþam boyu prevalansý %1.9 ile 3.3 arasýnda deðiþmekte-dir. Yine ECA çalýþmasýna göre ortalama baþlangýç yaþý 20-25 olarak bildirilmiþtir; ancak olgularýn yak-laþýk yarýsýnda, belirtilerinin çocukluk veya ergenlik döneminde baþladýðý bildirilmiþtir (Rosenberg ve Hanna 2000).
OKB alanýndaki çalýþmalarýn çokluðuna raðmen, etyopatogenez konusunda kesin bir fikir birliðine
varýlabilmiþ deðildir. Bu yazýda etyopatogenezde rol oynadýðý düþünülen nörobiyolojik bulgularýn gözden geçirilmesi amaçlanmýþtýr.
Nöroanatomi: Bazal Gangliyonlarda Ýþlev Bozukluðu
Bazal gangliyonlarda iþlev bozukluðuna dair kanýt-lar, nörogörüntüleme çalýþmalarý ile Tourette sendromu (TS), Sydenham koresi, Huntington koresi gibi bazal ganglionlarý ilgilendiren nörolojik hastalýklarla OKB arasýndaki iliþkileri irdeleyen araþtýrmalardan elde edilmiþtir. Ýlk nörolojik temelli OKB tanýmý, Constantin von Economo'nun ciddi influenza enfeksiyonlarý sonrasý bazal gangli-yonlarda yapýsal hasar oluþan hastalardaki, postensefalitik Parkinson hastalýðý üzerine olan tezinden kaynaklanmaktadýr. Von Economo, bu hastalarda kompulsif doðadaki motor tikler ve ritüel benzeri davranýþlardan bahsetmiþtir. Bu olgular týpký OKB hastalarý gibi, istemedikleri halde davranýþlarý yerine getirmekte ve kontrol kaybý yaþamaktadýrlar (Snider ve Swedo 2004). Öyleyse bu hastalýklardaki patoloji ile OKB patolo-jisi arasýnda ortak noktalar olabilir. TS patofizyolo-jisi striatumdaki nöronlarýn uygunsuz aktivasyonu ile iliþkilidir. Bu tür bir aktivasyon globus pallidus-taki özgün nöronlarýn disinhibisyonuna neden olur. Bu globus pallidustaki anormal inhibisyon talamik nöronlarýn ve sonra da kortikal hedeflerin kontrol dýþý aktivasyonuna neden olur. TS ve OKB'de kor-tikostriatotalamokortikal döngünün inhibitör
kont-Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 4
rolünde zayýflama sonucu, tekrarlayýcý belirtiler ortaya çýkmaktadýr (Lombroso ve ark. 2003). TS dahil olmak üzere, motor ve vokal tikler sýklýkla OKB ile iliþkili bulunmaktadýr. OKB'de kompulsi-yonlar, obsesif düþüncelerle iliþkilendirilemedi-ðinde ve ritüeller dokunma veya týkýrtý þeklinde basit olduðunda tike benzerken; karmaþýk motor tikler sýklýkla kompulsif ritüelleri düþündürebilir. OKB'si olan çocuklarýn yaklaþýk üçte ikisinde tik izlenirken; TS'u olanlarda OKB belirtileri oraný %20-80 olarak bildirilmiþtir (Leonard ve ark. 1992, Leckman ve ark. 1997).
OKB'de bazal gangliyonlarýn iþe karýþtýðýnýn dolaylý bir kanýtý, kapsülotomi veya singulektomi yoluyla frontal korteks bazal gangliyonlar baðlantýlarýný birbirinden ayýran psikocerrahi yöntemlerinin belli düzeyde tedavi etkinliði saðlamasýndan gelmekte-dir. Her iki yöntemde de obsesyon ve kompulsiyon-larda azalma gözlenmektedir. Psikocerrahinin baþarýsý, OKB'de bazal gangliyonlardaki bozuk-luðun kesin göstergesi deðildir; ancak fronto-stri-atal yolaða dikkati çekmektedir (Swedo ve Snider 2004).
Bazal gangliyonlar, korteksten talamusa ve geri kortekse ara baðlantýlarý saðlayan, ön beyin yapýlarý olup istasyon görevi görürler. Bu paralel yollar kor-teks, bazal gangliyonlar, globus pallidus, substantia nigra ve talamus arasýndaki baðlantýlardan oluþur. Motor, somatosensoriyel, biliþsel ve emosyonel iþlevlerle ilgili sinyalleri taþýr. Striatum bazal gang-liyonlarýn iþlevsel bir alt parçasýdýr ve putamen ile kaudat çekirdekten oluþur. Korteksin tüm böl-gelerinden eksitatör glutamaterjik uyarýlar alýr. Substantia nigra pars kompaktasýndan (SNc) ise ana dopaminerjik uyarýlarý alýr (Nigrostriatal yolak). Dopaminerjik girdi, korteksten gelen eksi-tatör glutamaterjik girdiyi modüle eder. Striatumla globus pallidus arasýnda GABA'erjik baðlantýlar vardýr. Bazal gangliyonlardan dýþarýya giden en önemli yol da GABAerjiktir. Talamustan kortekse ise uyarýcý glutamaterjik yol gider (Bartz ve Hollander 2006).
Striatum üzerinde, kaudat çekirdeðin ventromedial bölgesi ile nükleus akkümbens olmak üzere iki türlü girdi toplanýr. Birinci tür girdi, anterior singu-lat korteksten (ASK) ve orbitofrontal korteksten (OFK) gelirken, ikincisi nesne ve seslerin
tanýn-masýnda iþlev gören kortikal asosiyasyon alanlarýn-dan (inferior ve süperior temporal bölgeler) gelir. Striatumun birincil görevi korteksten gelen uyarýcý projeksiyonlarý bütünleþtirmek ve kortekse geri giden talamik uyarýlarý düzenlemektir.
Striatumdaki bu hücre gruplarý, globus pallidus üzerine tonik boþalýmlar yaparak inhibisyonu saðlar. Normalde pallidal hücreler talamik hücreleri inhibe ederken; striatumun tonik boþalýmlarý sayesinde talamus inhibisyonu ortadan kalkar ve uyarýcý çýktýlarla kortikal aktivasyon, böylece de hareket saðlanmýþ olur. Örneðin striatu-ma ellerin kirli olduðu þeklinde duyusal girdi olur-sa, striatal hücreler aracýlýðýyla duyu kirlilik olarak algýlanýr. Striatal boþalýmlar baþlar ve ilgili pallidal hücreler GABA aracýlýðýyla inhibe edilir. Talamusa giden inhibitör uyarýlar azalýr ve talamokortikal yol serbest kalýr. Glutamat aracýlýðýyla korteks uyarýlýr ve sonuç olarak el yýkama davranýþý ortaya çýkar. Bu iþleyiþ doðrudan yolak aracýlýðýyla olur. Doðrudan yolak korteksi güdüleyecek þekilde uyarýcý çýktýlar oluþtururken; dolaylý yolak karþýt etkiye sahiptir. Dolaylý yolak, istemli hareket oluþ-turulurken, istemsiz diðer hareketlerin inhibis-yonunu saðlar. Bazal gangliyonlarýn önemli iþlevi, pekiþtireç (reinforcement) bilgileri ve öðrenme kurallarýný kullanarak kortikal yaygýn bilginin boyutsal olarak azaltýlmasýdýr. OKB'de doðrudan ve dolaylý yolaðýn dengesi bozulmakta ve doðrudan yolaðýn aktivitesinin artmasýyla orbitofrontal kor-teks, ventromedial kaudat, medialdorsal talamusta aktivite artmaktadýr. Bu durum tipik obsesif kom-pulsif (OK) belirtilerin oluþmasýnýn temel sebep-lerindendir (Saxena ve Rauch 2000). Saxena ve Rauch'un modeline göre OFK ve ASK alanlarýnda hiperaktivite ile sonuçlanan bir patoloji sözkonusudur. OFK'te hiperaktivitenin belirtilere yansýmasý, zorlayýcý düþünceler olurken; anterior singulattaki hiperaktivite yaygýn anksiyete ile iliþki-lidir. Bu modele göre kompulsiyonlar, striatumdaki etkisizliði gidermeye yönelik tekrarlayan hareketler olarak görülmektedir. Bazal gangliyonlar ile kor-teks ve talamusu baðlayan pek çok baðlantý taným-lanmýþtýr; herbiri bilgi iþlemede ayrý rol oynar. Ýlk döngü OFK - kaudat çekirdeðin ventral parçasý arasýndadýr. Karar verme ve davranýþlarýn planlan-masýnda önemlidir. Duygulaným ve ödül bilgisinin birleþtirilmesinde kritik önemi vardýr. Ýkinci döngü
nükleus akkümbens ve amigdala ile baðlanan ante-rior singulat kortekstir. Dikkat, ödül ve hata deðer-lendirmesi, motivasyon ve davranýþýn seçilmesinde rol oynar. Üçüncü döngü kaudat çekirdeðin dorso-lateral parçasý ile baðlý dorsodorso-lateralprefrontal kor-teks (DLPFK) arasýnda olup yürütücü iþlevlerde önemlidir. Çalýþmalar OKB'de OFK, ASK ve DLPFK bölgelerinin karar vermede önemli rol oynadýðýný göstermektedir. OKB'de bu yolaklarda-ki bozulmayla ödül deðerlendirmesi, hata saptan-masý ve davranýþýn planlansaptan-masý aksamaktadýr. Buna baðlý olarak bazal gangliyonlarýn aktivitesi yükselmekte ve anormal davranýþýn ifade bulma sýklýðýnda artýþ ortaya çýkmaktadýr (Westenberg ve ark. 2007).
Modern MRI teknikleri kullanýlarak deðer-lendirilen yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarýn-da, kaudat çekirdek hacmi ile ilgili çeliþkili bulgular elde edilmiþtir. Bununla birlikte, OKB'de kontrole göre sol orbitofrontal korteks, sol superior tempo-ral girus, sol inferior paryetal korteks, sol talamus ve bilateral hipotalamus gri cevher hacminde artma; küneus ve serebellumda ise gri cevher hac-minde azalma bildirilmiþtir (Lombroso ve ark. 2003, Rosenberg ve Hanna 2000). Ýki araþtýrmada pediatrik OKB olgularýnda tedavinin talamik hacim üzerine etkisi incelenmiþtir. Gilbert ve ark. (2000), kontrolle karþýlaþtýrýldýðýnda ilaç kullan-mayan 21 pediatrik OKB olgusunda - daha küçük bir hasta grubunda yapýlan öncü çalýþmaya (Rosenberg ve ark. 1997) benzer biçimde- talamus hacminin geniþlediðini bildirmiþlerdir. Bu gruptan 10 pediatrik hastaya paroksetin tedavisi baþlanmýþ ve tekrarlý MRI ile deðiþim incelenmiþtir. Tedavi ile talamus hacminde azalma olduðu; bu azalmanýn da belirtilerdeki düzelme ile iliþkili olduðu belirlen-miþtir. Ayný gruptan 10 hastaya ise biliþsel davranýþçý tedavi uygulanmýþ, tedavi öncesi ve son-rasý MRI görüntüleri deðerlendirilmiþtir. Belir-tilerde düzelme olmasýna raðmen, talamus hac-minde anlamlý bir deðiþme saptanmamýþtýr. Bu sonuç talamustaki hacim azalmasýnýn SSRI ile iliþ-kili olabileceðini, ancak doðrudan tedavi yanýtý ile ilgi kurmaya yetmeyeceðini düþündürmüþtür. Ventral prefrontal korteks ve talamustaki hacim artýþýnýn, bu bölgelerdeki metabolizma artýþý ve kan akýmý ile ilgili olabileceði de belirtilmiþtir. Yine de bu bölgelerdeki hacim artýþýnýn OKB'nin
nörobi-yolojik bir belirteci olabileceði öne sürülmüþtür (Rosenberg ve Hanna 2000).
Ýþlevsel görüntüleme bulgularý
Ýstirahat halinde yapýlan pozitron emisyon tomo-grafisi (PET) ve tek foton emisyon bilgisayarlý tomografi (SPECT) çalýþmalarýnýn tamamý deðilse bile (Crespo-Facorro ve ark. 1999) çoðu, orbito-frontal ve anterior singulat kortekste bölgesel beyin aktivitesinin arttýðýný göstermiþtir. Talamusta aktivite artýþý da bir çok çalýþmada bildirilmiþtir. Kaudat çekirdekteki bölgesel aktivite deðiþikliði daha az saptanan bir bulgudur (Baxter ve ark. 1987, Swedo ve ark. 1989, Alptekin ve ark. 2001). Tedavinin etkisini inceleyen iþlevsel görüntüleme çalýþmalarý, orbitofrontal korteks, anterior singulat korteks, kaudat çekirdekteki anormal beyin aktivitesinin zayýfladýðýný göstermiþtir. Benzer deðiþiklikler hem farmakoterapi hem de davranýþçý tedaviler sonrasýnda izlenmiþtir. Tedavi öncesi frontal kortikal aktivitenin derecesinin, tedavi yanýtýnýn ön belirteci olduðu ileri sürülmüþtür. Ayrýca tedavi öncesi orbitofrontal korteks aktivite-si düþük olanlarýn, serotonerjik etkili ilaçlarla tedaviye daha iyi yanýt verebilecekleri sanýlmak-tadýr (Swedo ve Snider 2004).
Ýþlevsel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve PET gibi görüntüleme çalýþmalarýnda anterior late-ral OFK, ASK ve kaudatta beyin aktivitesinin art-týðý daha tutarlý olarak gösterilmiþtir. Diðer anksiyete bozukluklarýnda izlenen patolojilerle kýyaslandýðýnda, anterior/lateral orbitofrontal kor-teks ve kaudat aktivitesi görece OKB'ye özgün gibi durmaktadýr. Diðer anksiyete bozukluklarýnda ve normal anksiyete durumunda da aktive olduðun-dan posteromedial OFK ve ASK, anksiyetenin özgün olmayan bir diðer belirteci olabilir (Swedo ve Snider 2004).
OKB'de biliþsel aktivasyon çalýþmalarýnda, striatu-mun iþe karýþtýðý örtük (implisit) öðrenme incelen-miþtir. Ýlk önce PET ile belirlenen deðiþiklikler sonra fMRI ile deðerlendirilmiþtir. OKB'de striatu-mun normal aktivasyonunun olmadýðý; bunun yeri-ne bilinçli bilgi iþleme ile ilgili medial temporal alanýnýn aktive olduðu gösterilmiþtir (Rauch ve ark. 1997). Öðrenme normal olmasýna karþýlýk izlenen bu deðiþiklik, frontostriatal döngüdeki bozulmanýn
temporal korteks tarafýndan telafi edildiðine iþaret etmektedir.
Nörotransmitter Anormallikleri Serotonin
OKB'de serotonin hipotezi, özgün serotonerjik ilaçlarýn (SRI) seçici etkisi ve serotonin agonistleri ile yapýlan testlere dayanmaktadýr. Klomipramin ve SSRI (Seçici serotonin geri alým inhibitörü) gibi serotonin geri alýmýný engelleyen ilaçlarýn, OKB tedavisinde daha etkili olduklarý gösterilmiþtir. OKB belirtilerinin benzer antidepresan etkinliðe sahip desipramine yanýt vermezken klomipraminle azalmasý, ilaç tedavisi ile beyin omurilik sývýsý (BOS) 5-hidroksiindol asetik asit (5-HIAA) düzeyinin düþmesi, serotonin geri alýmýnýn OKB'de dikkate deðer bir etkisi olduðuna iþaret etmektedir. Þüphesiz, serotonin hipotezi karmaþýk bir hastalýk olan OKB'yi bütünüyle izah etmek için basit kalmaktadýr. Sorun sadece serotonin iþlev bozuk-luðu ile sýnýrlý ise tüm hastalarda klomipramin ve SSRI'larýn etkili biçimde belirtileri ortadan kaldýr-masý gerekir. OKB'de kýsmi yanýt yaygýndýr ve hastalarýn %40'dan fazlasý SSRI'a iyi yanýt ver-memektedir (Hollander ve ark., 2000). Hastalarýn farklý SSRI'a farklý yanýt göstermeleri, ilaçlarýn serotonerjik olmayan özelliklerinin de rol oynaya-bileceðini düþündürmektedir. Antiobsesyonel etki serotonin ve diðer nörotransmitterler arasýndaki dengenin deðiþmesi ve/veya reseptör iþlev deðiþik-liði ile ilgili olabilir (Murphy ve ark. 1989). Bu hipotezi destekleyen bulgular, OKB'de klomip-raminin SSRI'lardan daha etkili olduðunun göste-rilmesine dayanmaktadýr (Greist ve ark. 1995). Denys ve ark.’nýn, OKB'de paroksetin ve ven-lafaksinin etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý ve etkinlik yönünden aralarýnda bir fark olmadýðýný bildirdik-leri çalýþma, sadece serotoninin hastalýðýn geliþimi ile iliþkili olmayabileceði düþüncesini desteklemek-tedir. Triptofan deplesyonu depresyonda belirti-lerde kötüleþmeye neden olurken, OKB'de deðiþik-lik yapmamaktadýr. Ayrýca OKB'de SSRI'lara yanýt alýnmasý için, depresyona göre daha uzun zaman gerekmektedir. El Mansari ve Blier (2006) bu etki baþlangýç farkýný, OFK'te serotonin salýnýmýnda SSRI'lara baðlý deðiþikliðin geç ortaya çýkmasýna baðlamýþlardýr. Bu araþtýrýcýlara göre, OFK'deki gecikme, 5-HT otoreseptör duyarsýzlaþmasýndaki
gecikmeye baðlýdýr. Ayrýca OKB'de daha yüksek doz SSRI gerekliliðinin de terminal otoreseptör-lerin duyarsýzlaþmasý için gerektiði þeklinde baðlan-týlandýrmýþlardýr. SSRI etkinliðini OFK'te gecikmiþ postsinaptik 5-HT2A reseptör uyarýmýna da baðlayanlar olduðu; ancak böyle olsaydý, 5-HT2A
antagonistik özelliði olan mirtazapinin ve atipik antipsikotiklerin OKB'de SSRI'larýn etkisini azalt-masý bekleneceði; oysa bu ilaçlarla yapýlan klinik çalýþmalarýn dirençli OKB hastalarýnda SSRI'a eklenildiðinde daha iyi yanýt alýnabildiði belir-tilmiþtir (Westenberg ve ark. 2007).
Serotonin agonistleri olan sumatriptan ve metaklo-rofenilpiperazin (mCPP) ile OKB belirtilerinin art-týðý gösterilmiþtir. Bazý çalýþmalarda mCPP'nin bu etkisi doðrulanýrken, bazýlarýnda desteklen-memiþtir. Aksine bir serotonin antagonisti olan metergolin ile mCPP'nin davranýþsal etkileri önlenebilmektedir. Seçici 5-HT1A agonisti olan
ipsapiron etkili olmazken; 5-HT1D-1B agonisti sumatriptan OKB belirtilerinde artýþa yol aça-bilmektedir, ancak etkili olmadýðýný bildiren çalýþ-malar da mevcuttur (Koran ve ark. 2001). Kan beyin bariyerinden sumatriptana göre daha iyi geçebilen, 5-HT1Bagonisti zolmitriptan OKB
belir-tilerini etkilememektedir (Westenberg ve ark., 2007). Serotonerjik etki ile prolaktin ve kortizol yanýtýnda küntleþme mCPP uygulamasý sonrasý da gösterilebilmiþtir; ama farklý çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleri ile tutarlý deðildir. Fenfluramin hem sero-tonin taþýyýcýsý (SERT) hem de dopamin taþýyýcýsý (DAT) ile etkileþir. Fenfluramin uygulanmasý ile küntleþmiþ prolaktin/kortizol yanýtý olduðunu ve olmadýðýný bildiren araþtýrmalar da mevcuttur (Swedo ve Snider 2004).
OKB'de platelet SERT baðlama kapasitesinin azaldýðý gösterilmiþtir. Trombosit 5-HT2A alaný açýsýndan kontrol ve OKB gruplarý arasýnda fark izlenmemesi, santral ve periferik serotonin taþýyýcýsý baðlama alaný arasýnda farklýlýk olabile-ceðini düþündürmektedir (Westenberg ve ark., 2007). Flament ve ark.’nýn yaptýðý ilk çalýþma (1985-87) klomipramine yanýtýn tedavi öncesi platelet serotonin konsantrasyonu ile iliþkili olduðunu göstermiþtir. Tedavi öncesi yüksek platelet sero-tonin düzeyi iyi yanýtýn göstergesidir; daha ciddi düzeyde hastalýðý olanlarda platelet serotonin düzeyi düþüktür. Toplam 43 çocuk ve ergen
tanýn incelendiði bir baþka çalýþmada, BOS 5-HIAA düzeyi ile klomipramine yanýt arasýnda güçlü bir iliþki belirlenmiþtir; 5-HIAA düzeyi yük-sek olanlar tedaviye daha iyi yanýt vermiþlerdir (Swedo ve ark. 1992). Rosenberg ve ark. (1998) bir PET çalýþmasýnda ventral prefrontal korteks ve kaudat çekirdekte serotonin sentezinin azaldýðýný göstermiþlerdir. Bu son çalýþma OKB serotonin hipotezini ve basal ganglionlar-frontal korteks döngüsündeki iþlev bozukluðu hipotezini destekle-mektedir.
OKB'de hayvan modelleri, kompulsiyonlarý taklit eden davranýþlarýn incelenmesi esasýna dayanýr ve farmakolojik, davranýþsal veya genetik manipülas-yonlarý içerir.
Ýlk model 5-HT2Creseptörleri silinmiþ fare
deney-leri ile kompulsif davranýþlarýn oluþtuðunun gözlen-mesidir (Westenberg ve ark. 2007). Tsaltas ve ark. (2005), davranýþsal bir model kullanmýþlar ve kom-pulsiyonlarýn altýnda yatan düzeneðin 5-HT2C
reseptörleri olduðunu bildirmiþlerdir. Özgün olmayan serotonerjik agonist mCPP, temelde 5-HT2C üzerine etkili olmasýna karþýn 5-HT1A, 5-HT1B ve α2-adrenerjik reseptörlere de etki eder ve
akut uygulanmasý kompulsiyonlarý artýrmaktadýr. Bu artýþ, deney öncesi fluoksetin tedavisi ile engel-lenebilmektedir, ancak diazepam veya desipramin verilmesi kompulsiyonlarýn artýþýný önleyememek-tedir. Özgün 5-HT1Bagonisti olan naratriptanýn bu hayvan modelinde etkili olmayýþý, mCPP'nin etki-sinin 5-HT2C üzerinden olduðunu desteklemekte-dir.
Ödül ile iliþkili olmaksýzýn pedala sýk basma davranýþýnýn incelendiði hayvan modelinde, OFK'te lezyon oluþturulan sýçanlarda kompulsif pedala basma ve striatal SERT düzeyinin artmasý arasýnda paralellik izlenmektedir. Bu modelde SSRI uygula-masý kompulsif pedala basmayý azaltmýþtýr (Brimberg ve ark. 2007, Westenberg ve ark. 2007). Serotonin reseptör baðlanmasýnýn incelendiði çalýþ-malarda sonuçlar tutarsýzdýr. OKB'de orta beyin SERT yoðunluðunun arttýðý (Pogarell ve ark. 2003), orta beyin ile talamusta azaldýðý ve SERT yoðun-luðu ile belirti þiddeti arasýnda negatif korelasyon olduðu (Hesse ve ark. 2005), hiç ilaç kullanmamýþ hastalarda ise deðiþmediði (van der Wee ve ark. 2004) bildirilmiþtir.
OKB hastalarýnda bazal ganglionlarda 5-HT2A reseptör yoðunluðunda artýþ olduðu, yoðunluðun SSRI tedavisinden etkilenmediði bildirilmiþ; bu durumun bazal ganglionlarda serotonin eksikliðine baðlý olduðu düþünülmüþtür. Bu yorumu destekleyen inandýrýcý bir kanýt henüz yoktur (Westenberg ve ark. 2007).
Dopamin
Bazal ganglion bozukluklarýnda OK belirtiler izlen-mektedir; ancak OKB'de dopaminerjk sistemin iþe karýþtýðýný düþündüren tek bulgu, bazal ganglion normal iþlevlerinde dopaminin rol oynuyor olmasý deðildir. Yüksek doz stimülan uygulanmasýný taki-ben belirtilerin oluþmasý ve sonrasýnda anti-dopaminerjik ilaçlarla OK belirtilerin düzeldiðinin gözlenmesi patogenezde dopaminin rolü olduðu tezini kuvvetlendirmektedir. Yüksek doz stimülan uygulamasýnýn, karmaþýk OK davranýþlardan çok basit stereotipiler oluþturduðu düþünülmektedir. Bununla birlikte yüksek doz amfetaminlerle tedavi gerektiren dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu olan çocuklarýn tedavisi sýrasýnda da kompulsif belirtiler izlenmiþtir. Stimülana baðlý olgularda, OK davranýþlarla ilgili psikolojik gerginlik izlenmemek-tedir. Bu ise tekrarlayýcý düþünce ve davranýþlarýn dopaminerjik aþýrý aktivasyona baðlý olabileceði, ancak egodistonisite için serotonin iþlev bozukluðu-nun daha önemli olduðu yönünde spekülasyona neden olmuþtur. TS'deki gözlemler de bunu destek-lemektedir. TS'de motor ve vokal tikler fiziksel olarak rahatsýz edici olsa da egodistonik olarak tarif edilmemektedir ve serotonerjik inhibisyonun oluþmasýndan çok dopaminerjik artýþla ilgili ortaya çýkmaktadýr. Aksine OKB'de birincil serotonerjik bozukluk sözkonusudur. Birincil serotonin azlýðý, normal dopaminerjik aktivitenin baskýlanamamasý ile sonuçlanýr; sabit hareket paterni uygunsuz biçimde artar, OK belirtiler ortaya çýkar. Öyleyse, egodistonisite birincil serotonin eksikliðiyle veya istemli kontrolün kaybýna ikincil geliþiyor olabilir (Snider ve Swedo 2004, Swedo ve Snider 2004). Pedala basma hayvan deneylerinde, SSRI'lar yanýn-da D1reseptör antagonisti uygulamasý da kompul-siyonda azalmaya neden olmaktadýr. Bu da kom-pulsif pedala basmanýn, D1 reseptör uyarýmýnda fazik azalmaya baðlý olabileceðini düþündürmüþtür. Bir baþka hayvan deneyinde, kronik biçimde D2/D3
reseptör agonisti kuinpirol (QNP) uygulamasýnýn, kontrol kompulsiyonlarýna benzer davranýþlara neden olduðu gözlenmiþtir. QNP uygulamasý kesildiðinde ratlar, normal davranýþa dönmektedir. Bu hayvanlarýn postmortem incelenmesi ile sað prefrontal korteks ve nükleus akkümbenste dopaminerjik doku kitlesinin arttýðý belirlenmiþtir. Bu çalýþmalar, OKB'de özellikle D1ve D2
reseptör-leri olmak üzere dopaminin de iþe karýþtýðýna iþaret etmektedir (Westenberg ve ark. 2007).
Psikotrop ilaç kullanmayan hastalarda bazal dopamin ve metaboliti homovanilik asit (HVA) düzeyleri, OKB'de dopaminin rolü olduðunu göstermektedir. Swedo ve ark. (1992), BOS HVA düzeyi ile klomipramin tedavisi arasýnda iliþki bul-mazken, Hollander ve ark. (1992) fenfluramin tedavisi sonrasý, BOS HVA düzeyinin azaldýðýný bildirmiþlerdir.
Dirençli OKB'de SSRI'a antipsikotik eklemesi ile yanýt alýnan hastalar olmakla birlikte, antipsikotik tedaviye ikincil obsesif kompulsif belirtilerin geliþtiði psikotik hasta bildirimleri de mevcuttur. OKB tedavisine düþük doz risperidon, olanzapin ve ketiyapin eklendiðinde etkili bulunmuþtur. Metin ve ark. (2003), amisülpirid eklenmesi ile dirençli OKB olgularýnýn %95'inde düzelme olduðunu bildirmiþlerdir. Ancak antipsikotik monoterapisi OKB'de etkili bulunmamýþtýr. 5-HT2A
antagoniz-masý, dopamin nöronlarýnda ateþleme hýzýný artýrarak OK belirtileri kötüleþtiriyorken; D2
resep-tör antagonizmasý ile dopaminerjik nöronlarýn inhibisyonu OK belirtileri azaltýyor olabilir (Westenberg ve ark. 2007).
OKB'de DAT yoðunluðunu araþtýran çalýþmalarda da tutarlý sonuca ulaþýlamamýþtýr. Sol kaudat çekirdekte D2 reseptör down-regülasyonu olduðu bildirilmiþtir. Bulgular OKB hastalarýnda bazal ganglionlarda sinaptik dopamin konsantras-yonunun arttýðýna iþaret etmektedir (Westenberg ve ark. 2007).
Glutamat
Rosenberg ve Keshavan (1998), OKB'de serotonin-glutamat etkileþiminin anormal olduðu hipotezini öne sürmüþlerdir. Kortikostriatal glutamatýn, kau-dat çekirdekte serotonin salýnýmýný azalttýðý ve serotonerjik nöronlarýn glutamaterjik aþýrýmda rol
aldýðý bilinmektedir. Rosenberg ve ark. (2000) 11 pediatrik OKB hastasýný eþleþtirilmiþ kontrol grubu ile karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýki grup arasýnda glutamat konsantrasyonu bakýmýndan oksipital kortekste fark bulunamazken, kaudat çekirdek glutamat kon-santrasyonunun kontrole göre arttýðýný ve 12 haf-talýk paroksetin tedavisi ile glutamat konsantras-yonunun düþtüðünü gözlemiþlerdir. Kaudat gluta-mat konsantrasyonundaki düþme ile OK belirti þid-detindeki azalma arasýnda pozitif korelasyon belir-lenmiþtir. Bu bulgular iþlevsel görüntüleme çalýþ-malarýyla birleþtirildiðinde, pediatrik OKB olgu-larýnda glutamaterjik kontrol altýnda bir talamokortikal striatal iþlev bozukluðu olduðu düþünülmüþtür (Rosenberg ve Hanna 2000). OKB'de glutamaterjik sistemin iþe karýþtýðýnýn bir çok kanýtý vardýr. Glutamaterjik NMDA reseptör 2B alt ünitesi -NR2B- geni olan GRIN2B ile OKB arasýnda bir iliþki bildirilmiþtir (Arnold ve ark., 2004). Delorme ve ark. (2004) ise kainat reseptör-leri alt tipreseptör-leri olan GRIK2 ve GRIK3 ile OKB arasýnda iliþki saptamadýklarýný belirtmiþlerdir. Beynin farklý alanlarýnda glutamaterjik aþýrýmýn arttýrýldýðý hayvan deneylerinde OKB ve TS benzeri davranýþlar ortaya çýkmýþtýr. Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) deðerlendirmelerinde striatal glutamat konsantrasyonunun arttýðý ve serotonerjik ilaçlarla bu artýþýn normale döndüðü izlenmiþtir (Rosenberg ve ark. 2000).
Cerrahi giriþimlere alýnan yanýt da glutamaterjik iþlev bozukluðunu desteklemektedir. Ýnternal kap-sülün ön boynuzunda gerçekleþtirilen lezyon son-rasý, tedaviye dirençli OKB olgularýnda iyileþme görülmüþtür. Bu yol OFK'ten kaudat çekirdeðe olan glutamaterjik projeksiyon alanýdýr. Bu neden-le OFK'te serotonerjik otoreseptör duyarsýzlaþmasý için uzun süre gerektiðinden, doðrudan bu alanlar-da antiglutamaterjik etkili bir ilacýn hýzlý yanýt saðlayabileceði düþünülmüþtür. Otoreseptör özel-likteki metabotropik glutamat tip 2 reseptörünün (mGLUR2), hiperaktiviteyi azaltmada önemli rol oynayabileceði belirtilmiþtir (El Mansari ve Blier 2006).
Nörokimyasal görüntüleme çalýþmalarý
MRS çalýþmalarý striatum, talamus ve singulat kor-tekse odaklanmýþtýr. Tutarlý biçimde striatal
N-Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 8
Asetil Aspartat (NAA) düzeyinin düþük olduðu gösterilmiþtir (Rosenberg ve Hanna 2000, Swedo ve Snider 2004). Bu düþüklük striatum ve ventro-lateral PFK'te gösterilirken, OKB'de etkilendiði düþünülmeyen paryetal kortekste belirlenmemiþtir. Glutamat düzeyi ile ilgili bir çalýþmada, tek bir pediatrik olguda striatumda glutamat düzeyinin arttýðý ve farmakoterapi ile normale döndüðü bildirilmiþtir (Moore ve ark. 1998). Bu bulgu orbitofrontal korteksten striatuma glutamaterjik projeksiyon alanlarýnda glutamat artýþýný yansýtan, orbitofrontal hiperaktivite modeli ile uyumludur.
Nöropsikolojik bulgular
OKB'de yürütücü iþlevler, bellek ve görsel-uzamsal yetilerde bozulma olduðu bildirilmiþtir (Yüksel 2006). Bu bozukluklar davranýþ inhibisyonu ve strateji oluþturmada yetersizliðe iþaret etmektedir. Bazý hastalarda ve OKB olmayan birinci derece akrabalarýnda karar verme korunmuþken, biliþsel esneklikte azalma ve dürtüsellik saptanmýþtýr (Chamberlain ve ark. 2007). Karar verme yetisiyle ilgili sonuçlarýn tutarsýzlýðý, hastalýðýn heterojenite-sine baðlanmaktadýr (Westenberg ve ark. 2007).
Nöroimmün Ýþlev Bozukluðu
Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB ve romatizmal ateþin nörolojik bulgusu Sydenham Koresi (SK) arasýndaki benzerlik, her iki hastalýðýn ortak etyo-patogenezi paylaþtýðýný düþündürmüþtür (Garvey ve ark. 1998). Her iki hastalýkta orbitofrontal-stri-atal döngüde iþlev bozukluðu olduðuna iliþkin veri vardýr. SK olan çocuklarýn %70'den fazlasý, kore belirtileri baþlamadan 2-4 hafta önce tekrarlayan, istenmeyen düþünce ve davranýþlarýn ortaya çýk-týðýný bildirmiþlerdir. Obsesyon ve kompulsiyonlar, kore ile benzer yoðunlukta ve eþzamanlý artýþ gös-terir. Aylar içinde yavaþça kaybolma eðilimindedir. Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB vakalarýnýn bir alt grubu, benzer bir seyirden söz etmektedirler. A grubu beta hemolitik streptokok enfeksiyonunu takiben, duygusal dalgalanma, ayrýlma anksiyetesi ve dikkat bozukluklarý yaný sýra alevlenen OKB belirtileri görülmektedir. Çocuklar çoðunlukla 6-7 yaþlarýnda, daha çok erkek ve sýklýkla ektaný (komorbid) tikleri olanlardýr. Bu alt grup PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders Associated with Streptococcal infec-tions) olarak tanýmlanmýþtýr (Swedo ve ark. 1998). PANDAS alt grubunun ayýrýcý özelliði, Streptokok enfeksiyonu ve nöropsikiyatrik belirtiler arasýndaki zamansal iliþkidir. Nöropsikiyatrik belirtilerin tekrarlama dönemlerinde antistreptokokal antikor-larýn artmasý veya boðaz kültüründe üreme olmasý ve düzelme dönemlerinde A grubu beta hemolitik Streptokok enfeksiyon kanýtýnýn olmayýþý iliþkiyi göstermektedir. Bu bire-bir baðlantý, PANDAS'ýn diðer tipik çocukluk çaðý OKB olgularýndan ve TS'daki obsesyonlardan ayýrt edilmesini saðlar. Ýmmun sistemin tik bozukluðu ve OKB'deki rolü açýk deðildir; ancak klinik gözlemler bölgesel ve sis-temik anormalliklerin bileþimi sonucu belirtilerin ortaya çýktýðýný düþündürmektedir. Plazma deðiþi-mi (exchange) ve intravenöz immünglobulin (IVIG) gibi immunmodülatör tedavilerin çarpýcý etkisi, en azýndan ciddi etkilenmiþ bireylerde sis-temik sorunlarýn varlýðýna iþaret etmektedir. MRI ile kaudat, putamen ve globus pallidusta geniþleme olduðunun gösterilmesi; bölgesel inflamatuar deðiþiklikleri yansýtmaktadýr (Giedd ve ark. 1996, 2000). Kaudat, putamen ve globus pallidustaki nöronlarla etkileþen antikorlarýn varlýðý, lokal otoimmün reaksiyonlarý gösterir. Antinöral olarak adlandýrýlan bu antikorlar A grubu beta hemolitik Streptokoklara karþýdýr ve kaudat çekirdek ile sub-talamus hücrelerine karþý çapraz reaksiyon gös-terir. Erken baþlangýçlý OKB ve tik bozukluklarýn-da bozukluklarýn-da antinöronal antikorlarýn varlýðý bozukluklarýn-da bildirilmiþtir (Swedo ve Snider 2004).
Nöroendokrin Ýþlev Bozukluðu
Çoðu OKB araþtýrmalarý hormonal bozukluðun OKB'ye birincil deðil ikincil olduðu yönüne odak-lansa da olgu sunumlarý ve anekdotal deneyimler, hormonal bozuklukla OKB arasýnda etyolojik bir iliþki olabileceðine iþaret etmektedir. OKB belirti-leri sýklýkla ergenlik döneminde baþlamakta ve bazý kadýn hastalarda menstrüel dönemde þiddetlen-mektedir. Bu iliþkiye iþaret eden baþka bir gözlem, postmenopozal dönemde hastalýða daha sýklýkla rastlanýlmasýdýr (Rasmussen ve Eisen 1992). Antiandrojen tedaviye olumlu yanýt alýnmasý bir baþka destekleyici bulgudur. Casas ve ark. (1986) OKB'si olan 5 hastanýn hepsinde, güçlü bir antiand-rojenik etkili ilaç olan siproteron asetat ile
belirti-lerde düzelme izlediklerini bildirmiþlerdir. NIMH'de yapýlan bir çalýþmada, antitestosteron etkili spironolakton ile 2 erkek çocukta ve periferal antiöstrojen etkili testolakton ile bir kýz çocukta obsesyonlarýn geçici de olsa düzeldiði bildirilmiþtir (Salzberg ve Swedo 1992).
Leckman ve ark. (1994) OKB'de oksitosin ano-malilerinin etkili olabileceðini öngörmüþlerdir. OKB veya TS olan çocuklarýn bir kýsmýnda BOS'ta oksitosin düzeyinde deðiþiklik olduðu belirlen-miþtir; ancak daha geniþ bir çalýþmada belirgin fark izlenmemiþtir. Obsesyonlarýn þiddeti ile oksitosin düzeyi arasýnda bir korelasyon belirlenmemiþ ancak depresyonla iliþkili olduðu görülmüþtür. Arjinin-vazopressin (AVP) konsantrasyonlarý OKB þiddeti ile ters korelasyon göstermektedir, fakat klomipramin tedavisi sonrasý bu iliþkinin kuvveti azalmaktadýr (Swedo ve ark. 1992). Altemus ve ark. (1992) eriþkin OKB hastalarýnda, bazal BOS AVP konsantrasyonunun belirgin arttýðýný izlediklerini ve kontrole göre hipertonik saline yanýt olarak daha fazla AVP salgýlayarak yanýt verdiklerini bildirmiþlerdir. Bu bulgu Barton'un gözlemi ile uyumludur; Barton (1987) santral AVP kon-santrasyonunun arttýðý diabetes insipitus hasta-larýnda OKB'ye rastladýðýný bildirmiþtir.
Bu bulgulara raðmen, OKB'nin doðrudan nedeni olabilecek bir hormonal iþlev bozukluðu kanýtý bulunamamýþtýr. Olasýlýkla serotonerjik sistem üzerinden etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu ve OKB arasýnda iliþki olduðuna iþaret eden bir olgu bildirilmiþtir. Epidemiyolojik bir çalýþmada ise yüksek okul öðrencileri arasýnda obsesif kompulsif bozukluðu olan erkeklerin, saðlýklý olanlara ve diðer psikiyatrik hastalýðý olanlara göre daha ince ve kýsa boylu olduklarý bildirilmiþtir (Flament ve ark. 1988, Hamburger ve ark. 1989). OKB'li ergen kýzlarda, kilo veya boyda azalma izlenmemiþtir. Ancak bununla iliþkili nedensel baðlantý gösterile-memiþtir.
Genetik Çalýþmalar
OKB ve TS olan bireyler arasýnda yapýlan genetik çalýþmalar, etyolojide ve belirtilerin ortaya çýkýþýn-da hem genetik hem de çevresel etmenlerin rol oynadýðýný göstermektedir. OKB'si olan çocuklarýn birinci derece akrabalarýnda %20-25 oranýnda
OKB olduðu, kontrol yakýnlarýna göre 5 kat fazla bulunduðu ve obsesyonlarýn kompulsiyonlara göre daha fazla geçiþ gösterdiði bildirilmiþtir (Demet 2005). Monozigot ikizlerde dizigotlara göre eþtaný (konkordans) oraný daha yüksektir (sýrasýyla %75, ve %30).
OKB'nin hetorojen doðasýna bakýlarak, çok genli kalýtým olabileceði düþünülmüþtür. Bununla birlik-te daðýlým (segregasyon) analizi, dominant Mendeliyan kalýtým gösteren major bir genin patofizyolojide iþe karýþtýðýna dair ipuçlarý vermek-tedir. (Nestadt ve ark. 2000). Faktör analizine göre OKB fenotiplerinin belirlendiði bir baþka çalýþma-da, simetri ve düzenleme kompulsiyonlarýnýn bulunduðu faktörde tek bir major genin iþe karýþtýðýna dair bulgular bildirilmiþtir (Leckman ve ark. 2001). Sonraki aþamada baðlantý (linkage) analizi ile genler belirlenmeye çalýþýldýðýnda ise var-lýðý tartýþýlan gen ortaya konulamamýþ ve OKB'de pek çok genin rol oynadýðý kabul edilmiþtir (Lombroso ve ark. 2003).
SSRI için hedef bölge olan, Kromozom 17 üzerindeki SLC6A4-serotonin taþýyýcýsý promotor bölgesinde (5-HTTLPR), 5HT2Areseptör geni
pro-motor bölgesinde (1438 G/A, T102C, C516T), 5-HT2B, 5HT1Dβ (G861C varyantý), 5HT1B(G861C)
polimorfizminin OKB ile iliþkili olabileceði bildirilmiþtir. Çalýþmalar henüz baþlangýç düzeyin-dedir (Demet 2005, Chamberlain ve ark. 2005, Westenberg 2007).
OKB hastalarýnda DAT, D2-D3-D4reseptör genleri
polimorfizmi araþtýrýlmýþ ve yalnýzca DRD4 varyan-tý ile OKB arasýnda bir iliþki bulunduðu, bunun da çok erken aþamada rolü olabileceði öne sürülmüþ-tür (Demet 2005).
Çeliþkili sonuçlar olmakla birlikte katekol-o-metil transferaz (COMT) geni varyasyonlarýnýn OKB'ye yatkýnlýða neden olabileceði bildirilmiþtir. Kadýn OKB hastalarýnda monoamin oksidaz (MAO) geni EkoRV polimorfizmi belirlenmiþ ve erkek hasta-lara göre daha düþük MAO aktivitesi olduðu belir-lenmiþtir; ancak bulgular tutarlý biçimde tekrarlan-mamýþtýr (Demet 2005, Westenberg 2007). Opioid antagonisti olan naloksonun OKB belirti-lerini alevlendirmesi, opioid agonisti tramodolun ise bazý hastalarda tedavi edici etkisinin olmasý dikatleri opioid reseptörler yöneltmiþtir. Ancak
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 10
genetik ve moleküler çalýþmalar henüz inandýrýcý bir iliþki gösterememiþtir (Demet 2005).
PANDAS'ta obsesif kompulsif belirtilerin varlýðý immün yanýtla ilgili genlerin incelenmesine neden olmuþtur. Miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) bu genlerden biridir ve MOG4'ün 459-bp alleli ile OKB arasýnda anlamlý iliþki bildirilmiþtir (Demet 2005).
OKB'de talamo-kortiko-striatal döngüdeki bozul-manýn glutamat ile ilgili olduðu düþünülmektedir. Bu nedenle incelenen glutamat reseptörü iyonotropik NMDA 2B geni (GRIN2B) incelenmiþ ve 5072 T/G varyantýnýn iliþkili olabileceði bildirilmiþtir (Demet 2005).
Aile ve ikiz çalýþmalarý ile yönlenilen segregasyon ve baðlantý çalýþmalarý OKB'de genetik özelliði desteklemektedir. Ancak sonuçlar deðiþkenlik göstermekte olup henüz yeterli ölçüde test edilmemiþtir. Çeliþkili sonuçlarýn, hastalýðýn hete-rojen doðasý ile iliþkili olabileceði; araþtýrmaya katýlacak bireylerin, semptomlarý ölçen deðil de altta yatan patolojiyi ölçen yöntemlere göre belir-lenmesinin bu karýþýklýðý azaltabileceði düþünül-mektedir (Chamberlain ve ark. 2005).
SONUÇ
Obsesif-kompulsif bozukluk kortikostriatotala-mokortikal yolakta iþlevsel patoloji olmasý sonucu geliþen bir hastalýktýr. Özellikle orbitofrontal kor-teks ve anterior singulat korkor-tekste aktivite artýþý söz konusudur. Bu yolakta önemli role sahip nöro-transmitterler ve reseptörleri bu bozukluktan sorumlu olabilirler. Bu alanda yapýlan çok sayýda çalýþma olmasýna karþýn, sonuçlarýn yeterli ölçüde tutarlý olmamasý, hastalýðýn heterojen doðasý ve patogenezinin karmaþýklýðý ile ilgili olabilir. Serotonin ve dopamin ile ilgili nisbeten çok veri olmasýna karþýn bu yolakta önemli rol oynayan glu-tamat, norepinefrin ve Gama-aminobutirik asit (GABA) gibi nörotransmitterler kýsýtlý sayýdaki araþtýrmaya konu olmuþtur. Serotonin ve dopamin arasýndaki etkileþim gibi serotonin ve glutamat arasýndaki etkileþim de hastalýðýn seyrinde önemli olabilir. Bunlar gelecekteki araþtýrmalar için ilgi çekici konular olarak görünmektedir.
Yazýþma adresi: Dr. Ersin Hatice Karslýoðlu, Saðlýk Bakanlýðý Dr. A. Yurtarslan Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, Ankara, ehkarslioglu@gmail.com
Alptekin K, Deðirmenci B, Kývýrcýk B ve ark. (2001) Tc-99m HMPAO brain perfusion SPECT in drug-free obsessive-com-pulsive patients without depression. Psychiatry Res, 107:51-56. Altemus M, Pigott T, Kalogeras KT ve ark. (1992) Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:9-20.
Arnold PD, Rosenberg DR, Mundo E ve ark. (2004) Association of a glutamate (NMDA) subunit receptor gene (GRIN2B) with obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Psychopharmacology, 174:530-538.
Barton R (1987) Diabetes insipitus and obsessional neurosis. Adv Biochem Psychopharmacol, 43:347-349.
Bartz JA, Hollander E (2006) Is obsesive-compulsive disorder an anxiety disorder? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:338-352.
Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC ve ark. (1987) Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disor-der: a comparison with rates in unipolar depression and in nor-mal controls. Arch Gen Psychiatry, 44:211-218.
Brimberg L, Flaisher-Grinberg S, Schilman EA ve ark. (2007) Strain differences in "compulsive" lever-pressing. Behav Br Res, 179:141-151.
Casas ME, Alvarez P, Duro C ve ark. (1986) Antiandrogenic treatment of obsessive-compulsive disorder neurosis. Acta Psychiatr Scand, 73:221-222.
Ceylan ME, Yazan B (2000) Anksiyete Bozukluklarý, Araþtýrma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. 3. Cilt, Ýstanbul. Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA ve ark. (2005) The neuropsychology of obsessive-compulsive disorder: the importance of failures in cognitive and behavioural inhibition as candidate endophenotypic markers. Neurosci Biobehav Rev, 29:399-419.
Crespo-Facorro B, Cabranes JA, Lopez-Ibor A ve ark. (1999) Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive patients with and without a chronic tic disorder. A SPECT study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 249:156-161.
Delorme R, Krebs MO, Chabane N ve ark. (2004) Frequency and transmission of glutamate receptors GRIK2 and GRIK3 polymorphisms in patients with obsessive-compulsive disorder. Neuroreport, 15:699-702.
Demet MM (2005) Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çalýþ-malar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 15:45-52.
El Mansari M, Blier P (2006) Mechanisms of action of current and potential pharmacotherapies of obsessive-compulsive disor-der. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:362-373. KAYNAKLAR
Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 12
Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ ve ark. (1985) Clomipramin treatment of childhood compulsive disorder: a double blind con-trolled study. Arch Gen Psychiatry, 42:977-983.
Flament MF, Rapoport JL, Murphy DL ve ark. (1987) Biochemical changes during clomipraminte treatment of child-hood obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 44:219-225.
Flament MF, Whitaker A, Rapoport J ve ark. (1988) Obsessive-compulsive disorder in adolescence: an epidemiological study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 27:764-771.
Garvey MA, Giedd J, Swedo SE (1998) PANDAS: the search for environmental triggers of pediatric neuropsychiatric disorders. Lessons from rheumatic fever. J Child Neurol, 13(9):413-423. Giedd JN, Rapoport JL, Garvey MA ve ark. (2000) MRI assess-ment of children with obsessive-compulsive disorder or tics associated with streptococcal infection. Am J Psychiatry, 157:281-283.
Giedd JN, Rapoport JL, Leonard HL ve ark. (1996) Case study: acute basal ganglia enlargement and obsessive-compulsive symptoms in an adolescent boy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35:913-915.
Gilbert AR, Moore GJ, Keshavan MS ve ark. (2000) Decrease in thalamic volumes of pediatric patients with obsessive-com-pulsive disorder who are taking paroxetine. Arch Gen Psychiatry, 57:449-456.
Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA ve ark. (1995) Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-com-pulsive disorder: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 52:53-60.
Hamburger SD, Swedo SE, Whitaker A ve ark. (1989) Growth rate in adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 146:652-655.
Hesse S, Müller U, Lincke T ve ark. (2005) Serotonin and dopamine transporter imaging in patients with obsessive-com-pulsive disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging, 140:63-72. Hollander E, Kaplan A, Allen A ve ark. (2000) Pharmaco-therapy for obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 23(3):643-656.
Hollander E, Stein DJ, Saoud JB ve ark. (1992) Effects of fen-fluramine on plasma HVA in OCD. Psychiatry Res, 42:185-187. Koran LM, Pallanti S, Quercioli (2001) Sumatriptan, 5-HT1D receptors and obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsycho-pharmacol, 11:169-172.
Leckman JF, Goodman WK, North WG ve ark. (1994) The role of central oxytocin in obsessive-compulsive disorder and related normal behavior. Psychoneuroendocrinology, 19:723-749. Leckman JF, Grice DE, Boardman J ve ark. (1997) Symptoms of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 154:911-917. Leonard HL, Lenane MC, Swedo S ve ark. (1992) Tics and Tourette disorder: a 2- to 7-year follow-up of 54 obsessive-com-pulsive children. Am J Psychiatry, 149:1244-1251.
Lombroso PJ, Mecadante MT, Scahill L (2003) Obsessive-com-pulsive disorder and Tourette syndrome. The Molecular and Genetic Basis of Neurologic and Psychiatric Disease. Rosenberg
RN, Prusiner SB, Dimauro S ve ark. (Ed), Butterworth Heinemann, Philadelphia.
Metin O, Yazýcý K, Tot S ve ark. (2003) Amisulpiride augmenta-tion in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. Hum Psychopharmacol, 18:463-467.
Murphy D, Zohar J, Pato M ve ark. (1989) Obsessive-compul-sive disorder as a 5-HT subsystem behavioral disorder. Br J Psychiatry, 155(Suppl):15-24.
Nestadt G, Samuels J, Riddle M ve ark. (2000) A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 57:358-363.
Pogarell O, Hamann C, Pöpperl G ve ark. (2003) Elevated brain serotonin transporter availability in patients with obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 54:1406-1413.
Rasmussen SA, Eisen JL (1992) The epidemiology and difffer-ential diagnosis of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 53(Suppl):4-10.
Rauch SL, Savage CR, Alpert NM ve ark. (1997) Probing stri-atal function in obsessive-compulsive disorder: a PET study of implicit sequence learning. J Neuropsychiatry, 9:568-573. Rosenberg DR, Chugani DC, Muzik O ve ark. (1998) Altered serotonin synthesis in fronto-striatal circuitry in pediatric obses-sive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43(Suppl 1):245. Rosenberg DR, Hanna GL (2000) Genetic and imaging strate-gies in obsessive-compulsive disorder: potential implications for treatment development. Biol Psychiatry 48:1210-1222. Rosenberg DR, Keshavan MS (1998) Toward a neurodevelop-mental model of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43:623-640.
Rosenberg DR, Keshavan MS, O'Hearn KM ve ark. (1997) Frontostriatal measurement in treatment-naive children with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 554:824-830.
Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan M ve ark. (2000) Decrease in caudate glutamatergic concentrations in pediatric obsessive-compulsive disorder patients taking paroxetine. J Am Child Adolesc Psychiatry, 39:1096-1103.
Salzberg A, Swedo SE (1992) Oxytocin and vasopressin in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 149:713-714. Saxena S, Rauch SL (2000) Functional neuroimaging and the neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 23(3):563-586.
Snider L, Swedo SE (2004) Nature and treatment of obsessive-compulsive disorder. Textbook of Biological Psychiatry, Panksepp J (Ed), Wiley-Liss, New Jersey.
Swedo SE, Leonard HL, Garvey M ve ark. (1998) Pediatric Auotoimmune neuropsychiatric disorders associated with strep-tococcal infections (PANDAS): clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry, 155:264-271.
Swedo SE, Leonard HL, Kruesi MJP ve ark. (1992) Cerebrospinal fluid neurochemistry of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:29-36.
glu-cose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disor-der. Arch Gen Psychiatry, 46:518-523.
Swedo SE, Snider LA (2004) The neurobiology and treaetment of obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Ilness, DS Charney, EJ Nestler (Ed), Oxford University Press, Oxford, New York.
Tsaltas E, Kontis D, Chrysikakou S ve ark. (2005) Reinforced spatial alternation as an animal model of obsessive-compulksive disorder: Investigation of 5-HT2C and 5-HT1D receptor involvement in OCD pathophysology. Biol Psychiatry, 57:1176-1185.
Van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA ve ark. (2004) Enhanced dopamine transporter density in psychotropic-naive patients with obsessive-compulsive disorder shown by [123I]{beta}-CIT SPECT. Am J Psychiatry, 161:2201-2206. Westenberg HGM, Fineberg NA, Denys D (2007) Neurobiology of obsesive-compulsive disorder: Serotonin and beyond. CNS Spectrums, 12:2(Suppl 3):14-27.
Yüksel N (2006) Obsesif kompulsif bozukluk. Ruhsal Hastalýklar, MN Medikal ve Nobel.
![[Nermidil Erner Binark'ın "Şakir Paşa Köşkü-Ahmet Bey ve Şakirleri" adlı kitabının tanıtım haberi]](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)