Antimalaryal ilaç kullanan hastalarda retina sinir lifi kalınlığının değerlendirilmesi

T.C.

DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES

TIP FAKÜLTES

GÖZ HASTALIKLARI

ANAB L M DALI

ANT MALARYAL LAÇ KULLANAN

HASTALARDA RET NA S N R L F

KALINLI ININ DE ERLEND R LMES

DR. ORHAN YILMAZ

UZMANLIK TEZ

T.C.

DOKUZ EYLÜL ÜN VERS TES

TIP FAKÜLTES

GÖZ HASTALIKLARI

ANAB L M DALI

ANT MALARYAL LAÇ KULLANAN

HASTALARDA RET NA S N R L F

KALINLI ININ DE ERLEND R LMES

DR. ORHAN YILMAZ

UZMANLIK TEZ

DANI MAN

Ç NDEK LER

TABLO L STES ……… II GRAF K L STES ………. III KISALTMALAR……… IV ÖZET……… 1 NG L ZCE ÖZET………. 2 G R VE AMAÇ………. 3 GENEL B LG LER………. 4 GEREÇ VE YÖNTEM……… 14

STAT ST KSEL ANAL Z……… 17

BULGULAR……… 18

TARTI MA……… 29

SONUÇ……… 36

KAYNAKLAR……… 37

TABLOLAR

Tablo 1: Retinopati geli%mesinde dü%ük ve yüksek risk kriterleri Tablo 2: 10/10 dan dü%ük görme keskinli2i ve göz say4s4

Tablo 3: Ba%lang4çta hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile Kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 4: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile Kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 5: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadransal RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 6: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 7: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 8: Hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Tablo 9: Hidroksiklorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü

Tablo 10: Klorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü

Tablo 11: Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4

Tablo 12: Klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4

EK LLER

ekil 1: Klorokin ve Hidroksiklorokinin moleküler yap4s4

ekil 2: OCT ile optik disk kenar4n4n çevrelenmesi ve RNFL ortalama kal4nl4k raporu ç4kt4s4

ekil 3: Konfokal laser tomografi topografik harita ve yans4t4c4 görüntü görünümü ekil 4: Hastalar4n cinsiyetlerine göre da24l4m4

ekil 5: Hastalar4n sistemik hastal4klar4 ve yüzdeleri ekil 6: Kontrol grubunun cinsiyet da24l4m4

ekil 7: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n HRT ile ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda ortlama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4

ekil 8: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4

KISALTMALAR CQ: Klorokin

HCQ: Hidroksiklorokin

SAARDs: Slow Acting Antirheumatismal Drugs SLE: Sistemik lupus eritematozus

DLE: Diskoid lupus eritematozus RA: Romatoid artrit

SS: Sjögren sendromu BDH: Ba2 dokusu hastal424

HRT: Heidelberg retinal topografi OCT: Oküler koherans tomografi FAF: Fundus otofloresan

TAG: Threshold Amsler grid RNFL: Retina sinir lifi kat4 RPE: Retina pigment epiteli ERG: Elektroretinografi EOG: Elektrookülografi

mERG: Multifokal elektroretinografi

ÖZET

Antimalaryal laç Kullanan Hastalarda Retina Sinir Lifi Kal:nl:;:n:n De;erlendirilmesi

Amaç: Klorokin ve hidroksiklorokin kullanan hastalarda retina sinir lifi kal4nl424n4n Heidelberg retinal topografi (HRT) ve oküler koherans tomografi (OCT) ile de2erlendirilmesi

Metod: Vaka kontrol çal4%mas4 %eklinde olan bu çal4%mada 46 antimalaryal ilaç kullanan hasta ile 32 ya% uyumlu daha önce klorokin kullan4m hikâyesi olmayan sa2l4kl4 bireyin retina sinir lifi kal4nl424 HRT ve OCT ile de2erlendirildi. Peripapiller sinir lifi kal4nl424 her iki grup aras4nda kar%4la%t4r4ld4.

Bulgular: Hasta grubu 40 (%87) bayan, 6 (%13) erkek içermekteydi. Hastalar4n 18 (%39,1)’inde sistemik lupus eritematozus (SLE), 5 (%10,8)’inde diskoid lupus eritematozus (DLE), sekiz (%17,3)’inde romatoid artrit (RA), dokuz (%19,5)’unda Sjögren sendromu ve alt4s4nda (%13)’s4nda ba2 dokusu hastal424 mevcuttu. Kontrol grubu 25 (%78,1) bayan,7 (%21,9) erkekten olu%maktayd4.

Hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda sa2 göz için 0.26±0.06 mm, 0.27±0.05 mm ve 0.27±0.05 mm, sol göz için 0.27±0.07 mm, 0.28±0.06 mm ve 0.26±0.06 mm idi. Kontrol grubunun HRT ile RNFL kal4nl4klar4 sa2 ve sol göz için 0.27±0.09 mm ve 0.25±0,05 mm idi.

Hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda sa2 göz için105.3±12.3 µm, 104.5±11.0 µm ve 100.6±11.5 µm; sol göz için 104.8±12.2 µm, 103.9±13.1 µm ve 100.0323±8,99809 µm idi. Kontrol grubunun OCT ile ortlama RNFL kal4nl424 sa2 ve sol göz için 99.5±11.5 µm ve 97.1±11.3 µm idi.

Hasta ve kontrol grubunda ölçülen RNFL kal4nl4klar4 aras4nda anlaml4 fark tespit edilmedi. Sonuç: Sistemik hastal4klara ba2l4 antimalaryal ilaç kullanan hastalarda hem HRT hem de OCT ile RNFL kal4nl424nda incelme tespit edilmedi.

Anahtar kelimeler: Antimalaryal ilaçlar, Heidelberg retinal tomografi, oküler koherans tomografi, retina sinir lifi kal4nl424, retinal toksisite

SUMMARY

Retinal Nerve Fibre Layer Thickness Measurements In Patients Using Antimalarial Drugs

Purpose: To evaluate the retina nerve fibre layer (RNFL) thickness with Heidelberg retinal topography (HRT) and optic coherence tomography (OCT) in patients who were use antimalarial drugs

Methods: This case-control study included 46 patients using antimalarial drugs and 32 age-matched healthy subjects with no previous history of antimalarial drugs intake. All subjects underwent RNFL assessment using OCT and HRT. Peripapillary RNFL measurements were compared between two groups.

Results: The patient’s group was consisted of 40 (87%) female and 6 (13%) male. Eighteen (39,1%) patients had systemic lupus erythematosus (SLE), five (%10,8%) discoid lupus erythematosus (DLE), eight (17,3% ) rheumatoid arthritis (RA), 9(19,5%) Sjögren’s syndrom and six (13%) connective tissue disorders. The control group was comprised of 25 (78,1%) female and seven (21,9%) male.

RNFL thickness measurement in the patient’s group with HRT at the onset, sixth and 12 th month for the right eye was 0.26±0.06 mm, 0.27±0.05 mm, 0.27±0.05 mm and for the left eye it was 0.27±0.07 mm, 0.28±0.06mm, 0.26±0.06 respectively. RNFL thickness with HRT in the control group for the right eye and the left eye was 0.27±0.09 mm and 0.25±0.05 mm respectively.

Average RNFL thickness measurement in the patient’s group with OCT at the onset, sixth and 12 th month for the right eye was 105,3913±12,33870 µm, 104,5476±11,08 µm, 100.6 ±11.5 µm and for the left eye was 104.8±12.2 µm, 103.9±13.17 µm, 100.0±8.9 µm respectively. Avarage RNFL thickness with OCT in the control group for the right eye and the left eye was 99.5 ±11.5 µm and 97.12±11.3 µm respectively.

The RNFL thickness measurement in the patient’s and control group were not statistically different.

Conclusion: The RNFL thickness measured by both OCT and HRT did not got thinner in patients that were on antimalarial drugs.

Key words: Antimalarial drugs, ocular coherence tomography, Heidelberg retinal tomography, retina nerve fibre layer thickness, toxic retinopathy

G R VE AMAÇ

Antimalaryal ilaçlar, di2er immünmodülatör ilaçlara göre daha az yan etkiye sahip oldu2undan özellikle son 40-50 y4ld4r romatoid artrit (RA), diskoid lupus eritematozus (DLE), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve di2er otoimmün hastal4klar4n tedavisinde yayg4n olarak kullan4lmaktad4rlar (1). Hidroksiklorokin ve klorokin, penisilamin, alt4n, levamizol ve sistemik steroidlerden daha az toksik etkiye sahip olduklar4ndan ve daha iyi tolere edildi2i için romatoloji ve dermatoloji kliniklerinde yayg4n olarak kullan4lmaktad4r (13). Antimalaryal ilaçlar zay4f antiinflamatuvar ve immünmodülatuar ajanlard4r (8). Bu ajanlar yava% sal4n4ml4 antiromatizmal ilaçlar grubuna dahil edilirler (Slow Acting Antirheumatismal Drugs: SAARDs).

Klorokin ve hidroksiklorokin melanotropik olup, retina pigment epiteli(RPE), iris/siliyer cisim gibi melaninden zengin dokularda birikir. Bu iki antimalaryal ilac4n en yayg4n görülen hasar4 maküler alanda granüler pigmentasyondur. Sonuçta, genellikle oval bir depigmentasyon band4n bir pigmentasyon halkas4 ile çevrelenmesi ile olu%an "öküz gözü makülopati" görünümü meydana gelir. Bilateral, tersinmez retinal hasar, görmede bozulma ve santral skotom ile birlikte olabilir. Baz4 hastalarda görme alan4nda kay4p olmas4na ra2men fundusta görülebilen lezyon yoktur. Erken evre de2i%iklikler ilac4n kesilmesi ile kaybolabilirken, daha ileri evredeki de2i%iklikler ilaç kesilse bile geri dönü%ümsüz olabilir. Retina üzerine toksik etkisi olan antimalaryal ilaçlar4n retinadaki olumsuz fonksiyonel etkilerinin saptanmas4 önemlidir. Bu nedenle bu hastalarda ilaç kullan4m4n4n geridönü%ümsüz bulgusu olan öküz gözü makülopati ortaya ç4kmadan erken toksik dönemde hastalar fark edilerek ilaç al4m4 sonland4r4lmal4d4r.

Vaka kontrol çal4%mas4 %eklinde olan bu çal4%mada daha önce klorokin ve hidroksiklorokin kullanmayan hastalar ile bu ilaçlar4 kullanan hastalarda retina sinir lifi kal4nl424 HRT ve OCT ile ölçülerek kar%4la%t4r4ld4. Ayr4ca hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar aras4nda retina sinir lifi kal4nl424 aras4nda fark olup olmad424 da de2erlendirildi. Retinaya toksik olan bu ilaçlar4n, retina sinir lifi kal4nl424n4 etkileyip etkilemedi2i ve erken retinal hasar4n belirlenmesindeki etkinli2i de2erlendirildi.

GENEL B LG LER

A-)ANT MALARYAL LAÇLAR VE OKÜLER TOKS S TELER

1950 y4l4ndan beri antimalaryal ajan olan klorokin ve hidroksiklorokin, SLE, RA, Sjögren sendromu ve di2er ba2 dokusu hastal4klar4n tedavisinde kullan4lmaktad4r (1). Günümüzde hidroksiklorokin klorokinden daha az toksik oldu2undan daha yayg4n olarak kullan4lmaktad4r (1). Antimalaryal ilaçlar4n gastrointestinal rahats4zl4k, ciltte döküntü ve ba% a2r4s4 gibi sistemik yan etkileri yayg4n olmakla birlikte en ciddi yan etkileri kal4c4 görme kayb4 ile birlikte olan retinopatidir. Bunun için antimalaryal ilaçlar4n oküler toksik etkilerinin insidans4n4n, patogenezisinin, risk faktörlerinin, klinik özelliklerinin ve günümüzde takip protokolünün bilinmesi oldukça önemlidir.

Klorokin ve hidroksiklorokin 4-aminokinolin türevi antimalaryal ilaçlard4r(1). Hidroksiklorokinin klorokinin yan zincirinin ucuna eklenmi% tek bir hidroksil grubu ile farkl4l4k gösterir. Klorokin ve hidroksiklorokinin moleküler yap4s4 %ekil 1’de görülmektedir. Hidroksi grubu hidroksiklorokinin kan-retina bariyerini geçmesini s4n4rland4r4r ve bu hidroksiklorokinin oküler toksisitesinin az olmas4n4 aç4klayabilir (1).

Üst, 7-kloro-4-(4- dietilamino-1-metilbutilamin)-kinolin veya klorokin, molekül a24rl424 315 dalton. Alt, 7-kloro-4[(4-N- -hidroksietilamin)-1-metilbütilamin]-kinolin veya hidroksiklorokin, moleküler a24rl424 335 dalton.

A-)Antimalaryal ilaçlar:n oküler yan etkileri

lk kez 1957 y4l4nda Cambiaggi taraf4ndan SLE tedavisi için klorokin kullanan bir hastada tan4mlanm4%t4r (2). Antimalaryal ilaçlar4n oküler yan etkileri keratopati, siliyer cisim tutulumu, lens opasiteleri ve retinopati %eklinde s4n4fland4r4l4r (3). En ciddi yan etkisi retinopati oldu2u için yap4lan çal4%malar ve takipler daha çok bunun üzerinde yo2unla%m4%t4r. Di2er yan etkiler daha yayg4n olmas4na ra2men zarars4zd4r.

Retinopatinin tan:m:

Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retinal toksisite premakülopati ve gerçek makülopati olarak s4n4fland4r4l4r.

Premakülopati, görme keskinli2inde azalma olmaks4z4n makülada birkaç pigmenter beneklenme içerir. Görme alan4nda ba%lang4çta parafoveal 100 de k4rm4z4 veya beyaz objeler ile kay4p görülür. Genellikle görme ilac4n kesilmesi ile geri dönü%ümlüdür.

Gerçek retinopati ise daha belirgin pigmenter de2i%imler ile karakterizedir. Maküladaki granüler pigmenter de2i%im öküz gözü makülopati ile birlikte olabilir. Öküz gözü makülopati, makülada hiperpigmentasyon, bunun etraf4nda konsantrik depigmentasyon ve en d4%ta hiperpigmente alan ile karakterizedir. A24r retina hasar4nda arteriollerde yayg4n atenüasyon ve segmental daralma ile birlikte optik disk soluklu2u görülür (Terminal dönem). Retinada granüler de2i%imler ve periferde belirgin koroidal patern görülebilir. E%ik üstü uyaranlarda skotomlar belirgindir ve görme keskinli2i azalm4%t4r. De2i%imler s4kl4kla kal4c4d4r ve ilaç tedavisi sonland4r4ld424nda dahi ilerleyebilir (10). Klorokin ve hidroksiklorokine ba2l4 retinopatinin erken tan4mlamalar4, morfolojik de2i%imler temel al4narak yap4lm4%t4r. Yak4n zamanda bu tan4ma fonksiyonel de2i%imler de eklenmi%tir. Easterbrook (4) antimalaryal makülopatiyi iki ayr4 görme alan4 testinde bilateral kal4c4 görme alan4 anomalisinin gösterilmesi %eklinde tarif etmi%tir. Berstein’in (9) antimalaryal makülopati tan4m4 ise dokuz aydan uzun süre tedavi alan hastalarda e%ik üstü beyaz uyaran ile kal4c4 santral, parasantral görme alan4 kayb4n4n gösterilmesi %eklindedir.

Retinopati insidans:

Genel olarak klorokin kullan4m4n4n hidroksiklorokin kullan4lmas4na göre artm4% retinopati riski ile birlikte oldu2u kabul edilir. Klorokin retinopati insidans4 %7,4 olarak bildirilmi%tir (5). Buna kar%4l4k hidroksiklorokin retinopatisinin gerçek insidans4 tart4%mal4d4r. Retinopatinin tan4m4 ve tesbiti için kullan4lan yönteme ba2l4 olarak hidroksiklorokin retinopatisi insidans4 %1 ile %40 aras4nda bildirilmi%tir (6). Mackenzie (7) geni% popülasyon temelli çal4%mas4nda 6,5mg/kg daha az hidroksiklorokin alanlarda retinopati riski olmad424n4 rapor etmi%tir. Mantyjarvi (8) 63 hastan4n sadece bir tanesinde (%1,6) hidroksiklorokin retinopatisi tarif etmi%tir. Berstein (9) 10 y4ldan az sürede 6,5 mg/kg dan az hidroksiklorokin tedavisi almakta olan ve herhangi bir böbrek hastal424 olmayanlar4n retinopati geli%imi aç4s4ndan güvende oldu2unu savunmu%tur.Günümüzde genel popülasyonda rapor edilen hidroksiklorokin retinopati insidans4n4n çok dü%ük (~%1) oldu2u kabul edilmektedir.

Risk faktörleri

Antimalaryal ilaç retinopatisi %u parametrelere ba2l4d4r: a) Günlük ve kümülatif doz b) Tedavinin süresi c) Birlikte olan renal ve karaci2er hastal424 d) Hastan4n ya%4 e) Birlikte olan retinal hastal4k say4labilir. Amerikan Göz Akademisi retinopati geli%im risklerini dü%ük ve yüksek olarak tarif etmi%tir (tablo 1) (11).

Günlük doz ve kümülatif doz

Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retinopati geli%iminde günlük dozun çok önemli bir faktör oldu2una inan4lmaktad4r (8).Optimal dozun hesaplanmas4nda ya2s4z (ideal) vücut a24rl424n4n hesaplanmas4 oldukça önemlidir. Çünkü çok az miktarda ilaç ya2, beyin ve kemik dokusunda birikmektedir (8). Bu yüzden e2er hastada gerçek a24rl424na göre doz ayarlamas4 yap4l4rsa obesite bir risk faktörü te%kil eder (11).

Genel olarak 6,5 mg/kg/gün( 400mg/gün) hidroksiklorokin kullan4lmas4nda retinopati geli%im riskinin dü%ük oldu2unu görülür (12). Amerikan Göz Akademisi 6,5 mg/kg/gün den az dozda ilaç kullan4m4n4 önermektedir (11). Kümülatif dozun ise toksisite geli%iminde risk faktörü olup olmad424 tart4%mal4d4r.

Klorokine ba2l4 toksisite, önerilen doz 3,5mg/kg/gün (200mg/gün) daha yüksek oldu2unda geli%ir. Total dozun 100-300 g aras4nda olmas4 genellikle oküler toksisite geli%imi ile beraberdir (11).

Tedavinin süresi ve böbrek/karaci er fonksiyonlar

Tedavi süresi ve böbrek/karaci2er fonksiyonlar4, toksisite geli%imi ile ili%kili faktörlerdendir ve günlük dozdan daha az önemli risk faktörleridir (13). Karaci2er ve renal yetmezli2i olan hastalarda artm4% ilaç retansiyonu nedeni ile retinopati geli%me riski artabilir.

Ya /E zamanl retinal hastal k

Ya%l4 hastalar azalm4% ilaç klerensi ve artm4% birikimden dolay4 klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine daha duyarl4d4r (14). Johnson ve Vine (15) 47 hastal4k serilerinde (ortalama ya% 28-84) 60 ya%4n alt4nda hiçbir hastada hidroksiklorokin retinopatisi gözlemezken 60 ya%4n üstünde 13 hastada saptam4%t4r.

E%zamanl4 retinal hastal424 olan hastalar yüksek riskli gibi görünmekte ise de hangi retina hastal4klar4n4n daha önemli oldu2u bilinmemektedir (11).

Tablo 1: Retinopati geli%mesinde dü%ük ve yüksek risk kriterleri

Kriter DüHük risk Yüksek risk

Doz <6,5mg/kg HCQ

<3mg/kg CQ

>6,5mg/kg HCQ >3mg/kg CQ Kullan:m süresi (y:l) <5 >5

Vücut yap:s: Non obez Obez

Renal/karaci;er hastal:;: yok var Birlikte olan retina hastal:;: yok var

YaH (y:l) <60 >60

Klinik bulgular ve prognoz

Ciddi retinopatisi olan hastalar anormal görme alan4 kayb4 ve belirgin fundus bulgular4 olmas4na ra2men asemptomatik olabilir. Fakat ço2u hasta okumada güçlük,

kama%ma, görmede bulan4kl4k, 4%4k çakmalar4 ve metamorfopsiden yak4n4r ve bu hastalarda göz dibinde öküz gözü makülopati mevcuttur. Bütün hastalarda görme alan4 defekti, retinopatinin ilk belirtisidir (11).Görme alan4 defekti retinal hasar4n derecesi ile koreledir. Görme alan4 defekti parasantral skotom olarak ba%layarak birle%ir ve perisantral halka %eklini al4r. Daha sonra santral skotoma %ekline ilerleyerek görme keskinli2inde anlaml4 derecede azalmaya yol açar. leri derecede retinopati mevcudiyetinde periferal görme alan4 defekti görülür. Renkli görme, erken antimalaryal retinopatide etkilenmezken ileri maküler hasar mevcut oldu2unda bozulur (16).

Görme prognozu antimalaryal ilaçlar4n retinopati toksisitesinin %iddeti ile ili%kili olabilir. Premakülopati geri dönü%ümlü olmas4na ra2men (17,18) gerçek retinopati ilaçlar4n kesilmesinden sonra devam edebilir. Bu yüzden ilaç kullan4m4 sonland4r4lan hastalar retinopati geli%me riski göz önünde bulundurularak takip edilmelidir.

Erken antimalaryal retina toksisitesinin tan:s:

Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retina toksisitesinin erken tespit edilmesi önemlidir. Ancak günümüzde toksisite geli%meden erken tan4 için herhangi bir “alt4n standart” klinik test mevcut de2ildir. Takiplerde hedeflenen amaç erken toksisitenin tesbit edilmesidir. Bunun için birçok yöntem önerilmektedir. Bunlar; a) oftalmolojik de2erlendirme b) görme alan4 testi c) renkli görme de2erlendirilmesi ve d) fundus floresan anjiografi ve fundus foto2raflar4 e) elektrofizyolojik testler.

a)Oftalmolojik de erlendirme

Tashihli görme keskinli2i ölçümü yap4lmal4d4r (11). Retinan4n periferini ve vasküler yap4y4 da içeren dikatli bir fundus muayenesi erken makülopatinin tespit edilmesi için önemlidir (11). Özellikle erken fundus de2i%imleri nonspesifik oldu2unda kal4c4 hasar olu%madan tesbit edilemeyebilir (5 -20).

b)Görme alan testi

Görme alan4 testi antimalaryal ilaçlar4n retina toksisitesinin saptanmas4nda günümüzde yayg4n olarak kullan4lmaktad4r. Buna ra2men, erken olgularda toksisitenin tesbit edilmesi zor olabilir.

Fundoskopik de2i%imlerden önce paramaküler foksiyon kayb4 görüldü2ü için görme alan4 testi antimalaryal ilaçlar4n toksik etklerinin ortaya ç4kar4lmas4nda oldukça önemlidir. Amsler grid ve Humphrey 10-2 görme alan4 testi en s4k kullan4lan iki yöntemdir. Amsler grid testinin avantaj4 tekrarlanabilir, h4zl4, kolay, ucuz ve koopere hastalar4n kendi

kendilerine uygulayabilmesidir (5). Hastaya evde uygulamas4 için Amsler grid verilerek takip sürecine kat4l4m4n4 sa2lamak tedavinin önemli bir parças4d4r. Hastalar4n bu testi ayl4k olarak kullanmalar4 önerilmelidir. E2er bu test ile herhangi bir de2i%im tesbit ettiklerinde önerilen kontrolden daha önce gelmeleri konusunda uyar4l4rlar. Baz4 ara%t4mac4lar Humphrey 10- 2 görme alan4 testini pahal4 ve zaman al4c4 olarak bulmaktad4rlar ancak pozitif Amsler grid testinin do2rulanmas4nda kullan4lmas4 gerkti2ini savunmaktad4r (19).

c)Renkli görme testi

shihara gibi renkli görme testleri erken retinopatide ba%l4ca renkli görme defektinin tesbitinden çok skotomun tan4nmas4nda kullan4l4r (3).Özelikle görme alan4 güvenilir olmayan dikkati kötü hastalarda santral görme alan4na ek test olarak kullan4labilir (5). leri makülopatilerde antimalaryal ilaçlar mavi-sar4 tritan aks4 k4rm4z4-ye%il’den daha çok etkiler. Bu yüzden Farnsworth Panel D- 15 testi faydal4 olabilir (11). Erkek hastalarda toksik retinopati ile kar4%mamas4 için konjenital renk körlü2ü bazal ölçüm yap4larak d4%lanmal4d4r (11).

d)Floresein anjigrafi ve fundus foto raflar

Floresein anjiografi, semptomlar geli%meden önce fundus de2i%imlerini göstermez ve öküz gözü makülopatinin tesbit edilmesi için gerekli de2ildir (11). Floresein anjiografi göze çarpan maküler tutulumun ve belirgin pigmenter de2i%imin aç42a ç4kar4lmas4 için kullan4labir. Skotom olu%umu, görme kayb4 veya maküler beneklenme olu%umundan sonra floresein anjiografi ile anomaliler saptanabilir (21). Bunun için erken retinopatinin tesbitinde floresein anjiografi az rol oynamaktad4r. Ancak görme alan4 testinde zorlanan hastalarda ve di2er makülopati yapan nedenlerin d4%lanmas4nda (örne2in ya%a ba2l4 maküla dejenerans4) yararl4 olabilir (5). Ancak renkli fundus resimleri sonraki kar%4la%t4r4lma için yararl4d4r (11).

e)Elektrofizyolojik testler

Elektroretinogram (ERG) ve elektrookülogram (EOG) takiplere s4n4rl4 rol almaktad4r. Ancak antimalaryal retinopatinin de2erlendirilmesinde yine de kullan4l4rlar.

EOG, RPE’nin metabolik yap4s4n4 yans4tmaktad4r. Antimalaryal erken retinopatinin saptanmas4nda rolü oldu2una inan4lsa da maküler de2i%imler ile EOG aras4ndaki zay4f korelasyon, romatoid artritli hastalarda dü%ük EOG de2erleri ve EOG sonuçlar4n4n hastal4k aktivitesinden etkilenmesinden dolay4 EOG nin taray4c4 test olarak kullan4m4 s4n4rlamaktad4r (21).

ERG de2erleri maküler hasar tek ba%4na mevcut oldu2unda normal olabilir. Ancak diffüz retinal tutulum gerçekle%ti2inde azal4r (21). Retinal hasar4n saptanmas4nda ERG’nin gerçekten de2erli olabilece2ini kan4tlayan veri yoktur. Yeni bir teknik olan multifokal ERG antimalaryal ilaç toksisitesinin tesbitinde daha uygun bir de2erlendirme yöntemi olabilir (11).

Antimalaryal toksisitenin takibi

Antimalaryal ilaçlar4 kullanan hastalar4n takip s4kl424 için fikir birli2i mevcut de2ildir. Easterbrook (22) 250 mg/gün dozlar4nda klorokin alan hastalar4 6 ayda bir muayene etti2ini bildirmektedir. Ruiz ve Saatci (23) hidroksiklorokin kullanan hastalar4n bazal görme alan4, renkli görme ve renkli fundus resminden sonra 9- 12 ay aral4klar ile takibini önermektedir. Warner (24) ise ilk be% sene senede bir, daha sonra alt4 ayda bir oftalmolojik muayene önermektedir. Morsman ve Morand ise hidroksiklorokin kullanan hastalarda takibin gerekli olmad424n4 savunmu%lard4r (25,26). Blyth ve Lane (27) hidroksiklorokin kullanan hastalar semptomatik olmad424 sürece taraman4n gereksiz oldu2unu bildirmi%tir. ngilterede “Royal College of Ophthalmologists” sadece bazal oftalmolojik muayene önermektedir (28).

Toksisitenin tedavisi

Antimalaryal ilaç toksisitesi tedavisinde ilac4n kesilmesinden daha etkili bir tedavi yöntemi yoktur (11). lac4n kesilmesi karar4 altta yatan hastal424 takip eden romatolog veya dermatolog ile birlikte verilmelidir. Çünkü ilac4n kesilmesi altta yatan hastal424n alevlenmesine yol açabilir. Antimalaryal ilaçlar4n vücuttan yava% temizlenmesinden dolay4 ilac4n tam etkinli2inin sonlanmas4 3-6 ay devam edebilir (11). Belirgin öküz gözü makülopati veya santral/parasantral skotom varl424nda ilaç derhal kesilmelidir. Bu durumda antimalaryal toksik retinopati zay4f ihtimalle düzelebilir. laç sonland4r4lmas4na ra2men hasta 3 ay sonra tekrar muayene edilmeli ve bulgular stabille%ene kadar y4ll4k muayene edilmelidir (11).

B-)RET NA S N R L F KALINLI ININ NCELENMES

Klinik olarak optik sinir ba%4n4n ve retina sinir lifi kal4nl424n4n de2erlendirilmesi subjektiftir. Gözlemciler aras4nda büyük de2i%iklik göstermekte hatta bazen ayn4 gözlemci taraf4ndan farkl4 zaman aral424nda bile de2i%kenlik göstermektedir (29). Do2ru ve objektif metodlar ile optik diskin de2erlendirilmesi ve RNFL kal4nl424n4n tesbiti glokom tan4s4n4n

konulmas4nda ve ilerlemesinin izlenmesinde kullan4%l4d4r. Günümüzde bilgisayar temelli oküler görüntü teknolojilerinin geli%tirilmesi ile birlikte optik sinir ve retina sinir lifi kal4nl424n4n kantitatif olarak topografik ölçümlerinin elde edilmesi sa2lanm4%t4r.

Optik Koherens Tomografi (OCT)

OCT Zeiss Humphrey System taraf4ndan üretilen yeni bir diagnostik araçt4r. Süper luminescent diod lazer taraf4ndan dü%ük koherans infrared 4%4k (850 nm) fiber optik sistem arac4l424yla retinaya yans4t4l4r. Retinadan geri saç4lmalar bir fiber optik interferometre kullan4larak yakalan4r ve çözülür. Referans aynan4n modülasyonu ile longitudinal bölgelerin gösterilmesi sa2lan4r. Retinan4n çapraz kesit OCT görüntüleri 100 adet A scan ile elde edilen geri saç4lmadan olu%turulur. Yüz A scan birle%ik görüntü retinan4n de2i%ik doku kal4nl4klar4ndan yans4yan 4%4k saç4lmalar4n4n derecesi yalanc4 renkli skala olarak monitöre yans4r (30,31,32). Çapraz korelasyon tarama kay4tlar4 ile görüntü olu%turulmas4 s4ras4nda olu%an hareket artefaktlar4 düzeltilir. Yüksek çözünürlükte retina ve koroiddeki de2i%iklikler hakk4nda in vivo olarak bilgi sa2lar. Non invazif bir teknik olup hastalar taraf4ndan iyi tolere edilir. Pupil dilatasyonu yap4lmas4 muayenenin kolay yap4lmas4na yard4mc4 olur fakat her zaman gerekli de2ildir.

Minimum pupil mesafesi 5 mm olan hastalarda tatminkâr OCT görüntüsü elde edilir. Görüntüler hem sirküler hem de liner tarama 4%4nlar4 kullan4larak elde edilebilir. Tarama kazan4m süresi yakla%4k olarak bir dakikad4r. Sirküler olarak RNFL nin taranmas4 genel olarak peripapiller atrofiden sak4nmak için 3,4 mm çapl4 alanda yap4l4r. Bir bilgisayar algoritmi RNFL ye denk gelen sinyalleri ay4rt ederek hudutlar4n4 çizer ve ortalama RNFL kal4nl424n4 900ve 300lik kadranlar olarak ölçer. Normal RNFL kal4nl424 optik sinir ba%4n4n kal4n RNFL k4s4mlar4n4n superior ve inferior kadranlara denk gelmesi nedeni ile paterni tipik olarak “çift hörgüç’”görünümündedir (31,33).

Confokal Scanning Laser Oftalmoskopi/Tomografi (HRT)

Arka segmentin üç boyutlu görüntülerinin al4nmas4 ve analiz edilmesi için geli%tirilmi% konfokal laser taray4c4 sistemidir. Kantitatif olarak retina ve optik sinir topografik analizi ve topografik de2i%imin takibi için kullan4lmaktad4r. HRT ile retinan4n de2erlendirilmesinde 670 nm diod laser kullan4l4r. Laser taray4c4 sisteminde 670 nm dalga boyundaki diod laser 4%4n4 incelenen cismin üzerindeki bir noktaya odaklan4r. Bu noktadan geriye yans4yan 4%4n esas laser 4%4n4ndan ayr4larak dedektöre yönlendirilir. ki boyutlu

görüntü elde edebilmek için laser 4%4n4 periyodik olarak taray4c4 aynalar yard4m4 ile iki boyutta optik eksene dik olacak %ekilde yönlendirilir. Böylece görüntülenmek istenen cisim iki boyutlu olarak nokta nokta taranm4% olur (30-33).

Konfokal optik sistemde; dedektörün önüne küçük bir diyafram yerle%tirilir. Diyafram pinhol etkisi olu%turur. Cismin odak düzleminden yans4yan 4%4n pinhol üzerine odaklan4r. Fakat üç boyutlu cismin tabakalar4ndan yans4yan, odak düzleminin alt4nda veya üstünde olan 4%4nlar pinhol üzerine odaklanamaz. Odak düzleminde bulunan ufak bir k4s4m pinholden geçerek tesbit edilir. Böylelikle odak düzlemine olan mesafe artt4kça odak düzlemi d4%4nda kalan 4%4n miktar4 artar. Sonuç olarak konfokal laser taray4c4 sistem derinli2i de içeren üç boyutlu yüksek çözünürlükte görüntüler elde edilmesini sa2lar (33).

Ticari olarak bir çok konfokal taray4c4 sistem mevcut olmas4na ra2men Heidelberg retinal tomografi (HRT) en yayg4n kullan4land4r. Her bir HRT görüntüsü 256 \ 256 (HRT I) veya 384\384 (HRT II) piksel içerir. Alet optik disk anterior yüzeyinden diskin retrolaminer k4sm4na uzanan ard4%4k aksiyel uzunluklar4(z aks4) konfokal iki boyutlu olarak toplar. Total tarama derinli2i bir ile dört mm aras4ndad4r. Taramalar HRT I de 32 düzeyde, HRT II ise16 ile 64 düzeyde görüntü toplamaya programlanm4%t4r. HRT yaz4l4m4 konfokal görüntü serilerini düzenleyerek üç boyutlu yüzey topografisi olarak yans4t4r. Görüntü alan4 150 \ 150ve uzaysal çözünürlük her bir piksel için 10 µm dir (36).

HRT optik disk ve kom%u sinir lifi tabakas4n4n üç boyutlu topografik görüntüsünü sa2lar. Software disk alan4, cup alan4, cup derinli2i, cup hacmi, rim alan4, rim hacmi, linear cup-disk oran4 ve cup-disk alan4 oran4 içeren sterometrik de2erleri otomatik olarak hesaplar. Bu hesaplanmalar papillomaküler demetin yüzeyinden 50 µm geride referans plan ve uygulay4c4 taraf4ndan optik disk kenarlar4n4n belirlenmesi ile yap4l4r. Disk kontur yüzeyini referans plan ile belirlenmesiyle referans plan4 ile alt4ndaki disk yüzeyi aras4ndaki bütün yap4lar optik cup (k4rm4z4) ve referans plan4 üzerindeki ve kontur hatt4 içindeki tüm yap4lar da nöroretinal rim (mavi) olarak dü%ünülür. Referans plan4ndan ba24ms4z ölçümler ortalama ve maksimum cup derinli2idir. Software ayn4 zamanda sterometrik ölçümleri kullanarak “cup shape measure” hesaplayarak optik disk topografisini ya normal ya da glokomatöz olarak s4n4flar. Zamanla elde edilen sterometrik ölçümlerdeki anlaml4 de2i%imler hastal424n progresyonunun takibinde kullan4l4r. HRT ölçümlerinden sadece RNFL kal4nl424 indirekt olarak ölçülür. HRT software optik disk s4n4rlar4n4 çevreleyen kontur hat4n4n üzerindeki retinal yüksekli2i ölçerek referans plan4n yüksekli2inden ç4kar4p

RNFL kal4nl424n4 ölçer. Software ayn4 zamanda ortalama RNFL kal4nl424 ve RNFL cross- sectional area da hesaplar (30,33).

HRT avantajlar4 h4zl4, non-kontak ve tekraralanabilir bir test olmas4, pupilla dilatasyonu gerektirmemesi ve kontakt lens kullananlarda da uygulanabilmesidir. Dezavantajlar4 ise elle çizilen bir halkaya ve referans plan4na dayanarak hesap yapmas4d4r. Bazen optik diskin s4n4rlar4n4 belirlemek kolay olmayabilir. Bu iki faktörün de2i%imi birçok sterometrik parametrenin de2i%imine yol açar (30).

GEREÇ VE YÖNTEM

Dokuz Eylül Üniversitesi Romatoloji Klini2i’nden, RA, SLE, DLE, Sjögren sendromu ve di2er ba2 dokusu hastal424 nedeni ile klorokin veya hidroksiklorokin kullanmakta olan ve göz muayenesi için klini2imize konsülte edilen hastalar çal4%maya al4nd4. Hastalardan yaz4l4 belge al4narak çal4%maya kat4lmalar4 için izin al4nd4. Çal4%maya Ekim 2006 ile Mart 2008 aras4nda toplam 46 hastan4n 92 gözü al4nd4. Bütün hastalara otorefraktokeratometre ile ç4kt4 al4nd4ktan sonra Snellen e%eli ile tashihli ve tashihsiz görme keskinli2i ölçümü yap4ld4. shihara renk testi kitab4nda yer alan %ekil ve say4lardan olu%an tablolar4n ayd4nl4k ortamda de2erlendirilmesi ile her iki göz için renkli görme bak4ld4. Biomikroskopik muayene de özellikle kornea incelendi. Göz içi bas4nc4 topikal proparacaine %1 damlat4ld4ktan sonra Goldmann aplanasyon tonometre ile ölçüldü. Fundus muayenesi tropikamid %0.5 ve fenilefrin %2.5 damlalar4 be%er dakika aral4klar ile damlat4larak midriyazis ve siklopleji sa2land4ktan sonra 90 D non kontakt lens ile indirekt oftalmoskop ile yap4ld4. Görme alan4 muayenesi fundus muayenesinden sonraki günlerde yap4ld4. Humphrey bilgisayarl4 perimetride (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) spot III beyaz stimülüs ile 10 dereceyi tarayan 10- 2 statik e%ik testi yap4ld4. Görme alan4nda güvenirlik indislerinde uyar4 görülen hastalarda görme alan4 tekrarland4.

Fundus muayenesi yap4ld4ktan sonra retina sinir lifi kal4nl4k ölçümleri hem Heidelberg retinal tomografi hem de optikal koherans tomografi kullan4larak yap4ld4. HRT ve OCT ile ölçümler ayn4 ko%ullarda, ayn4 cihaz sistemi ile ve ayn4 ki%i taraf4ndan yap4ld4. OCT III version 4 (Carl Zeiss Meditec, Humphrey Division, Dublin CA. USA) ile RNFL kal4nl4k ölçümleri dilate fundusta ölçüldü. RNFL kal4nl4k ölçümü için fast RNFL thickness tarama protokolü kullan4ld4. Sirküler tarama optik disk ba%4 merkez al4narak 3.4 mm tarama çap4 kullan4larak yap4ld4. Fast RNFL thickness protokolü ile elde edilen “RNFL thickness avarage report” (RNFL ortalama kal4nl4k raporu) ç4kt4s4 al4narak RNFL kal4nl424 ortalama, temporal, superior, nazal ve inferior kadranlar ölçüldü (%ekil 1 ).

ekil 1: OCT ile optik disk kenar4n4n çevrelenmesi ve RNFL ortalama kal4nl4k raporu ç4kt4s4

Hastalar4n HRT (HRT II; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) ölçümleri pupil dilatasyonu yap4lmadan önce yap4ld4. yi ölçüm yap4lamayan hastalarda pupil dilatasyonu sa2lanarak ölçüm tekrarland4. Refraksiyon ve keratometrik de2erlerden kaynaklanabilecek hatalar4n önlenmesi için düzeltme yap4ld4ktan sonra HRT ile ölçüm yap4ld4. Ortalama topografik görüntü al4nd4ktan sonra uygulay4c4 taraf4ndan optik disk s4n4rlar4 manuel olarak belirlendi (%ekil 2). Referans plan4 otomatik olarak optik disk kenar4n4n 3500 ve 3560 temporal segmentinin 50 µm s4n4r hatt4n4n alt4ndan olacak %ekildi belirlendi. Analizler için ortalama RNFL kal4nl424n4n global ölçümleri hesapland4.

Mavi ve ye%il renkli bölgeler referans plan4n yukar4s4n4 ve nöroretinal rimi yans4tmaktad4r. K4rm4z4 renkli bölgeler referans plan4n alt4n4 ve optik cup’4 yans4tmaktad4r. Alt k4s4mdaki grafik counter line (optik disk kenar4) boyunca yüzey yükseklik varyasyonunu göstermektedir.

Hastalar alt4 ayl4k periyodlar ile kontrole ça2r4larak yukar4da söz edilen i%lemler tekrarland4.

Kontrol grubu Dokuz Eylül Üniversitesi Göz Polikli2ine rutin göz muayenesi için ba%vurmu% antimalaryal ilaç kullan4m hikâyesi olmayan sa2l4kl4 ya% ve cinsiyet uyumlu hastalardan olu%turuldu. Kontrol grubu hastalar4nda onay4 al4nd4ktan sonra tashihli ve tashihsiz görme keskinlikleri, shihara kartlar4 ile renkli görmeleri, biomikroskop ile ön segment incelemeleri, Goldman aplanasyon tonometre ile göz içi bas4nçlar4 ve dilate fundus muayeneleri yap4ld4. Humphrey 10 -2 statik perimetri ile görme alan4 muayenesi yap4ld4. Yine hasta grubunda oldu2u %ekilde retina sinir lifi kal4nl424 hem HRT ile hem de OCT ile ölçüldü.

Bütün hastalar4n çal4%maya al4nma kriterleri olarak; sferik refraksiyonun ±5 dioptri, silindirik koreksiyonlar4n4n ±3 dioptri içinde olmas4, intraoküler bas4nc4n 21 mmHg dü%ük olmas4yd4. Daha önceden intraoküler bas4nç art4%4 hikâyesi olmas4 veya klinik olarak glokomatöz optik nöropati bulgular4 (nöroretinal rimde incelme, çentiklenme, optik diskte ekskavasyon veya hemoraji olmas4) olan hastalar çal4%maya al4nmad4. Ayr4ca düzenli takiplere gelmeyen hastalarda çal4%maya al4nmad4.

Antimalaryal ilaç kullanan hastalar ile kontrol grubu aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4ndaki fark de2erlendirildi. Alt4 ayl4k periyodlar ile ilaç kullanan hastalarda RNFL kal4nl424nda de2i%iklik olup olmad424 ve ayn4 zamanda klorokin ile hidroksiklorokin kullanan hastalar aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4nda fark olup olmad424 istatistiksel olarak kar%4la%t4r4ld4.

statistiksel analiz

Çal4%ma verileri SPSS (Statistical Packages of Social Sciences) software v.11,0 (SPSS, Chicago, II, USA) program4 kullan4larak yap4ld4. S4kl4k da24l4m4, ortalama standart sapma, standart hata hesapland4. statiksel analiz olarak ba24ml4 ve ba24ms4z gruplar aras4nda t-testi kullan4ld4 ve p<0.05 oldu2unda ortalamalar aras4 anlaml4 olarak kabul edildi.

BULGULAR

Hasta grubu 40 (%87)’4 bayan, 6 (%13)’s4 erkek olmak üzere 46 ki%iden olu%maktayd4. Hastalar4n ortalama ya%4 46.8±14.9 y4l (10-91) idi. Hastalar4n 18 (%39.1)’inde SLE, 5 (%10.8)’inde DLE, 8 (%17.3)’inde RA, 9 (%19.5)’unda Sjögren sendromu, 6 (%13.0)’s4nda ba2 dokusu hastal424 mevcuttu.

ekil 3: Hastalar4n cinsiyetlerine göre da24l4m4

0 20 40 60 80 100 %

Hastalar n cinsiyet da l m

ekil 4: Hastalar4n sistemik hastal4klar4 ve yüzdeleri

39.1

10.8

13.0

17.3

19.5

%

Sistemik Hastal klara Göre Da l m

SLE DLE BDH RA SS 1

Kontrol grubu 25 (%78,1)’i bayan, 7 (%21,9)’si erkek olmak üzere 32 ki%iden olu%maktayd4. Kontrol grubu ortalama ya%4 51,4±9.3 y4l ( 27- 68 ) idi.

ekil 5: Kontrol grubunun cinsiyet da24l4m4

0 20 40 60 80 %

Kontrol grubunun cinsiyet da l m

Bayan 78,1

Erkek 21,9

Hastalar4n 30 (%65.2)’u hidroksiklorokin (Quensyl, Plaquenil), geriye kalan 16 (%34,8)’s4 klorokin fosfat (Rosechin) kullanmaktayd4. Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n 12’si günde 200mg, 18’i günde 400 mg; klorokin kullananlar4n 14‘ü günde 250 mg geriye kalan 2’si ise günde 500 mg ilaç kullanmaktayd4. RA hastalar4n yedisi, SLE ve Sjögren sendromlu hastalar4n biri antimalaryal tedavilere ek olarak immünsüpresif tedavisi de kulanmaktayd4. Romatoid artritli hastalar4n be%i 7.5 mg/hafta metotreksat, biri 15 mg/hafta ve di2eri 2.5 mg/hfta metotreksat ve 150 mg/gün azatiyopürin kullanmaktayd4. Sistemik lupus eritematozuslu hasta 7.5 mg/hafta, Sjögren sendromlu hasta 15 mg/ hafta metotreksat kullanmaktayd4.

Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4çta, 6. ve 12. ayda ortalama kümülatif ilaç dozu s4ras4 ile 357±454.2 g (6-1440 ), 374.1±418.2 g (42-1512 ) ve 386±306.7 g (80-1080 ) idi. Klorokin kullanan hastalar4n ortalama kümülatif ilaç kullan4m dozu ise ba%lang4çta, 6. ve 12. ayda s4ras4 ile 316±471g (7.5-1800), 391±511g (42-1890) ve 581±608 g (80-1980) idi.

Hastalar4n görme keskinlikleri 31 hastada her iki gözde Snellen e%eli ile tamd4. Geriye kalan hastalar4n 15’inde sa2 gözde, 13’ünde sol gözde görme keskinli2i 1.0

alt4ndayd4. Görme keskinli2indeki azalma sebepleri genellikle ilaç d4%4 nedenlere ba2l4 olup katarakt ile ili%kiliydi. Bir hastada sa2 gözde görme keskinli2i 0.1 olup ambliyopiye ba2l4yd4.

Tablo 2: 10/10’dan dü%ük görme keskinli2i ve göz say4s4

Antimalaryal ilaç kullanan hastalarda yap4lan renkli görme muayenesinde erkek bir hastada konjenital diskromatopsi saptand4.

Bütün hastalara Humphrey 10- 2 görme alan4 testi uyguland4. Hiç bir hastada görme alan4nda santral, parasantral skotom tespit edilmedi.

Hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda her iki gözde de2erlendirildi. OCT ile ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda RNFL kal4nl4klar4 ortalama, inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar olarak de2erlendirildi. Elde edilen veriler kontrol grubunu sonuçlar4 ile kar%4la%t4r4ld4.

Tablo 3 ve 4’te ba%lang4çta ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n her bir grupta HRT ve OCT ile ölçümleri görülmektedir. Hastalar ve kontrol grubu aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4nda anlaml4 fark olmad424 saptand4 (ba24ms4z gruplarda t testi p>0.05).

Görme keskinli;i Sa; göz(n=15) Sol göz(n=13)

0.9 5 3 0.8 5 4 0.7 2 3 0.6 1 2 0.3 1 1 0.1 1

-Tablo 3: Ba%lang4çta hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Hasta say:s:(n) Ortalama±SD mm

Hasta 46 0.26±0.06 mm Sa; göz Kontrol 32 0.27±0.09 mm Hasta 46 0.27±0.07 mm Sol göz Kontrol 32 0.25±0.05 mm

Tablo 4: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Hasta say:s:(n) Ortalama± SD µm

Hasta 46 105.3±12.3 µm Sa; göz Kontrol 32 99.5±11.5 µm Hasta 46 _{104.8±12.2 µm} Sol göz Kontrol 32 _{97.1±11.3 µm}

Tablo 5’te hastalar4n ba%lang4çta OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir.

Hastalar4n ba%lang4çta OCT ile ölçülen RNFL kal4nl424n4n inferior, superior, nazal ve temporal kadranlara göre kal4nl4klar4 kontrol grubu ile kar%4la%t4r4ld424nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (p>0.05).

Tablo 5: Hastalar4n ba%lang4çta OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Tablo alt4 ve yedi de hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ve OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir. Alt4nc4 ve onikinci ayda

Hasta say:s:(n) Ortalama±SD µm

Hasta 46 129.8±21.4 µm Sa; inferior Kontrol 32 122.1±22.9 µm Hasta 46 124.3±20.5 µm Sa; superior Kontrol 32 120.0±15.5 µm Hasta 46 88.0±17.9 µm Sa; nazal Kontrol 32 80.2±19.8 µm Hasta 46 73.3±16.6µm Sa; temporal Kontrol 32 70.2±14.6 µm Hasta 46 129.1±20.5 µm Sol inferior Kontrol 32 123.2±17.5µm Hasta 46 124.6±18.0 µm Sol superior Kontrol 32 119.0±17.4 µm Hasta 46 76.4±16.4µm Sol nazal Kontrol 32 73.9±19.3 µm Hasta 46 71.8±14.5 µm Sol temporal Kontrol 32 70.2±15.2 µm

ilaç kullanan hastalar4n HRT ve OCT ile ortalama RNFL kal4nl4lar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (p>0.05).

Tablo 6: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta 42 0.27±0.05 mm 31 0.27±0.05mm Sa; göz Kontrol 32 0.27±0.09mm 32 0.27±0.09mm Hasta 42 0.28±0.06mm 31 0.26 ±0.06mm Sol göz Kontrol 32 0.25±0.05mm 32 0.25±0.05mm

Tablo 7: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta 42 104.5±11.0 µm 31 100.6±0.05 µm Sa; göz Kontrol 32 99.5±11.5 µm 32 99.5±11.5 µm Hasta 42 103.9±13.1 µm 31 100.0 ± 8.9 µm Sol göz Kontrol 32 97.12±11.3 µm 32 97.12±11.3 µm

Tablo 8’de hastalar4n alt4nc4 ve 12. ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir. Hastalar4n alt4nc4 ve 12. ayda OCT ile ölçülen RNFL kal4nl424n4n inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n kal4nl4klar4 kontrol grubu ile kar%4la%t4r4ld424nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4.(p>0.05)

Tablo 8: Hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4

Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say:s:(n) Ortalama±SD µm say:s:(n) Hasta Ortalama±SD µm Hasta 42 127.7±21.3 µm 31 122.4±17.5 µm Sa; inferior Kontrol 32 122.1±22.9 µm 32 122.1±22.9 µm Hasta 42 121.9±17.5 µm 31 119.4±18.1 µm Sa; superior Kontrol 32 120.0±15.5 µm 32 120.0±15.5 µm Hasta 42 84.7±14.3 µm 31 81.1±20.5 µm Sa; nazal Kontrol 32 80.2±19.8 µm 32 80.2±19.8 µm Hasta 42 74.3±15.3 µm 31 69.3±12.4 µm Sa; temporal Kontrol 32 70.2±14.6 µm 32 70.2±14.6 µm Hasta 42 126.8±22.2 µm 31 121.1±20.1µm Sol inferior Kontrol 32 123.2±17.5 µm 32 123.2±17.5 µm Hasta 42 122.0±20.8 µm 31 121.0±15.8 µm Sol superior Kontrol 32 119.0±17.4 µm 32 119.0±17.4µm Hasta 42 72.0±17.7µm 31 79.1±15.8 µm Sol nazal Kontrol 32 73.9±19.3 µm 32 73.9±19.3 µm Hasta 42 71.5±14.9 µm 31 68.6±12.8 µm Sol temporal

Daha sonra RNFL kal4nl4klar4n4n klorokin kullan4m4 ve hidroksiklorokin kullan4m4ndan etkilenip etkilenmedi2i incelenmek için gruplar ikiye ayr4ld4. Hastalar4n 30’u hidroksiklorokin,16’s4 klorokin kullanmaktayd4. Her iki grup aras4nda hem HRT ile hem de OCT ile yap4lan RNFL kal4nl4klar4 aras4nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (ba24ml4 gruplarda t testi p<0.05).

Tablo 9: Hidroksiklorokin kullanan hastalarda ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü BaHlang:çta Sa; göz BaHlang:çta Sol göz 6.ay sa; göz 6.ay sol göz 12.ay sa; göz 12.ay sol göz Hasta say:s:(n) 30 30 28 28 20 20 Ortlama(mm) 0.26 mm 0.26 mm 0.27 mm 0.27 mm 0.27 mm 0.27 mm Sd 0.06 0.06 0.05 0.05 0.05 0.05 Minimum(mm) 0.13 mm 0.09 mm 0.18 mm 0.12 mm 0.17 mm 0.16 mm Maksimum(mm) 0.41 mm 0.36 mm 0.41 mm 0.36 mm 0.42 mm 0.43 mm

Tablo10: Klorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve 12.ay HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü BaHlang:çta Sa; göz BaHlang:çta Sol göz 6.ay sa;göz 6.ay sol göz 12.ay sa;göz 12.ay sol göz Hasta say:s:(n) 16 16 14 14 11 11 Ortlama(mm) 0.25 mm 0.27 mm 0.26 mm 0.28 mm 0.25 mm 0.27 mm Sd 0.06 0.08 0.06 0.08 0.07 0.05 Minimum(mm) 0.12 mm 0.08 mm 0.18 mm 0.09 mm 0.09 mm 0.20 Maksimum(mm) 0.37 mm 0.41 mm 0.39 mm 0.41 mm 0.39 mm 0.36 mm

ekil 6: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n HRT ile ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda ortlama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4

0,23 0,24 0,25 0,26 0,27 0,28 0,29 mm 0 6 12 HCQ SA/ CQ SA/ HCQ SOL CQ SOL

Tablo 11: Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile

ortalama RNFL kal4nl4klar4 BaHlang:çta sa; göz BaHlang:çta sol göz 6.ay sa; göz 6.ay sol göz 12.ay sa; göz 12.ay sol göz Hasta say:s: (n) 30 30 28 28 20 20 Ortalama (µm) 105.8 µm 107.1 µm 106.5 µm 106.8 µm 101.2 µm 101.6µm Sd 11.2 12.9 11.2 13.9 11.8 10.0 Minimum (µm) 84.0 µm 80.0 µm 80.00 µm 84.0 µm 78.0 µm 83.0 µm Maksimum (µm) 131.0 µm 45.0 µm 131.0 µm 145.0 µm 131.0 µm 125.0 µm

Tablo 12: Klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 BaHlang:çta sa; göz BaHlang:çta sol göz 6.ay sa; göz 6.ay sol göz 12.ay sa; göz 12.ay sol göz Hasta say:s:(n) 16 16 14 14 11 11 Ortlama(µm) 103.1µm 102.0 µm 100.5 µm 98.0 µm 99.6 µm 97.0 µm Sd 14.1 10.7 9.8 9.2 11.6 6.0 Minimum(µm) 80.0 µm 83.0 µm 78.0 µm 76.0 µm 85.0 µm 90.0 µm Maksimum(µm) 148.0 µm 121.0 µm 120.0 µm 112.0 µm 120.00µm 106.0 µm

ekil 7: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalarda ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4

90 95 100 105 110 0 6 12

HCQ/CQ kullanan hastalarda OCT ile ortalama

RNFL kal nl

HCQ SA/ CQ SA/ HCQ SOL CQ SOL

TARTI MA

Antimalaryal ilaç olan hidroksiklorokin ve klorokin 1950’li y4llardan ba%layarak RA, DLE, SLE ve di2er otoimmün hastal4klar4n tedavisinde immünomodülatör etkilerinden yararlan4lmak için kullan4lmaktad4r (7,8). Hidroksiklorokin ve klorokin kullan4m4na ba2l4 makülopati çok az hastada ortaya ç4ksa da olay4n geri dönü%ümsüz olmas4 önem arz etmektedir. Bu nedenle retinopati ilaç kullan4m4n4n geri dönü%ümsüz bulgusu olan öküz gözü makülopati ortaya ç4kmadan erken toksik dönemde fark edilmeli ve ilaç al4m4 durdurulmal4d4r.

Poliklini2imizde takip edilen hastalar daha çok hidroksiklorokin kullanmaktayd4 (30 hasta). Klorokin daha çok RA, hidroksiklorokin ise SLE ve DLE tedavisi için kullan4lm4%t4r. laç kullan4m4ndaki di2er sebepler; ba2 dokusu hastal424 ve Sjögren sendromunu içermekteydi. ngiltere’de yap4lan bir çal4%mada antimalaryal ilaçlar için endikasyon olu%turan hastal4klar; DLE %95, Subakut kutanöz lupus eritematozus %74, SLE %47, retikülat eritematöz musin sendromu %32, polimorfik 4%4k erüpsiyonu %31, Sjögren sendromu %28, porfiria kutanea tarda %26, Jessner’in lenfositik infiltrasyonu %6 ve dermatomiyozit %1’tir (34).

Günümüzde antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 retinal toksik hasar funduskopik de2i%im ve semptomatik görme kayb4 geli%meden saptayabilecek alt4n standart klinik bir test mevcut de2ildir. Bu yüzden ara%t4rmac4lar4n ilgisi retinal hasar geridönü%ümsüz olmadan erken evrede saptanmas4 üzerine yo2unla%m4%t4r. Antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 erken retina toksisitenin tespit edilmesinde bir çok yöntem tan4mlanm4%t4r.

Humphrey 10- 2 statik perimetri klorokin ve hidroksiklorokin retinopatisinin erken tan4s4nda en hassas yöntemdir. Parasantral skotom hastal424n ilk bulgusu olabilir (35). Baz4 yazarlar k4rm4z4 stimulus ile testin yap4lmas4n4 önerseler de, Easterbrook beyaz stimülüsün klorokin retinopatisini belirlemede daha özgün oldu2unu kaydetmi%tir. Normal populasyonun %6’s4nda k4rm4z4 4%42a kar%4 skotomlar görülebilece2i bilinmektedir (36). Bizim çal4%mam4zda Humphrey 10- 2 full treshold beyaz stimulus tercih edilmek ile birlikte k4rm4z4-beyaz görme alan4 da yap4ld4. Hastalar4m4z4n hiç birinde her iki uyaran ile santral veya parasantral skotom tespit edilmedi. Easterbrook, statik perimetrinin ancak Amsler grid testinde ve renkli görmede de2i%iklik gösteren veya 10 y4ldan fazla ilaç kullanan hastalarda yap4lmas4n4 önermekte ve s4k görme alan4 testinin yüksek maliyete

neden olaca24n4 belirtmi%tir (36). Biz çal4%mam4zda literatür sonuçlar4n4n 4%424nda bazal görme alan4 testi yapt4ktan sonra risk ta%4mayan hastalarda y4lda bir görme alan4 testi yapt4k. Ancak skotom varl424nda veya görme alan4 parametreleri güvensiz olan hastalarda bir y4ldan daha k4sa süre içerisinde görme alan4 testi tekrarlanmal4d4r. Statik görme alan4 çekimlerinde uyum sa2layamayan hastalar4n görme alan4 de2erlendirilmesi Amsler grid testi ile de yap4labilmektedir. Unilateral skotomlar özellikle risk faktörü bulunmayan durumlarda ilaç toksisitesi lehine de2erlendirilmemelidir. Fakat bilateral skotomlar4n varl424 toksik retinopati lehine yorumlanmal4d4r. Geçici veya unilateral görme alan4 defektleri, maküler pigmenter beneklenmeler ilaç kesilmesi için endikasyon olu%turmazlar. Görme keskinli2i, renkli görme ve fundus muayenesi normal olan hastalarda, görme alan4ndaki de2i%iklikler ile erken dönemde retinopatinin saptanmas4 önemlidir. Bu dönemde ilaç kesilirse toksik retinopati geri dönü%ümlü olabilir. Görme alan4ndaki skotom kaybolabilir. Görme keskinli2inin 20/20’nin alt4na dü%tü2ü, renkli görmenin azald424, absolü skotomlar4n oldu2u semptomatik hastalarda ilaç kesilse bile hastalar4n %60-70’inde santral görme ve görme alan4 kayb4 devam edecektir (37).

Di2er bir test ise çapraz polarize filtrelerin kullan4lmas4 ile e%iküstü Amsler grid testinin luminans4n4n azalt4lmas4 ile elde edilen e%ik Amsler grid testidir (TAG: Threshold Amsler grid). Bu test ile standart grid testine göre rölatif skotomlar4n ve retina aktivitesinin azald424 alanlar4n tespit edilmesi daha kolayd4r (38). Günümüzde standart Amsler grid daha yayg4n olarak kullan4lmas4na ra2men bu test ile rölatif skotomlar saptanamayabilir. Almony ve arkada%lar4 (38) hidroksiklorokin kullanan 56 hasta ile 12 kontrol hastas4n4 siyah zeminde beyaz çizgilerin oldu2u Amsler grid, siyah zeminde k4rm4z4 çizgilerin oldu2u k4rm4z4 Amsler grid ve e%ik Amsler grid testi ile de2erlendirmi%tir. Hidroksiklorokin kullanmayan kontrol grubu hastalar4n4n hiç birinde skotom tespit edilmemi%tir. Hidroksiklorokin kullanan 56 hastada, Amsler grid testi ile iki (%3.64), k4rm4z4 Amsler grid testi ile alt4 (% 10.7), e%ik Amsler grid ile 37 (%66.1) hastada skotom tesbit edilmi%tir. Bu çal4%mada, e%ik Amsler grid testinin standart Amsler grid testi ile kar%4la%t4r4ld424nda, hidroksiklorokin kullan4m4na sekonder geli%en görme alan4ndaki santral skotomlar4 daha fazla saptayarak erken retinopatinin ay4rt edilmesinde farkl4 bir seçenek olu%turdu2u belirtilmi%tir.

Fundus otofloresan (FAF) görüntüleme yeni bir yöntem olup retina hastal4klar4nda erken RPE de2i%iminin tesbit edilmesinde kullan4lmaktad4r. Bu yeni yöntemde RPE’ nin

metabolik aktivitesini tesbit etmek için konfokal laser oftalmoskop kullan4l4r (39). Kellner ve arkada%lar4 (40) bir y4ldan uzun süre klorokin ve hidroksiklorokin kullanan hastalarda erken retinal de2i%imleri tesbit etmek için mERG ve FAF görüntüyü kar%4la%t4rm4%t4r. Uzun dönem antimalaryal ilaç kullanan ve görme alan4nda de2i%im olan veya olmayan 25 hastada FAF görüntüleme ve 23 hastada mERG yap4lm4%t4r. Yirmibe% hastan4n 10’unda (%40) FAF’da de2i%im tesbit edilmi%tir. Multifokal ERG ile FAF de2i%imi olan hastalar4n hepsinde ve normal FAF görüntüsü olan dört hastada perisantral, santral ve yayg4n amplitüd azalmas4 saptanm4%t4r. FAF görüntüleme ile antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 erken RPE de2i%imlerinin do2ru tesbit edilebilece2i belirtilmi%tir. Multifokal ERG ile FAF görüntüleri kar%4la%t4r4ld424nda, mERG ile daha fazla retina anomalisinin saptand424 gösterilmi%tir. Yazar FAF ve mERG ile retina anomalileri görüldü2ünde antimalaryal ilaç kullan4m4n4n durdurulmas4n4 önermektedir.

Yak4n geçmi%te yap4lan çal4%malar antimalaryal ilaç kullanan hastalarda, mERG’nin toksik retina hasar4 geli%meden, retina fonksiyon de2i%imlerinin erken belirlenmesinde çok duyarl4 bir yöntem oldu2unu göstermi%tir (41, 42, 43). Klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine özgü en karekteristik mERG bulgular4, parafoveal P1 amplitüdünde azalma ve N1 ve P1 olu%ma zaman4nda gecikmedir (42,44,45). Multifokal ERG kullan4lmas4 ile uzun süre hidroksiklorokin tedavisi alan ve fundus de2i%imi ve görme keskinli2i normal olan hastalarda retina fonksiyon anomalileri gösterilmi%tir (42,46,47,48). So ve arkada%lar4 (48) be% y4ldan uzun süre hidroksiklorokin kullanan alt4 hastan4n üçünde (%50) mERG ile perisantral depresyon saptam4%t4r. Moschos ve arkada%lar4 (46) be% y4ldan az hidroksiklorokin kullanan 20 hastan4n sekizinde (%40) mERG anomalisi göstermi%tir. Multifokal ERG’de ileri derecede amplitüd azalmas4 olan hastalarda hidroksiklorokinin kesilmesi ile baz4 hastalarda mERG bulgular4n4n normale geri döndü2ü tesbit edilmi%tir. Bu durum hidroksiklorokin nedeniyle olu%an retina fonksiyon bozuklu2unun geri dönü%ümlü oldu2unu desteklemektedir. Di2er bir çal4%mada Maturi ve arkada%alar4 (42) uzun süre hidroksiklorokin tedavisi alan 19 hastan4n 11 (%58)’inde mERG anomalisi saptam4%t4r. Bir hasta d4%4nda bütün hastalarda normal Amsler grid ve renkli görme mevcuttur. Yazar mERG amplitüd anomalisi olarak; parasantral kay4p, foveal kay4p, periferal kay4p ve yayg4n kay4p olmak üzere dört patern tan4mlam4%t4r. Lai ve arkada%lar4 (43) hidroksiklorokin kullanan hastalarda uzun dönem mERG de2i%imlerini de2erlendirmi%tir. Ortalama 17 ay takipten sonra hidroksiklorokin almaya devam eden

hastalarda P1 olu%ma zaman4nda anlaml4 gecikme oldu2u göstermi%tir. Bu çal4%ma da ayn4 zamanda total hidroksiklorokin dozu ile N1 ve P1 amplitüd yan4tlar4 aras4nda negatif korelasyon saptanm4%t4r. Bu durum total hidroksiklorokin dozunun mERG anomalilerinin olu%mas4nda önemli bir rol oynad424n4 desteklemektedir. Bçal4%malar4n sonucunda uzun süre klorokin/hidroksiklorokin kullanan hastalarda retina fonksiyon bozuklu2unun yayg4n oldu2u görülmektedir. Klorokin/hidroksiklorokin retinopatisinin de2erlendirilmesinde, ard4%4k mERG kullan4m4 di2er testlerden daha önce retina fonksiyon de2i%imlerini saptayarak toksik retinopatinin subklinik evrede tesbit edilmesini sa2lamaktad4r.

Bonanomi ve arkada%lar4 (49) 34 klorokin kullanan hasta ile klorokin kullan4m hikâyesi olmayan 34 sa2l4kl4 bireyin RNFL kal4nl4klar4 GDx Nerve Fiber Layer Analyser ile de2erlendirerek kar%4la%t4rm4%t4r. statiksel analiz için sadece bir göz randomize olarak seçilerek peripapiller RNFL ölçümleri iki grup aras4nda kar%4la%t4r4lm4%t4r. Ortalama RNFL kal4nl424 klorokin kullanan hastalarda s4ras4yla global, superior, inferior, temporal ve nazal bölgelerde 60.6±11.2 µm, 65.6±13.2 µm, 74.8±14.8 µm, 36,2±9.6µm ve 43,8±7,9 µm olarak ölçülmü%tür. Kontrol grubunda ise ayn4 bölgelere kar%4l4k gelen RNFL kal4nl4klar4 s4ras4 ile 72.1±12.7µm, 79.9±14.8 µm, 88.3±14.0 µm, 44.2±12.8 µm ve 49.7±11.9 µm olarak ölçülmü%tür. Klorokin kullanan hastalarda bütün bölgelerde RNFL kal4nl424 kontrol grubuna göre anlaml4 olarak dü%ük bulunmu%tur. Yüksek doz klorokin kullanan ancak klinik olarak makülopatisi olmayan hastalarda da belirgin olarak RNFL kal4nl424nda azalma tesbit edilmi%tir. Ayr4ca bu çal4%mada günlük ve kümülatif klorokin dozunun RNFL üzerindeki etkisi de de2erlendirilmi%tir. Retina sinir lifi kal4nl424ndaki incelme ile yüksek dozda günlük klorokin kullan4m4 aras4nda ili%ki tespit edilirken, kümülatif doz ile retina sinir lifi kal4nl424 aras4nda ili%ki saptanmam4%t4r. Günlük klorokin dozunun retina sinir lifi kal4nl424 üzerindeki etkinli2ini de2erlendirmek için hastalar literatürde güvenli doz olarak kabul edilen 4mg/kg/gün üzerinde ve alt4nda ilaç kulanan olmak üzere iki gruba s4n4fland4r4lm4%t4r. Otuzdört hastan4n 16 (%47)’s4 4mg/kg/gün alt4nda veya e%it dozda, 18 (%53)’i 4mg/kg/gün üzerinde klorokin kullanmaktaym4%. Dört mg/kg/gün üzerinde klorokin kullanan hastalarda RNFL kal4nl424 s4ras4 ile global, superior, inferior, temporal ve nazal kadranlarda 54.7±6.8 µm, 59.6±9.8 µm, 67.1±9.1 µm, 32.8±8.2 µm ve 40.3±5.4 µm ölçülürken, 4mg/kg/gün alt4nda klorokin kullanan hastalarda ise ayn4 bölgelere kar%4l4k gelen RNFL kal4nl4klar4 s4ras4 ile 67.2±11.7 µm, 72.3±13.5 µm, 83.4±15.5 µm, 39.9±9.9 µm ve 47.8±8.6 µm olarak ölçülmü%tür. Dü%ük doz klorokin kullanan hastalar ile

kar%4la%t4r4ld424nda yüksek doz klorokin kullanan hastalarda anlaml4 olarak RNFL kal4nl424nda incelme saptanm4%t4r.

Ba%ka bir çal4%mada kronik klorokin kullanan 22 hastada retina sinir lifi de2i%kenli2i ara%t4r4lm4%t4r. Bu hastalar romatoid artrit tedavisi için en az 1 y4l süre ile klorokin kullanm4%lard4r. Kontrol grubu ya% ve cinsiyet uyumlu daha önce klorokin kullanmayan 20 bireyden olu%maktad4r. Her iki gruptada GDx nerve fiber analyzer ile retina sinir lifi kal4nl424 analizi yap4lm4%t4r. Klorokin kullanan hastalarda RNFL kayb4 11 (%25) gözde tesbit edilmi%tir (50).

Bu her iki çal4%mada da sadece klorokin kullanan hastalarda RNFL kal4nl424 GDx nerve fiber analyzer de2erlendirilmi%tir. Klorokin kullan4m süresi 10 y4ldan uzun olan hastalar4n normal kontrol grubuna göre RNFL kal4nl424n4n dü%ük oldu2u gözlenmi%tir. Bizim çal4%mam4zda ise antimalaryal ilaç kullanan hastalarda RNFL kal4nl424 OCT ve HRT ile de2erlendirlidi. Hem hidroksiklorokin kullanan hemde klorokin kullanan hastalarda RNFL kal4nl424nda kontrol grubuna göre anlaml4 de2i%im saptanmad4. Bizim çal4%mam4zda 16 hasta klorokin kullanmakta olup 10 y4l4n üzerinde klorokin kullanan hasta mevcut de2ildi. Klorokin kullanan hastalarda HRT ile ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda ortalama RNFL kal4nl424 sa2 göz için 0.25±0.06 mm, 0.26±0.06 mm ve 0.25±0.07 mm, sol göz için 0.27±0.08 mm, 0.28±0.08 mm ve 0.27±0.05 mm olarak ölçüldü. OCT ile yap4lan ölçümlerde ise ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda ortalama RNFL kal4nl424 s4ras4 ile sa2 göz için 103.1±14.1 µm,100.5±9.8 µm ve 99.6±11.6 µm, sol göz için 102.0±10.7 µm, 98.0±9.2 µm ve 97.0±6.0 µm olarak ölçüldü. Bu sonuçlar kontrol grubu ve hidroksiklorokin kullanan hastalar ile kar%4la%t4r4ld424nda istatistiksel olarak anlaml4 fark saptanmad4. Bizim çal4%mam4zda antimalaryal ilaç kullanan hastalarda kontrol grubuna göre RNFL kal4nl424nda anlaml4 fark saptanmamas4 nedeni olarak; tedavi süresi, toplam al4nan ilaç dozu, günlük dozun daha önce yap4lm4% çal4%malarda bildirilen güvenlik s4n4rlar4 içerisinde olmas4 ve hastalar4n büyük ço2unlu2unun ( 40/46 hasta, %86.9) 60 ya% alt4 genç hasta olmas4na ba2l4 olabilir.

Belki bizim çal4%mam4zda ideal kontrol grubu olarak SLE veya RA olan ancak klorokin veya hidroksiklorokin kullan4m hikâyesi olmayan hastalar kullan4labilirdi. Böylece bu hastal4klar4n RNFL kayb4na antimalaryal ilaç kullan4m4ndan ba24ms4z olarak neden olup olmad424 ortaya ç4kacakt4. Ancak günümüzde bu hastal4klar4n tedavisinde antimalaryal ilaç kullan4m4n4n yayg4n olmas4, istenilen ideal kontrol grubunun

olu%turmas4n4 olanaks4z yapmaktad4r ve kontrol grubu ile zaten bir fark bulunulmam4% olmas4 da böyle bir kontrol grubuna ihtiyaç olmad424n4n göstergesi olarak say4labilir.

Fontaine ve arkada%lar4 (51) hidroksiklorokin retinopatisi mevcut iki hastada OCT bulgular4n4 de2erlendirmi%lerdir. Hastalar4n biri RA di2eri ise poliartrit tedavisi için hidroksiklorokin kullanmaktaym4%. Hidroksiklorokin toksisitesinin Öküz gözü evresinde OCT ile her iki hastada, retina sinir lifi kal4nl424, ganglion hücreleri, horizontal bipolar hücreler, fotoreseptörler ve RPE’yi içeren retinan4n tüm katlar4n4n kal4nl424nda azalma ile karakterize maküler atrofi gözlenmi%tir. Ortalama santral foveal kal4nl4k her iki hasta için s4ras4 ile sa2 göz için 146 µm, 176 µm ve sol göz için 153 µm, 130 µm olarak saptanm4%t4r. Ancak bizim çal4%mam4zda hiç bir hastada öküz gözü makülopatisi saptanmad424 için bu hastalardaki RNFL kal4nl424 ve maküler de2i%imler incelenememi%tir.

High-speed Ultra-High Resolution OCT (hsUHR-OCT ) oftalmolojide kullan4lmak için yak4n geçmi%te geli%tirilmi% olan bir sistemdir. Bu sistemde spectral veya Fourier domain kullan4larak görüntü kazan4m h4z4 ve çapraz kesit görüntü çözünürlü2ü belirgin olarak artm4%t4r. Standart OCT kar%4la%t4r4ld424nda, standart OCT’de 10 µm olan aksiyel çözünürlük bu sistemde 3.5 µm dir. Ayr4ca standart OCT’ye göre görüntü kazan4m4 75 kat daha h4zl4d4r (52,53). Rodriguez–Padilla ve arkada%lar4 (54) hsUHR-OCT, mERG ve görme alan4 ile hidroksiklorokin kullanan 15 hasta ve alt4 kontrol hastas4nda yap4sal de2i%imleri kar%4la%t4rm4%d4r. Hafif toksik hasar olan hastalarda hsUHR-OCT ile perifoveal fotoreseptör iç segment/d4% segment bile%iminde devams4zl4k ve d4% nükler tabakada incelme tesbit etmi%lerdir. Daha ileri toksik hasar4n oldu2u hastalarda iç segment/d4% segment bile%iminde tamamen kay4p ile birlikte d4% segment düzeyinde artm4% saç4l4m saptam4%lard4r. Multifokal ERG anomalileri ile hsUHR-OCT bulgular4n4n korele oldu2u görülmü%tür. Asemptomatik olan hastalarda ve kontrol grubunda ise hsUHR-OCT ve mERG ile normal bulgular elde edilmi%tir. Bu çal4%mada hsUHR-OCT ile hidroksiklorokin kullanan ve ayn4 zamanda semptomatik olan ve görme alan4nda ve mERG ile anomali mevcut olan hastalarda perifoveal fotoreseptör iç segment/d4% segment bile%iminde belirgin de2i%im saptanm4%t4r. Yüksek çözünürlüklü OCT ile hidroksiklorokin retinopatisinde karakteristik perifoveal iç segment/d4% segment bile%iminde anomali objektif olarak gösterilebilinir ve semptomatik hastalarda makülopatinin varl424 tespit edilebilinir. Ancak antimalaryal ilaç kullanan hastalarda klinik bulgular ve semptomlar geli%meden yüksek

çözünürlüklü OCT ile erken toksik hasar4n tesbit edilmesi için daha geni% ve ileri çal4%malara ihtiyaç oldu2u belirtilmi%tir.

Klorokin ve hidroksiklorokin retinopatisinin patofizyolojisi henüz detayl4 olarak tan4mlanmam4%t4r. RPE hücrelerinde ve retinal nöronlarda lizozomal fonksiyonlar4n harabiyeti klorokin retinopatisi nedeni olabilir (55). Retinopati ile ili%kili ilaç dozlar4n4n yüksek oranda de2i%kenli2i ve uzun dönem fovean4n korunarak retinal anomalilerin olu%umunu etkileyen faktörler henüz bilinmemektedir. Deneysel hayvan çal4%malar4nda en erken de2i%iklikler retina ganglion hücrelerinde gösterilmi%tir (56). Buna ra2men hem hayvan hem de insan retinas4n4n histopatolojik çal4%malar4nda parasantral fotoreseptörlerin en fazla hasara u2rad424 ancak retinal nöronlar4n ve RPE hücrelerinin daha az hasarland424 gösterilmi%tir (56-57). Yüksek çözünürlüklü OCT ile fotoreseptörlerin iç ve d4% segmentlerinde de2i%im, retinan4n d4% nükleer katlar4nda incelme gösterilmi%tir (54). Erken fotoreseptör tutulumu klorokin/hidroksiklorokin toksik retinopatisinin tesbit edilmesinde sensitif bir test olan mERG ile gösterilebilir (41,43). Fonksiyonel testlerin ve retinal görüntü sistemlerinin kombinasyonu retinal hastal4klar4n patofizyolojisinin daha iyi anla%4lmas4n4 sa2layacakt4r. Böylece antimalaryal kullanan hastalar4n takibi daha güvenli yap4larak geridönü%ümsüz toksik hasar geli%meden erken tan4 konulmas4 sa2lanacakt4r.

Bu çal4%mada OCT ve HRT ile yap4lan takipte ilaç kullanan hasta grubu ile kontrol grubu aras4nda bir fark ortaya konulmam4%t4r. Ancak bu sonuç, OCT veya HRT nin klorokin takibinde yetersiz oldu2unu göstermemektedir. Zira antimalaryal ilaç kullanan hastalar4n takibinde ve toksik retinoptinin erken evrede saptanmas4nda, uzun süreli, çok say4da hastay4 içeren ve daha çok testi kapsayan çal4%malar hangi testin veya test kombinasyonun, hangi s4kl4kta yap4lmas4n4n daha yol gösterici olaca24n4 ortaya koyabilecektir

SONUÇ

Antimalaryal ilaçlar otoimmün kollojen doku hastal4klar4n4n tedavisinde yayg4n olarak kullan4lmaktad4r. Antimalaryal ilaçlar4n yan etkileri k4sa ve uzun dönemde görülebilice2i bilinmektedir. Retina sinir lifi kal4nl424n4n olas4 etkilenmesini göstermek aç4s4ndan klorokin ve hidroksiklorokin alan 46 hastada HRT ve OCT ile retina sinir lifi kal4nl424n4 de2erlendirdik. Antimalaryal ilaç kullanan hastalarda OCT ve HRT ile yap4lan ölçümlerde retina sinir lifi kal4nl424n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4nda anlaml4 fark saptamad4k. Ayn4 zamanda klorokin kullanan hastalar ile hidroksiklorokin kullanan hastalar4n retina sinir lifi kal4nl424 kar%4la%t4r4ld424nda da istatistiksel olarak anlaml4 fark saptamad4k.

Hasta grubunun antimalaryal tedaviye ba2l4 retina sinir lifi kal4nl424n4n etkilenmemesinin nedeni olarak tedavi süresi, toplam ilaç dozu, günlük dozun daha önce yap4lm4% çal4%malarda bildirilen güvenlik s4n4rlar4 dâhilinde olmas4na ve hastalar4n büyük ço2unlu2unun 60 ya%4n alt4nda olmas4na ba2l4 olabilir. Antimalaryal ilaçlar4n günlük ve total doz risk s4n4rlar4n4 a%madan ayarlanarak planlanmas4 retina toksisitesi yönünden güvenli tedavi için %artt4r.

Bu çal4%mada OCT ve HRT ile yap4lan takipte ilaç kullanan hasta grubu ile kontrol grubu aras4nda bir fark ortaya konulmam4%t4r. Ancak bu sonuç, OCT veya HRT nin klorokin takibinde yetersiz oldu2unu göstermemektedir. Zira ancak uzun süreli, çok say4da hastay4 içeren ve daha çok testi kapsayan çal4%malar hangi testin ve/veya test kombinasyonun hangi s4kl4kta yap4lmas4n4n daha yol gösterici olaca24n4 ortaya koyabilecektir.

KAYNAKLAR

1. Rynes RI. Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological diseases. Br J

Rheumatol 1997; 36: 799-805.

2. Cambiaggi A. Unusual ocular lesions in a case of systemic lupus erythematosis.

Arch Ophthalmol 1957; 57:451- 453.

3. Berstein HN. Ophthalmologic considerations and testing in patients receiving long

term antimalarial therapy. Am J Med 1983;75: 25-34.

4. Easterbrook M. An ophthalmological view on the efficacy and safety of

choloroquine versus hydroxycholoroquine. J Rheumatol 1999; 26: 1866-1868.

5. Easterbrook M. Detection and prevention of maculopathy associated with

antimalarial agents. Int Ophthalmol Clin 1999; 39: 49-57.

6. Arden GB, Kolb H.Antimalarial therapy and early retinal changes in patients with

rheumatoid arthritis. Br J Med 1966; 39: 49- 57.

7. Mackenzie AH. Dose refinements in long-term therapy of rheumatoid arthritis with

antimalarials. Am J Med 1983;75: 40-45.

8. Mantyjarvi M. Hydroxychloroquine treatment and the eye. Scand J Rheumatol

1985;14: 171-4.

9. Berstein HN. Ocular safety of hydroxycholoroquine. Ann Ophthalmol 1991; 23:

292-296

10. Easterbrook M. Screening for antimalarial toxicity: Current concepts. Can J

Ophthalmol 2002; 37: 325- 328.

11. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, et al. Recommendations on screening for

chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology 2002;109: 1377-1382.

12. Silman A, Shipley M. Ophthalmologic monitoring for hydroxychloroquine toxicity:

a scientific review of available data. Br J Rheumatol 1997;36: 599- 601.

13. Bernstein HN. Ocular safety of hydroxychloroquine. Ann Ophthalmol 1991; 23:

292-296

14. Falcone PM, Paolini L, Lou PL. Hydroxychloroquine toxicity despite normal dose