• Sonuç bulunamadı

Beyin ödemi olan hastalarda serum NT-proBNP'nin rolü ve klinik gidiş ile ilişkisinin değerlendirilmesi

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Beyin ödemi olan hastalarda serum NT-proBNP'nin rolü ve klinik gidiş ile ilişkisinin değerlendirilmesi"

Copied!
82
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

T.C DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

BEYİN ÖDEMİ OLAN HASTALARDA SERUM NT-PROBNP NİN

ROLÜ VE KLİNİK GİDİŞ İLE İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ DR.HASAN ÇELİK

(2)
(3)

T.C

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

BEYİN ÖDEMİ OLAN HASTALARDA SERUM NT-PROBNP NİN

ROLÜ VE KLİNİK GİDİŞ İLE İLİŞKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Dr. HASAN ÇELİK TIPTA UZMANLIK TEZİ

YRD. DOÇ. Dr. MUSTAFA TAŞKESEN TEZ DANIŞMANI

DİYARBAKIR-2011

(4)

Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım değerli hocalarım; Anabilim Dalı Başkanımız Prof. Dr. Kenan HASPOLAT, diğer hocalarım Prof. Dr. M. Ali TAŞ, Prof. Dr. Celal DEVECİOĞLU, Prof. Dr. Murat SÖKER, Prof. Dr. M. Fuat GÜRKAN, Prof. Dr. Aydın ECE, Prof. Dr. Ahmet YARAMIŞ, Yrd. Doç. Dr. Ayfer GÖZÜ PiRiNÇÇiOĞLU, Yrd. Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN, Yrd. Doç. Dr. Selvi KELEKÇİ, Yrd. Doç. Dr. Ali GÜNEŞ, Yrd. Doç. Dr Servet YEL ve Yrd. Doç. Dr İlyas YOLBAŞ’ a şükranlarımı sunarım.

Tez çalışmamın planlaması, yönlendirilmesi ve hazırlanmasında katkılarından dolayı tez hocam Yrd. Doç. Dr. Mustafa TAŞKESEN ve tezimin istatistiksel olarak değerlendirilmesi aşamasında bilgilerinden faydalandığım Yrd. Doç. Dr. İsmail YILDIZ’ a en içten dileklerimle teşekkür ederim.

Bunun yanında, tezimin her aşamasında benden desteğini ve hoşgörüsünü esirgemeyen fedakar eşim Pınar ÇELİK, biricik kızım Rüya Heja ÇELİK kardeşim Dr. M. Ali ÇELİK ve aileme, dört yıl boyunca mesai ve nöbetlerde pek çok şeyi paylaştığım tüm doktor arkadaşlarıma, ayrıca kliniğimizin hemşire ve personellerine teşekkür ederim.

Kasım-2011 Dr. Hasan ÇELİK DİYARBAKIR

ÖZET

(5)

Beyin ödemi olan hastalarda serum NT-proBNP’ nin rolü ve klinik gidiş ile ilişkisinin değerlendirilmesi;

Çalışmamızda kliniğimize intrakraniyal patoloji (SSS enfeksiyonu, intrakraniyal kanama gibi) ile başvurmuş çocuk hastalarda, asemptomatik dönemde beyin ödemini tanımlayabilme, beyin ödemi tespit edilmiş olup tedavisi başlanmış olan hastalarda ise tedaviye devam kararının verilmesi ve hastanın klinik gidişini belirlemesi amacıyla tedavi öncesi ve tedavi sonrası NT-proBNP düzeyleri ölçülerek, beyin ödemi ile BNP arasında ilişki olup olmadığının belirlenmesi amaçlandı.

Araştırma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Yoğun Bakım ünitesinde yatan yaşları 1ay-15 yaş arası olan; beyin ödemi gelişmiş 25 hasta ile SSS enfeksiyonu ve intrakraniyal kanama gibi intrakraniyal patolojisi olup beyin ödeminin eşlik etmediği 25 hasta ve 25 sağlıklı çocuktan oluşan kontrol grubu olmak üzere toplam 75 çocuk çalışmaya dahil edildi.

Beyin ödemi olan hasta grubunda, tedavi öncesi NT-proBNP’ nin ortalama düzeyi 2144,66 ± 864,54pg/ml, intrakraniyal patolojisi olup beyin ödeminin eşlik etmediği hasta grubunda ortalama 199,7 ± 1256,05 pg/ml iken kontrol grubunda 172,54 ± 26,33 pg/ml idi. Beyin ödemi olan hasta grubu ile kontrol grubu arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı iken (p=0,000), intrakraniyal patolojisi olup beyin ödeminin eşlik etmediği hastalar ile kontrol grubunun istatistiksel olarak karşılaştırılması anlamlı değildi (p=0.516). Beyin ödemi gelişmiş hasta grubu ile beyin ödemi olmayan hasta grupları arasında tedavi öncesi bakılmış olan serum NT-proBNP seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (p=0,020). BNP seviyesi ile ilk geliş Glaskow koma skoru (GKS) arasında negatif yönde korelasyon (r =-0,347, p=0.013) olduğu belirlendi. Beyin ödeminin eşlik ettiği hasta grubunda, tedavi öncesi ve tedavi sonrası serum NT-proBNP düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p=0,001).

Çalışmamızda beyin ödemi gelişmiş olan hastaların serum NT-proBNP seviyelerinin, intrakraniyal patolojisi olup beyin ödeminin eşlik etmediği hasta grubuna ve kontrol grubuna göre yüksek olduğu bulunmuştur. Beyin ödemi gelişmiş olan ve intrakraniyal patolojisi olup beyin ödeminin eşlik etmediği hastaların tedavi öncesi serum BNP seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde edilmiştir. Beyin ödemine bağlı olarak BNP seviyesinin yüksek seyretmesi, BNP’

(6)

nin beyin hücrelerinden salınabildiğini ve beyin ödemini azaltmaya yönelik bir karşıt mekanizmaya sahip olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle beyin ödemi şüphesi olan hastalarda serum NT-proBNP düzeyinin pratikte kullanılabilir yardımcı bir belirteç olabileceğini düşünmekteyiz. Bu konuda daha kapsamlı ve daha geniş hasta grubu ile yapılacak çalışmalar gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler, Beyin ödemi, Santral sinir sistemi enfeksiyonu, İntrakraniyal patoloji, NT-proBNP, Çocuk.

(7)

Evaluation of serum NT-proBNP levels' role in patients with brain edema and the relationship between the clinical course;

The purpose of our study is defining of brain edema in asymtomatic period of the pediatric patients with intracranial patology (CNS infection, intracranial bleeding…). NT-proBNP levels were measured before treatment and after treatment to research relationship between brain edema and BNP levels in patients with brain edema who initiated treatment to take decision of continue treatment and appoint the clinical course.

Research was performed on 75 patients; ranging in ages from 1 mounth to 15 years male and female, İn Dicle University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics Intensive Care Unit. The study population included 25 patients with brain edema, 25 patient with intracranial pathology (CNS infection, intracranial bleeding…) without brain edema and 25 healthy volunteers.

Pretreatment mean levels of NT-proBNP were found 2144,66 ± 864,54 pg/ml in patients with brain edema; 199,7 ± 1256,05 pg/ml in patients with intracranial pathology without brain edema; 172,54 ± 26,33 pg/ml in the control group. NT-proBNP plasma concentrations were found to be significantly higher in the patient group with brain edema than in the control group (p=0,000). There were no significant differences in the BNP plasma concentrations between patients with intracranial pathology without brain edema and the control group (p=0,516). Results showed that there was a negative correlation (r= -0,347, p=0.013) between BNP levels and the first arrival GCS. BNP plasma concentrations measured before treatment were found significantly higher in the patient with brain edema as compared to patient without brain edema (p=0,020). İn the patients group with brain edema, there was statistically significant difference between plasma NT-proBNP levels before treatment and after treatment (p=0,001).

Plasma BNP level was significantly elevated in patient with brain edema as compared to the patient with intracranial pathology without brain edema and the control group. There were significantly difference between pretreatment plasma BNP levels of the patient with intracranial pathology without brain edema and patient with brain edema. Remain high levels of BNP dependent on Brain edema showed that may be a counter-mechanism toward reduction of brain edema and may be secreted

(8)

from brain cells therefore we think use of plasma NT-proBNP levels as a marker in patients with suspicion of brain edema. The wider group of patients with more extensive studies are needed about this issue.

Keywords, Brain edema, Central Neural System İnfection, Intracranial pathology, NT-proBNP, Child.

İÇİNDEKİLER

(9)

Önsöz……….………..……….… i

Özet ... ii

İngilizce Özet (Abstract) ... iv

Tablolar………. vii Şekiller……….. viii Kısaltmalar... ix Ekler……….. x 1. Giriş ve Amaç... 1 2. Genel Bilgiler... 3

2.1. Beyin Ödemi Kibas ve Tedavisi ……….. 3

2.1.1 Beyin Ödemi.……….……….…. 3

2.1.2. Kafa İçi Basınç Artması Sendromu ………....……… 5

2.2. Santral Sinir Sistemi Enfeksiyonları……… 13

2.2.1. Akut Bakteriyel Menenjit……….. 13

2.2.2. Aseptik Menenjit ……….……. 24 2.3. Natriüretik Peptitler………..……….. 26 3. Materyal ve Metod ... 35 4. Bulgular ... 39 5. Tartışma... 47 6. Sonuçlar ……... 55 7. Kaynaklar ... 57 8. Ekler……….………. 67

TABLO LİSTESİ

(10)

Sayfa no Tablo I. Beyin ödemi tipleri ………... 4 Tablo II. Bakteriyel menenjitte yaş gruplarına göre en sık izole edilen etkenler.. 40 Tablo III. Menenjit ayırıcı tanısında BOS bulguları ……….… 19 Tablo IV. BNP ve NT-proBNP’ yi ayıran özellikler ………...……….. 30 Tablo V. BNP’nin fizyolojik etkileri ……….. 31 Tablo VI. Hasta ve kontrol grubunun yaş açısından karşılaştırılması …… …….. 40 Tablo VII. Hasta ve kontrol grubunun cinsiyet açısından karşılaştırılması……… 41 Tablo VIII. Grup I ve Grup III’ ün tedavi öncesi serum NT-proBNP düzeylerin(pg/ml) karşılaştrılması……….. 42 Tablo IX. Grup II ve Grup III‘ ün tedavi öncesi serum NT-proBNP düzeylerinin(pg/ml) karşılaştırılması……….………..….. 42 Tablo X. Grup I ve Grup II’ nin tedavi öncesi ve tedavi sonrası serum NT-proBNP düzeylerinin(pg/ml) karşılaştırılması………. 43 Tablo XI. Grup III’ ün yaş ile serum NT-proBNP(pg/ml) düzeyleri arasındaki korelasyon………..… 43 Tablo XII. Cinsiyet ile serum NT-proBNP(pg/ml) düzeyleri arasındaki ilişki..… 44 Tablo XIII. Grup I ve Grup II’ nin tedavi öncesi serum NT-proBNP(pg/ml) ile sodyum değerleri arasındaki korelasyon ……….….… 44 Tablo XIV. BBT ile göz dibinin karşılaştırılması………..………. 45 Tablo XV. Şifa ile taburcu olan ve kaybedilen hastaların tedavi öncesi serum NT-proBNP düzeylerinin karşılaştırılması ……….……..……… 45 Tablo XVI. Kontrol grubunda cinsiyet ile serum NT-proBNP düzeylerinin karşılaştırılması………...………… 46

(11)

Sayfa no Şekil 1. Bakteriyel menenjit patogenezi sırasında konak cevabı…………..… 16 Şekil 2. Natriüretik peptitlerin yapısı ………..…… 26

KISALTMALAR

ABD : Amerika birleşik devletleri BBT: Bilgisayarlı beyin tomografisi

(12)

BOS : Beyin omurilik sıvısı BNP: Brain natriüretik peptit CO2 : Karbondioksit

GKS: Glaskow Koma Skalası Hib : Haemophilus influenzae tip b İKB: İntrakraniyal basınç

İKK: İntra kraniyal kanama

KİBAS: Kafa içi basınç artması sendromu LP : Lomber ponksiyon

MRG: Manyetik rezonans görüntüleme NPR: Natriüretik peptid reseptör PMNL : Polimorfonükleer lökosit SAK: Subaraknoid kanama SSS : Santral sinir sistemi

NT-proBNP: N terminal pro brain natriüretik peptid

EKLER

Sayfa no Ek 1. Hasta gruplarının grubunun sosyodemografik özellikleri……… 66

(13)

Ek 2. Kontrol grubunun sosyodemografik özellikleri ve NT-proBNP(pg/ml) düzeyi……… 67

Ek 3. Hasta gruplarının tedavi öncesi ve tedavi sonrası NT-proBNP(pg/ml) düzeyleri……… 68

1. GİRİŞ VE AMAÇ

(14)

Serebral ödem, beyin intrasellüler veya ekstrasellüler boşluklarında aşırı sıvı birikimine bağlı olarak ortaya çıkan bir durumdur. Beyin sıvı muhteviyatındaki bu artış total intrakraniyal volümü de artırır. Böylece intrakraniyal basınç da artar. 5 tip beyin ödemi vardır.

1. Vazojenik Ödem

Klinik pratikte en sık karşılaşılan ödem tipidir. Ekstrasellüler sıvı volümünün artışıyla karakterize serebral ödemin en sık meydana gelen şekli vazojenik ödemdir. Vazojenik ödem beyin kapillerinin permeabilite artışından ortaya çıkar ve bu yüzden kafa travması, tümör, enfeksiyon ve serebro vasküler aksedanların bazı tiplerinden klinik olarak sorumlu olmaktadır.

2. Sitotoksik Ödem

İskemiyi takiben sinaptik aralıkta biriken eksitatuar aminoasitlerin ilgili reseptörleri aşırı uyarmasıyla glial hücre membranında bulunan sodyum (Na+) / potasyum (K+) iyon pompası durmakta ve hücrede Na++ ve Ca++ (kalsiyum) birikimi olmaktadır. Sodyumu su izlemekte ve Ca++ artısı da hücre içinde dekstrüktif mekanizmaları harekete geçirmektedir. Sonuçta glial hücre zarında iyon alışverişi durmasını takiben, hücreler arası boşlukta Na+ ve su birikmektedir (58,59). 3. Osmotik Ödem

Normal olarak beyin ekstrasellüler sıvı ve beyin omurilik sıvısı (BOS) osmolalitesi plazmanınkinden hafifçe daha yüksektir. Plazma osmolalitesi beyin doku osmolalitesinden daha az olduğunda ödemin bu tipinden bahsedilir.

4. İnterstisyel Ödem veya Hidrosefalik Ödem

İnterstisyel ödem genel vücut dokularındaki lenf ödemine benzerliğinden dolayı serebral ödemin önceden bahsedilen tipinden farklıdır. Burada drenaj kanallarının bloke olmasının bir sonucu olarak ödem gelişir.

5. Hidrostatik Ödem

Sistemik hipertansiyon ve serebroventriküler oto regülasyonun bozulması sonucu oluşur (59).

Kafa içi basınç artması sendromunda (KiBAS), basınç ciddi derecede artmadan tanı koymak ve yüksek basınçlarda oluşabilecek serebral hasarı önlemek esastır. Serebral ödem tanısı; dikkatli, hızlı nörolojik muayenenin yapılması ile uygun görüntüleme tekniklerinin uygulanması temelindedir. Bilgisayarlı Beyin

(15)

Tomografisi (BBT) ve Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) gibi modern nöroradyolojik görüntüleme beyin ödemini belirlemede yardımcı olur. Ancak klinik takipte tekrarlanan nöroradyolojik görüntülemeler pratik değildir.

Bu nedenle beyin ödemi olan çocuk hastaların tanı, tedavi süresi, prognoz ve mortaliteyi belirlemede yeni nesil biyokimyasal göstergelere ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmada; beyin ödemi tespit edilmiş olan çocuk hastalarda beyin ödemine yönelik başlanması planlanan tedavi öncesi ve tedavi sonrası serum NT-proBNP düzeylerine bakılmıştır. Bu sonuçlarla intrakraniyal patoloji ile başvurmuş çocuk hastalarda asemptomatik dönemde beyin ödemini tanımlayabilmek, beyin ödemi tespit edilmiş olup tedavisi başlanmış olan hastaların tedavilerine yön vermek açısından tekrarlanması zor, zahmetli ve yüksek maliyetli nöroradyolojik görüntülemeler yerine NT-proBNP’ nin biyokimyasal belirteç olarak önemini araştırmak amaçlanmıştır.

Her çocuktan uygun şekilde 2-3 cc kadar alınan kan, serumları ayrılıp; çalışma gününe kadar mikrobiyoloji laboratuarında -20 ºC’de korundu. Kan örnekleri tetraacetic asit (EDTA) ve aprotinin 7,5mg potasyum etilendiamin içeren polipropilen tüp içine aktarıldı (1000 KIU = ml). Serum, 15 dakika boyunca 4000 devir / dakika santrifüj edilen kandan elde edildi.

ProBNP tetkiki ROCHE markalı COBAS E 601 cihazında Electrochemiluminescence İmmunoassay (ECLIA) yöntemi ile D.Ü.T.F. Merkez Laboratuarı’nda çalışıldı.

Bu çalışmadaki amaç herhangi bir nedene bağlı olarak beyin ödemi gelişmiş olan çocuk hastalarda serum NT-proBNP düzeyinin tanıdaki rolü ve hastanın kliniği ile tedaviye alınan yanıtı arasında anlamlı bir ilişkinin olup olmadığını değerlendirmek idi.

Anlamlı bir ilişki çıkması durumunda serum NT-proBNP düzeyinin; pratik olmayan nöroradyolojik görüntülemeler yerine pratikte kullanılabilir daha hızlı sonuç veren yardımcı bir tanı ve takip aracı olabileceği düşünülmektedir.

(16)

2.1. Beyin Ödemi, Kibas ve Tedavisi

2.1.1. Beyin ödemi

Beyin ödemi; beyinin intrasellüler veya ekstrasellüler boşluklarında aşırı sıvı birikimine bağlı olarak ortaya çıkan bir durumdur. Beyin sıvı muhteviyatındaki bu artış total intrakraniyal volümü de artırır. Böylece intrakraniyal basınç da artar. Beyin ödeminin sınıflandırılması

Son zamanlarda tarif edilmiş beyin ödem tipleri, bunu başlatan sebepler ve ödem oluşumu esnasındaki ilk değişiklikler tablo 1’de gösterilmiştir. Ödemin bu değişik tiplerine bağlı olarak ödemi ortaya çıkaran sebepler, beyni etkilediği bölgeler ve tedavi yöntemleri de farklılıklar göstermektedir (1).

1. Vazojenik ödem

Klinik pratikte en sık karşılaşılan ödem tipidir. Ekstrasellüler sıvı volümünün artışıyla karakterize serebral ödemin en sık meydana gelen şekli vazojenik ödemdir. Vazojenik ödem beyin kapillerinin permeabilite artışından ortaya çıkar ve bu yüzden kafa travması, tümör, enfeksiyon ve serebro vasküler aksedanların bazı tiplerinden klinik olarak sorumlu olmaktadır. Kortikosteroidler vasküler geçirgenliği değiştirerek vazojenik beyin ödeminin tedavisinde etkindir. BBT ve Kraniyal MRG’ de kontrast tutulumunun meydana gelmesi, kan-beyin bariyerinin bozulması ve vazojenik ödemin sonucudur. Beyin kapillerlerinin permeabilite artışından aşağıdaki nedenler sorumludur.

1) Endotel transport sisteminin metabolik bozukluğu

2) Kan beyin bariyer karakteristiklerinden yoksun olan damarların neovaskülarizasyonu

3) Hücre bozuklukları, pinositosis artışı, serebral endotellerin özelliği olan sıkı birleşim yerlerinin (tight junction) açılmasına yol açan yapısal hasar (1,2,3).

(17)

Ödem tipi Başlatan sebebler Ödem oluşumu esnasında ilk değişiklikler

Vazojenik Kan Beyin Barier

Permeabilite artışı

Sıvı ve maddelerin kandan beyin ekstra sellüler boşluğuna geçişi Osmotik Beyin osmolalitesinin kandan

daha fazla olması

Sıvıların kandan beyin

ekstrasellüler sıvı boşluğuna göçü Hidrosefalik

(İnterstiyel)

BOS ya da lenfatik drenaj kanallarının blokajı

Sıvı ve maddelerin BOS den beyin ekstra sellüler sıvı boşluğuna göçü Sitotoksik Hücresel enerji yetmezliği Sıvı ve elektrolitlerin ekstrasellüler

bölgeden intrasellüler bölgeye geçişi

Beyin kan volüm artışı

(Hidrostatik)

Venöz obstrüksiyon ya da Arterial dilatasyon

Beyin kan volümünün artışı

2. Sitotoksik ödem

Sitotoksik ödemin en sık karşılaşılan iki önemli nedeni, hipoksi ve su intoksikasyonudur. iskemiyi takiben sinaptik aralıkta biriken eksitatuar aminoasitlerin ilgili reseptörleri aşırı uyarmasıyla glial hücre membranında bulunan Na+/K+ iyon pompası durmakta ve hücrede Na++ ve Ca++ birikimi olmaktadır. Sodyumu su izlemekte ve Ca++ artışı da hücre içinde dekstrüktif mekanizmaları harekete geçirmektedir. Sonuçta glial hücre zarında iyon alışverişi durmasını takiben, hücreler arası boşlukta Na+ ve su birikmektedir (5,4). Vazojenik ödemin tersine, iskemik inme veya kanamaya bağlı gelişen sitotoksik ödem tedavisinde kortikostreoidlerin yeri yoktur, hatta sistemik yan etkileri nedeniyle hastanın genel durumunu kötüleştirebilirler.

3. Osmotik ödem

Normal olarak beyin ekstrasellüler sıvı ve BOS osmolalitesi plazmanınkinden hafifçe daha yüksektir. Plazma osmolalitesi beyin doku osmolalitesinden daha az olduğunda ödemin bu tipinden bahsedilir. Su beyinin ekstrasellüler sıvısında artan osmotik gradientine doğru göç eder. Kan beyin bariyeri, osmotik ödemi oluşturmak amacıyla sağlam olmalıdır. Osmotik ödemde beyin şişmesi genellikle vazojenik ve

(18)

iskemik ödemden daha azdır. Çünkü osmotik ödem sıvısı ekstrasellüler sıvıdan kolayca temizlenebilir (1).

4. İnterstisyel ödem veya Hidrosefalik ödem

İnterstisyel ödem genel vücut dokularındaki lenf ödemine benzerliğinden dolayı serebral ödemin önceden bahsedilen tipinden farklıdır. Burada drenaj kanallarının bloke olmasının bir sonucu olarak ödem gelişir. Obstrüktif hidrosefalide, BOS’ un transudasyonu sonucu meydana gelir. Akut hidrosefalide beyin parankimini etkileyen en erken bulgu periventriküler ödemdir (6).

5. Hidrostatik ödem

Kranyum içinde artmış intravasküler basıncın kapiller yatağa yansıması ve prekapiller segmentte, koruyucu olarak serebrovasküler direnci arttıracak otoregülasyon mekanizmalarının bozuk olması sonucu gelişir (4).

2.1.2. Kafa içi basınç artması sendromu

Tanım

Kafa içi basınç artması sendromu(KİBAS), farklı etiyolojik nedenlerle, ancak temelde aynı patofizyolojik mekanizmalar ile intrakraniyal basıncın (İKB) artması sonucu ortaya çıkan klinik tablodur. İKB artışı beyin dokusunun geri dönüşümsüz hasarı ile sonuçlanabilen hipoperfüzyon ve doku iskemisine yol açabileceği için, KİBAS tüm yaş gruplarında mortalitesi ve morbiditesi yüksek olabilen acil bir durumdur (7).

Patofizyoloji ve etiyoloji

İntrakranial yapılardan birinin hacmi arttığında Monro-Kellie doktrinine göre sabitin değişmemesini sağlayacak kompansatuar mekanizmalar devreye girer ve ilk aşamada BOS absorpsiyonu artar. Kompansatuar mekanizmalara rağmen (serebral otoregülasyon, BOS hacminin azaltılması ve metabolik regülasyon) İKB’ ın normal sınırlarda kalması sağlanamazsa basınç logaritmik olarak artar. İKB artışı, serebral perfüzyon basıncının azalması ve herniasyon sonucu beyin sapı başta olmak üzere serebral yapıların kompresyon ve iskemisi ile sonuçlanır.

KİBAS, İKB yükselmesi aşağıdaki mekanizma ve nedenler sonucu gelişebilir a) Beyin hacminin artması (beyin ödemi, yer kaplayan lezyonlar).

(19)

1. İntravasküler nedenler, sistemik kan basıncı artışı, venöz basınç artışı, asidoz ve hiperkarbi sonucu serebral vazodilatasyon.

2. Ekstravasküler nedenler, intrakraniyal kanama ve hematom). c) BOS hacminin artması

1. BOS emiliminin azalması; enfeksiyon, inflamasyon, subaraknoid kanama (SAK), sinus ven trombozu.

2. BOS dolanımının bozulması; yapışıklık, kitle ve bası gibi nedenlerle gelişmiş olan obstrüksiyon.

3. BOS üretiminin artması; koroid pleksus papillomu İntrakranial basınç artışının patolojik etkileri

İKB' ın normal değerleri büyük çocuk ve erişkinlerde 10-15 mmHg (milimetre civa), oyun çocuğu çağı 3-7 mmHg ve bebeklik çağı 1,5-6 mmHg olarak kabul edilir (10,11). Bu primer olarak arteryel pulsasyonun koroid pleksuslar aracılığıyla beyne yansımasıyla elde edilir. İKB’ deki artış, intrakraniyal volüm ile intrakraniyal muhtevalar arasında bir oransızlık meydana geldiğinde ortaya çıkar.

İntrakranial basınç artmasının beyin üzerindeki zararlı etkisi iki yolla meydana gelir. Birincisi, serebral perfüzyon basıncı kritik düzeyin altına düştüğünde beyin iskemisi meydana gelebilir. İkincisi, fokal kitleler beynin distorsiyon ve herniasyonuna neden olarak kritik beyin sapı yapılarında kompresyona yol açabilir. Tentoriyal insisura veya aqueductun oklüzyonu ile oluşan herniasyon sendromunun mevcudiyeti BOS dolaşımını tıkamak süretiyle İKB’ nin daha da artmasına neden olur. Genel bir kural olarak, beyin yapılarında shift oluşturmaksızın meydana gelen bir intrakranial basınç artışı, fokal kitlelere sekonder olarak meydana gelen basınç artışlarından daha iyi tolere edilirler. Beyin shiftine neden olmadan basınç artışın yol açan hastalıklara örnek olarak psödotümör serebri ve kronik hidrosefali verilebilir. Bu hastalıklarda, hastalarda baş ağrısı olabilir de olmayabilir de.

Semptom ve bulgular

KİBAS ın klinik belirti ve bulguları çocukluk çağında hastanın yaşına göre değişir. Ayrıca KİBAS ın gelişme hızı da klinik tabloyu belirler. İntrakraniyal basınç artışının en sık karşılaşılan semptomu baş ağrısıdır. İntrakraniyal arterlerin gerilmesi ve yer değiştirmesi baş ağrısının esas nedenidir. Kranial kavite içersinde ağrıya duyarlı yapılar dura ve kan damarlarıdır. Baş ağrısına bulantı veya kusma eşlik

(20)

edebilir. Yenidoğan ve süt çocuklarında, fontanel ve sütürleri açık olan bebeklerde klasik klinik bulgular beklenmez. Ön fontanel kabarıklığı, baş çevresinde artış esas bulgulardır. Kraniumun genişleme kapasitesi artan intrakranial basıncın kompanse edilmesine yetmeyince letarji, kusma, batan güneş manzarası, 6. sinir paralizisi şeklinde belirti ve bulgular gelişir. İntrakraniyal basınç artışının kardinal bir diğer bulgusu da papil ödemidir. Papil ödeminin patogenezi açık değildir, ancak artmış BOS basıncının santral retinal vende oluşturduğu staz, optik sinirde aksoplazmik akımın, artmış basınç nedeniyle bloke olması ve vasküler konjesyon sorumlu tutulmaktadır. Papilödem, küçük çocuklarda beklenmez, büyük çocuklarda da papil ödem olmaması KİBAS tanısını ekarte ettirmez. Papil ödemde venöz pulsasyon kaybolur. Tedavi edilmeyen KİBAS ta papilödem ilerleyerek sekonder optik atrofi ve görme kaybı gelişebilir. İKB’ da akut ve hızlı bir artış söz konusu ise, hastaların şuurları genel olarak kapalıdır ve herniasyon nedeniyle beyin sapı kompresyon bulguları vardır. Beyin sapının komprese olduğunun klinik göstergeleri ise, irregüler solunum paterni, dekortike veya deserebrasyon, rijiditesi, hemipleji veya anizokorik pupildir.

Büyük çocuk ve erişkinlerde, KİBAS kliniğinin klasik triadı baş ağrısı, kusma ve papil ödemdir (Cushing triadı). Ani postür değişiklikleriyle ve venöz basıncın yükselmesine neden olan ıkınma, öksürme ve hapşırmayla ağrı artar. Kusma çocuklarda erişkinlerden daha sık görülür. Tekrarlayan, projektil, besinlerle ilişkisi olmayan, bulantısız kusma özellikle İKB’ ın hızlı yükselmesine neden olan yer kaplayan lezyonlarda sıktır. Projektil kusmanın intrakraniyal kitle ve intrakraniyal basınç artmasının bir göstergesi olduğu düşünülmekle birlikte, klinik deneyimler göstermiştir ki, nedenine bakılmaksızın, kusmaların hepsi projektildir ve kusmanın natüründen bir intrakraniyal etiyoloji tespit veya tayin edilemez. Ataksi, papil ödemi veya kraniyal sinir felci gibi kusmaya eşlik eden diğer nörolojik bulgular, intrakraniyal bir lezyonu daha çok akla getirmelidir. Ancak, bulantının eşlik ettiği, fışkırır tarzda olmayan kusma da görülebilir. Arka fossa lezyonları, özellikle IV. ventrikül tabanıyla ilişkili lezyonlarda kusma merkezinin doğrudan uyarılması sonucu kusma görülebilir. Bilinç değişiklikleri ve mental-kognitif değişiklikler ciddi veya uzun süreli İKB artışında görülebilir. Apati, ilgisizlik, huzursuzluk, giderek uyaranlara yanıtın azalması ya da yüksek kortikal fonksiyonlarda azalma, davranış

(21)

değişiklikleri görülebilir. Kafa içinde en uzun trasesi olan 6. kafa çifti KİBAS’ ta sıklıkla bası sonucu etkilenir diplopi ve dışa bakış kısıtlılığı gelişebilir (7).

Ayrıca hipotalamus, medulla oblongata ve servikal spinal kordun basınçtan etkilenmesi sonucu artmış sempatik aktiviteden kaynaklandığı düşünülen pulmoner ödem (nörojenik pulmoner ödem) gelişebilir. Diabetes insipidus, serebral tuz kaybı, uygunsuz Antidiüretik hormon (ADH) salınımı gibi su-tuz dengesiyle ilgili bozukluklar da görülebilir. KİBAS a ait bulgu ve belirtilerin dışında, altta yatan nedene, bu nedenin lokalizasyonu ve özelliklerine bağlı nörolojik bulgular da tabloya eklenebilir.

Yaklaşım Ve Tedavi

• KİBAS’ ta basınç ciddi derecede artmadan tanı koymak ve yüksek basınçlarda oluşabilecek serebral hasarı önlemek esastır, bütün tedavilerin tek hedefi kafa içi basıncı azaltarak ve KİBAS’ ı artıran etkenleri yok ederek serebral kan akımının devamlılığını sağlamaktır ( 10,12,13). Klinik bulgu ve belirtiler KİBAS düşündürüyorsa, büyük çocuklarda fıtıklaşma olasılığı dikkate alınarak lomber ponksiyon yapmadan önce radyolojik inceleme yapılması gerekir.

• Hasta acil ve ağır bir klinik tablo gösteriyorsa ve fıtıklaşma belirtileri varsa tedavide ilk adım vital bulguların stabilizasyonu, hastanın durumunu ağırlaşmasının engellenmesi ve beynin rahatlatılmasıdır

• Tedavi; etiyolojiye yönelik, semptomlara yönelik, eşlik eden bulgulara yönelik ve destek tedavisi şeklindedir. Etiyolojik tedavide acil cerrahi girişimler, örneğin bir hematomun boşaltılması yaşam kurtarıcı olabilir. KİBAS tedavi edilirken, altta yatan neden de çözümlenir.

• Destek tedavisinde amaç yeterli beyin perfüzyon basıncının (60 mmHg nın üzerinde) sağlanması ve KiBAS’ ın etyolojisi de dikkate alınarak kafa içi basıncının azaltılmasıdır. Vital bulguların stabilizasyonu, yeterli oksijenizasyonun sağlanması, hiperkarbinin önlenmesi ve venöz basıncı arttıracak girişim ve manevralardan, ağrılı uyarılardan kaçınılması gerekir. Sıvı yüklenmesinden kaçınılması, asid-baz dengesinin ve metabolik homeostazın sağlanması ve sürdürülmesi gerekir. Hasta ateşliyse ateşin düşürülmesi önemlidir. Mümkünse intrakraniyal basıncın monitorizasyonu izlemde yararlıdır.

(22)

• Başın 30-45 derece yükseltilmesi venöz drenajı artırarak İKB’ ı azaltmakta yararlı olabilir, ancak sistemik arteriyel basıncın normal sınırlarda tutulmasının serebral perfüzyon basıncı üzerine etkisi dikkate alınarak hastanın normotansif kalması sağlanmalıdır.

Arteryel karbondioksid basıncının 25-30 mmHg düzeyinde tutulması, intrakraniyal arteriyollerde vazokonstrüksiyona yol açarak serebral kan hacminin azalmasını sağlar. Ancak PCO2’ nin (karbondioksit basıncı) daha alt değerlere inmesinin vazospazm ve iskemiye neden olabileceği dikkate alınarak kan gazı değerlerinin izlenmesi önemlidir (7).

Beyin Ödemi ve KİBAS’ ın Medikal Tedavisi

Artmış intrakraniyal basıncı fizyolojik sınırlar içerisinde normale indirmenin en doğru yolu, intrakraniyal basınç artışına neden olan patojojiyi ortadan kaldırmaktır. İntrakraniyal basınç artışı hematom gibi bir yer kaplayıcı lezyon ise, böyle bir lezyonun zamanında boşaltılması İKB’ ın diğer yöntemlerden daha etkin olarak normal düzeylere indirilmesini sağlayacaktır.

Ventriküler drenaj

Ventriküler sistemden BOS drenajı, İKB’ ı azaltmada basit, oldukça etkin ve en hızlı metodudur. Kinoshita ve arkadaşları ventriküler BOS drenajının, yan etkileri yüksek olan kristalloidlerin kullanımını azalttığını göstermişlerdir (8).

Mannitol

Hipertonik ve hiperosmolar bir ajan olan mannitolün molekül ağırlığı, 182 dalton olup, altı karbonlu ve altı hidroksil içeren basit bir şekerdir (14). Mannitol serebral ödemi tedavi etmek için üniversal olarak kullanılan ozmotik bir ajandır. Üre ve gliserol gibi diğer ozmotik ajanlar pratikte artık kullanılmamaktadır. Mannitolün çok fazla sayıda farmakolojik etkisi vardır. Ancak bunlardan en önemli olanı ozmotik etkidir. Mannitol metabolize olmaz ve kan-beyin bariyerini geçmez. Serum ozmolaritesini artırarak sıvının beyin parankimi içersinden vasküler aralığa geçmesine yardımcı olur.

Mannitol genel olarak sürekli verilmekten ziyade, küçük boluslar şeklinde verilir. Beyin ödeminin azaltılmasında mannitol kullanımının yararı büyüktür. Mannitol vazojenik, sitotoksik ve intertisyel ödemden kaynaklanan ödem sıvısını

(23)

azaltmada etkindir. Tek veya muhtelif dozda mannitol uygulamasının geç etkilerinin araştırıldığı çalışmalarda, mannitol infuzyonundan sonra beyin dokusunda mannitolün birikebildiğini ve bu birikimin travmatize ve ödemli beyinde daha fazla olabileceği gösterilmiştir (15). Dolayısı ile kafa içi basıncında rebound artış olabileceği, bu nedenle tekrarlanan doz uygulamasında dozun düşük tutulması ve bolus uygulamalarda da etkiyi oluşturabilecek en düşük doz önerilmektedir (4,2,15).

Ozmotik etkisinin yanı sıra, mannitol BOS yapımını azaltır, serebral kan akımı ve serebral O2 tüketimini artırır ve perfüzyonu düzeltmek suretiyle kan viskozitesini azaltır. Mannitol genel olarak 48-72 saat süreyle etkilidir. 72 saatten daha süreyle olan kullanımlar, ilacın kan damarı dışına yavaş yavaş kaçabilmesi nedeniyle, özellikle kan-beyin bariyerinin bozulmuş olduğu bölgelerde, ozmotik gradient oluşmayacağından, etkisizdir. Önerilen mannitol (%20) dozu 0.25-1 gr/kg/doz (IV) olup etkisi 15-20 dakikada başlar, 2-6 saat sürer. Kan osmolarite ve elektrolitler izlenmelidir.

Hipertonik salin

SSS’nde sıvı hareketi plazma ve ekstraselüler sıvı arasındaki osmolar gradient tarafından belirlenir. Bu nedenle hipertonik salinin primer etkisi intravasküler yüzey ile serebral doku arasında bir osmotik gradient oluşturmasına bağlıdır. Bu osmotik gradiente bağlı olarak sıvı serebral intraselüler ve interstisiyel alanlardan kapiller alan içine geçer. Bu da serebral sıvı içeriğinin azalmasına bağlı olarak İKB’ ı düşürür(16). Buna ilave olarak hipertonik salin, mannitol gibi BOS yapımını azaltır ve absorbsiyonunu artırır (17).

Önerilen doz 0,1-1 cc/kg/saat infüzyon ve araya bolus dozlarla girmedir. Çalışmalarda en yüksek ortalama serum sodyum konsantrasyonu 170 mEq/L, osmolaritesi ise 365 mOsm/L civarında seyretmiş.

Yan etkileri

 Rebound intrakraniyal basınç artışı, Subaraknoid hemoraji, Santral pontin miyelinozisis (17,18).

 Böbrek yetmezliği, protrombin ve aktive parsiyel tromboplastin zamanlarında uzamayla birlikte, trombosit agregasyonunda azalmaya neden olarak kanamaya yol açabilir (19).

(24)

Hiperventilasyon, vazokonstrüksiyon oluşturmak suretiyle, intrakraniyal kan akımı ve kan volümünü azaltarak İKB’ da düşmeye neden olur. Genel olarak hiperventilasyona yükselmiş İKB’ nin akut tedavisi için başlanır ancak bir sürekli tedavi modeli olarak kompensatuar mekanizmaların mevcudiyeti nedeniyle yararlı olamayacağı tespit edilmiştir. Eğer yapılacaksa hiperventilasyon modere olarak yapılamalı ve PCO2 28-38 mmHg arasında tutulmalıdır. Parsiyel karbondioksit basıncının daha fazla düşürülmesi beyin kan akımını kritik düzeylere kadar düşürür ki, bu durum İKB’ nin artmasıyla iskemik proçeslerin oluşmasını kolaylaştırır (1). Loop diüretikleri

Sinerjitik etkisinin olabilirliği nedeniyle, adjuvant tedavi olarak mannitole furosemid ilave edilebilir. Bununla beraber, İKB’ ın düşürülmesi konusunda furosemide bel bağlanmamalıdır. Primer etkisinin böbrekler üzerinde olması nedeniyle, etkin olabilmesi için, kan-beyin bariyerinin intakt olaması zorunluluğu yoktur. Furosemidin BOS yapımını da azalttığı düşünülmektedir (1).

Steroidler

İKB’ daki kronik artışların tedavisi için steroidler kullanılır. Bu ilaçlar özellikle primer veya metastatik beyin tümörelerinin neden olduğu vazojenik ödemde etkilidir (10). Kafa travması veya serebral infarkta bağlı olan vazojenik ödemlerde etkili değildir (20). İlacın hücre membranını stabilize ettiği ve endoteliyal hücrelerin permeabilitesin restore ettiği düşünülmektedir. Bu etki lizozomal aktivitenin inhibisyonu, ödeme neden olan poliansatüre yağ asitlerinin yapımının süpresyonu ve serbest radikal yapımının azaltılmasıyla meydana gelir. Birkaç çalışma, glukokortikoidlerin kullanımının avantajlarını göstermiş olsa da, son calışmalar fonksiyonel sonuçta iyileşme göstermemiştir. Son zamanlarda steroidlerin rutin kullanımı gözden düşmüştür (21).

Barbütürat koması

Kısa etkili barbütüratlarla koma oluşturulması, tüm yöntemlerin denenmesine rağmen yükselmiş olan İKB tedavisi için başvurulacak en son çaredir. Barbütüratlar İKB’ ı çeşitli mekanizmalarla azaltırlar. Mitokondriyal solumun zincirinden serbest radikalleri temizlemek süretiyle yağ asitlerinin peroksidaz ürünlerinin salınımını azaltırlar. Serebral metabolizmayı ve serebral kan akımını inhibe ederler. En sık kullanılan ajan tiopental olup, 10 dakika içerisinde 3-10 mg/kg dozunda yükleme

(25)

yapılır ve 1-2 mg/kg/saat dozunda infüzyona devam edilir. Serum düzeyinin 3-4 mg/l seviyesinde olması gereklidir. Barbütürat komasındaki hastalarda hemodinamik fonksiyonların, İKB’ ın ve kan gazlarının yoğun olarak moniterizasyonu gereklidir. Hipotansiyon meydan gelirse, vazopressörler verilmelidir. İKB normal düzeylere düştüğünde ve iyi bir intrakraniyal komplians elde edildiğinde barbütürat tedavisine son verilir (1,21). Barbütürat tedavisinin dikte ettirecek hiç bir klinik endikasyon yoktur.

(26)

Santral sinir sistemi (SSS) enfeksiyonları; menenjit, ensefalit, ensefalomiyelitten beyin abselerine, subdural ampiyem, epidural apse, nörit ve intrakraniyal flebitlerden prion hastalıklarına kadar geniş bir klinik dağılımı içerir. Virus, bakteri, mantar, protozoa, diğer parazitler olmak üzere birçok etken SSS’inde hastalık yapabilir. Bazıları daha yaygın, bazıları sporadik, bazıları da salgın şeklinde görülebilir. En sık görülenleri viral ve bakteriyel menenjitlerdir (22).

SSS enfeksiyonları diffüz ya da fokal olabilir. Menenjit ve ensefalit diffüz enfeksiyonlardır. Menenjit primer olarak meningsleri tutar ve ateş, baş ağrısı, ense sertliği ön plandadır. Ensefalit ise daha çok beyin parankimini tutar ve bilinç değişiklikleri, konvülziyonlar, fokal bulgular ön plandadır. Ancak çoğu hastada meningeal ve parankimal tutulumun bulguları bir arada olur ve meningoensefalit şeklinde isimlendirilir (23).

2.2.1. Akut bakteriyel menenjit

Akut bakteriyel menenjit çocuklarda mortalitesi, yüksek oranda görülen akut komplikasyonları ve uzun süreli sekel riski ile en şiddetli enfeksiyonlardan birisidir. Optimal bir tedavi ile bile morbidite ve mortalite yüksek oranda olabilir. Nörolojik sekel en sık görülen morbiditedir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre dünya genelinde beş yaşın altında her yıl 426.000 çocuk menenjit geçirmektedir ve bu çocuklardan 85.000’i kaybedilmektedir (24). Morbidite ve mortalite açısından erken tanı ve tedavi önemlidir.

Akut bakteryel menenjit etkenleri

Akut bakteriyel menenjite sebep olan etkenler konağın immün durumuna ve yaşına bağlı olarak değişkenlik göstermektedir. Haemophilus influenzae tip b (Hib) ve konjuge Streptococcus pneumoniae (pnömokok) aşılarının çocukluk çağı aşı takvimine dahil edilmesi ile birlikte Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD) bakteriyel menenjitin en sık görüldüğü yaş 5 yaş altından erişkin döneme kaymıştır (25,26).

ABD’de retrospektif olarak 1 ay ve 18 yaş arası 231 bakteriyel menenjitli çocuğun dahil edildiği bir çalışmada 2001-2004 yılları arasında yaş gruplarına göre en sık tespit edilen etkenler Tablo 2 deki gibidir (26).

(27)

Yaş aralığı En sık izole edilen etkenler

≥1 ay ve <3 ay arası Grup B Streptokok (%39) Gram-negatif basil (%32) S. pneumoniae (%14) N. meningitidis (%12) ≥3 ay ve <3 yaş S.pneumoniae (%45) N. meningitidis(%34) Grup B Streptokok (%11) Gram-negatif basil (%9) ≥3 yaş ve <10 yaş S.pneumoniae(%47) N.meningitidis (%32)

≥10 yaş ve <19 yaş N. meningitidis (%55)

Hib aşısının aşı takvimine girmesinden önce, Hib çocuklarda bakteriyel menenjitin en sık görülen sebeplerinden biriydi (27). Yaygın konjuge pnömokok aşılarının da uygulanması ile birlikte 3 aydan daha büyük olan çocuklarda en sık bakteriyel menenjit etkeni Streptococcus pneumoniae ve Neisseria meningitidis’ tir (28).

Zamanında tanı ve tedavi ile bile pnömokok menenjiti morbidite ve mortalitenin en önemli sebeplerinden biri olmaya devam etmektedir. Son yıllarda pnömokok menenjiti tanısı konulan çocukların yaklaşık yarısında aşıya dahil olmayan serotiplerle enfeksiyon görülmektedir. Son yıllarda yapılan bir çalışmada Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) konjuge pnömokok aşısına rağmen bakteriyel menenjitli çocuklarda pnömokokların hala en sık etken olduğu bildirilmiştir (26).

(28)

Penetran kafa travmaları ve beyin cerrahisi girişiminden sonra ve dermal sinüsü veya nöroenterik kanal embriyopatisi olanlarda stafilokoklar, streptokoklar ve gram negatif basiller en sık menenjit etkenleridir. Ventriküloperitoneal şantı (VPŞ) olan hastalarda da koagülaz negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus (S. aureus) ve aerobik gram-negatif basillerle enfeksiyon riski fazladır. Hücresel immün yetmezliği olanlarda Listeria menenjitleri görülebilir (29).

Yenidoğan döneminde bakteriyel menenjit nedenleri annenin gastrointestinal ve genitoüriner florasını ve bebeğin karşılaştığı çevreyi yansıtır. En sık etkenler grup B ve D streptokoklar ve Escherichia coli (E. coli) ve Klebsiella gibi gram-negatif bakterilerdir. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) de görülür (23,29,27,30).

Menenjite predizpozisyon yaratan faktörler (31)

• Yakın zamanda menenjit geçirmiş olan biri ile temas öyküsü

• Yakın zamanda infeksiyon varlığı (özellikle üst solunum yolu enfeksiyonu veya orta kulak enfeksiyonu)

• Endemik yerlere seyahat

• Kafa travması, anatomik defektler veya yakın zamanda beyin cerrahi girişimi Menenjit patogenezi

Bakteriyel menenjit patogenez ve patofizyolojisinde bakterinin virülans faktörleri ve konak immün cevabı önemli bir role sahiptir. Enfeksiyona bağlı hasarın önemli bölümünün konakta enflamasyon cevabı olarak BOS’ ta sitokin artışına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bakteriyel menenjit kliniği, patojenin virülans faktörleri konak savunma mekanizmasından daha üstün olduğunda ortaya çıkar. Erişkinlerde meningeal invazyon, bakterinin konak mukoza epiteline invaze olması, kan akımında yaşayabilmesi ve kanbeyin bariyerini geçip BOS’ ta çoğalabilmesine bağlı olarak ortaya çıkar (32). Konak mukoza epitel invazyonu, patojenin salgıladığı IgA (immün globülin A) proteazın mukozal salgısal IgA’ yı parçalaması ile kolaylaşmaktadır (32). IgA proteaz mukozal antikoru inhibe ederek bakterinin konak epitelyal hücrelere yapışmasını kolaylaştırır. Kolonizasyon gerçekleştikten sonra bakteri yüzeyindeki bağlayıcı adhezinler sayesinde intrasellüler ve paraselüler yollarla invazyon meydana gelir (Şekil 1).

(29)

Şekil 1. Bakteriyel menenjit patogenezi sırasında konak cevabı (33).

Menenjit patogenezi sırasında mukozal kolonizasyon (1) sonrası bakteri kan dolaşımına geçer (2) ve sonrasında çoğalarak bakteriyemiye sebep olarak (3) ve kan beyin bariyerini (BBB) geçer (4) ve meninksler ile beyne invaze olur (5). Sonrasında bakteri, kan beyin bariyerinin geçirgenliğinde artış (6) ve pleositoza (7) sebep olarak ödem ve intrakranyal basınç artışına yol açar (8). PNL ve diğer konak hücrelerinden proinflamatuvar maddeler salınır (9) ve nöronal hücre hasarı ortaya çıkar.

Bakteri invazyon ile kan akımına katıldıktan sonra alternatif kompleman yolunda komplemanların bakterisidal etkisini etkisiz bırakarak kan beyin bariyerini geçer ve BOS dolaşımına katılır (34,35). Bakterinin BOS dolaşımına katıldığı kesin yer belirsizdir ve farklı bakterilerde farklı yerlerde olabilir. Bakteri BOS’ a girdikten sonra, BOS’ ta humoral immünitenin yetersizliği nedeniyle çok yüksek kontrasyonlarda çoğalabilir (107 organizma/mL kadar yüksek konsantrasyonda). BOS’ taki düşük konsantrasyondaki immünoglobulin ve kompleman düzeyi, düşük opsonik aktiviteye sebep olur ve sonuçta BOS’ ta bakteri replikasyonu sonrası inflamasyon gerçekleşir (36).

(30)

Menenjit patofizyolojisi

Bakterinin BOS’ a girmesiyle ortaya çıkan klinik tablo bakteri komponentleri ve konak inflamatuar cevabı arasındaki karmaşık etkileşim sonucu ortaya çıkar. Bu ilişki kan beyin bariyeri ve nöronal bütünlüğü etkilemektedir. Deneysel hayvan çalışmalarında supkapsüler bakteriyel komponentlerin BOS inflamasyonu ve kan-beyin bariyeri hasarına sebep olan en önemli unsurlar olduğu gösterilmiştir (37). Bu inokulumların inflamatuar cevap ve kan beyin bariyeri hasarı oluşturması, inflamatuar sitokinlerin (interlökin-1, interlökin-6 ve tümör neroz faktör) in situ oluşumu ile ortaya çıkar. Bu sitokinler bakteri yüzey komponentleri ile birlikte, serebral vasküler endotel yüzeyinde adhezif glikoprotein (selektinler ve intersellüler adhezyon molekülü [ICAM-1] oluşumunu indükler ve bu şekilde lokal adhezyon molekülleri ve nötrofillerin BOS’ a girişi gerçekleşir. Buna bağlı olarak da BOS’ un biyokimyasal yapısında değişiklikler ortaya çıkmaya başlar. İnflamasyon başladığında kan beyin bariyeri endotelinin seri olarak hasarı ile (örn. intersellüler bağlantıların hasarlanması) vazojenik ödem, serebrovasküler otoregulasyon kaybı ve artmış intrakranyal basınç ortaya çıkar. Bunun sonucunda lokalize bölgelerde beyinde iskemi, sitotoksik hasar ve nöronal apopitoz meydana gelir (38). Bu patofizyolojik olayların klinik nörolojik komplikasyonları koma, nöbet, sağırlık ve motor, duyusal ve kognitif defisitlerdir.

Menenjitte klinik bulgular

Bakteriyel menenjitli hastaların çoğu ateş ve meningeal inflamasyon bulguları (bulantı, kusma, iştahsızlık, baş ağrısı, bilinç durumunda değişiklik, sırt ağrısı ve ense sertliği) ile karşımıza çıkar (39). Ateş, ense sertliği ve bilinç durumunda değişiklik üçlüsü sadece bakteriyel menenjitli erişkinlerin %44’ ünde bulunmaktadır (41). Çocuklarda bu bulgular daha da nadirdir. Büyük çocuklarda ateş, başağrısı, fotofobi, bulantı, kusma, bilinç durumunda değişiklik ve letarji en sık görülen bulgulardır (40). Bir çalışmada meningeal irritasyon bulguları olan çocukların sadece üçte bir kadarında bakteriyel menenjit olduğu saptanmıştır (42). Artmış intrakraniyal basınca bağlı olarak özellikle büyük çocuklarda baş ağrısı, küçük çocuklarda ise fontanel bombeliği veya kraniyal sütürlerin açılması görülebilir. Bunun yanında 3. 4. ve 6. sinir paraliziside görülebilir.

(31)

Komplikasyonlar

Dissemine intravasküler koagülasyon, akut sürrenal yetmezliği, endokardit, septik artrit, beyin ödemi, subdural effüzyon, hidrosefali, lokalize ventrikülit, kortikal tromboflebit, saggital sinüs trombozu, epilepsi, zeka geriliği, paralizi ve beyin absesi (44).

Tanı

Ateş ve meningeal inflamasyon bulgusu ile başvuran her hastada menenjit şüphesi ile tanı ve tedavi yaklaşımı yapılmalıdır. Tanı yalnızca klinik bulgulara dayanarak konulamaz. Kesin tanı serebrospinal sıvının incelenmesi ile konur. BOS’da Gram boyama ve kültür, beyaz küre (BK) sayısı ve lenfositpolimorfonükleer lökosit ayırımı, protein ve glikoz incelemeleri yapılır (Tablo 3) (45).

(32)

Tablo 3. Menenjit ayırıcı tanısında BOS bulguları (45) BOS bulgusu Viral Bakteriyel Kısmen tedavi edilmiş bakteriyel Mantar Tüberküloz Lökosit/m m3 <1000 >1000 >1000 <500 <300 PMNL oranı %20-40 >%85-90 >%80 <%10-20 <%10-20 Protein (mg/dL) N veya <100 >100-150 60- >100 >100-200 >200-300 Glikoz (mg/dL) N* <40 <40 <40 <40 BOS/kan glikoz oranı N <0.4 <0.4 <0.4 <0.4 Pozitif kültür Nadir >%95 <%90 >%30 <%30

BOS : Beyin omurilik sıvısı PMNL : Polimorfonukleer lökosit N : Normal

* : Kabakulak virüsü veya herpes virüsler ile meydana gelen menenjitte glikoz konsantrasyonları düşük olabilir

BOS’ ta bakteri saptanması (kültür veya diğer tekniklerle), bakteriyel menenjit tanısını kesinleştirir. Bunun yanında destekleyici bulgular, BOS pleositozu ve nötrofil hâkimiyeti, azalmış BOS glikozu, artmış BOS proteini ve aynı organizmanın kan kültüründe de izole edilmesidir. Bakteriyel menenjit acil tanı gerektiren bir hastalıktır. Menenjit tedavisine başlamadan önce genel olarak ayrıntılı bir öykü ve fizik muayeneden sonra lomber ponksiyon (LP) yapılmalıdır. Bakteriyel menenjit tanısında fizik muayenede önemli noktalar vital bulgular, meningeal bulgular, nörolojik muayene ve cilt muayenesidir. Vital bulgular hastanın volüm durumu, şok varlığı ve artmış intrakraniyal basınç varlığı konusunda bilgi

(33)

vermektedir. Sistemik hipertansiyon, bradikardi ve solunum depresyonu (Cushing triadı) artmış intrakraniyal basıncın geç bulgusudur. 18 ayın altındaki bebeklerde baş çevresi ölçümü ve takibi önem taşımaktadır.

Laboratuvar bulguları

Bakteriyel menenjit tablosu ile başvuran hastalarda tam kan sayımı, periferik yayma, serum elektrolitleri, serum glikozu, böbrek fonksiyon testleri ve kan kültürleri önem taşımaktadır. Hastanın peteşiyel veya purpurik döküntüleri varsa pıhtılaşma faktörleri de dikkate alınmalıdır.

Bakteriyel menenjitli hastaların en az yarısında kan kültürleri de pozitiftir (46). Bakteriyel menenjitli her hastadan kan kültürünün alındığı prospektif bir çalışmada, hastaların %44’ ü başvuru öncesi antibiyotik tedavisi kullanmış olmasına rağmen, Hib menenjitli hastaların %80’ inde, pnömokok menenjitli hastaların %52’ sinde ve meningokok menenjitli hastaların %33’ ünde kan kültürü pozitifliği saptanmıştır (46).

BOS bulguları

BOS analizi menenjit tanısı ve ayırıcı tanısı açısından önem taşımaktadır. Kontrendikasyon olmadığı sürece menenjit şüphesi olan her hastada lomber ponksiyon (LP) gerçekleştirilmelidir. Menenjitten şüphelenince LP yapılıp BOS incelemesi ile tanı konulur.

LP kontrendikasyonları,

1. İleri derecede kardiyopulmoner yetersizlik,

2. Artmış intrakraniyal basınç, papil ödemi, üçüncü veya altıncı kranial sinir paralizisi ile birlikte bilinç bozukluğu veya hipertansiyon ve bradikardi ile birlikte solunum düzensizliği olması gibi kafa içi basınç artışı bulguları,

3. Kanama diyatezi,

4. Fokal nörolojik bulgular,

5. LP yapılacak alan üzerinde cilt infeksiyonu olmasıdır (47).

Fokal nörolojik bulgular, papil ödemi varlığında beyin absesi gibi durumları ekarte etmek ve herniasyon riskini önlemek için LP’ den önce bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) gibi görüntüleme yöntemlerine başvurulmalıdır.

(34)

Hastada LP açısından herhangi bir kontrendikasyon olması durumunda veya LP öncesi kraniyal görüntüleme gerektiren herhangi bir durum varsa antibiyotik tedavisi geciktirilmemeli, kan kültürü alındıktan sonra en erken dönemde ampirik tedavi başlanmalıdır.

BOS incelemesi hücre sayımı, glikoz ve protein, Gram boyama ve kültüründen oluşmalıdır. BOS sitosantrifüjü Gram boyalı örneklerde bakteri görülme ihtimalini artırır. Şüpheli her durumda BOS’ ta hücre sayısına bakmaksızın kültür gönderilmelidir. Hastalık erken döneminde pleositoz olmadan da kültür pozitif saptanabilir (40)Bakteriyel menenjit için karakteristik olan bulgular, BOS pleositozu ve nötrofil hakimiyeti, artmış BOS proteini, azalmış BOS glikozu, BOS’ ta Gram boyamasında organizma varlığı, BOS ve kan kültürü pozitifliğidir. Gram boyamasında bakteri olmaması menenjiti ekarte ettirmez. Bakterinin görülmesi organizmanın yoğunluğuna bağlıdır ve sitosantrifüjle bu olasılık artmaktadır. Pnömokok menenjitinde Gram boyaması %90 oranında pozitif sonuç verirken (48), meningokok menenjitinde bu olasılık %80 (49), gram negatif menenjitte %50 ve listeria menenjitinde %30’dur (50). BOS’ ta bakteriyel bir patojenin izole edilmesi bakteriyel menenjiti kesinleştirirken, kültürün negatif olması her zaman tanıyı ekarte ettirmez (40).

Menenjit ayırıcı tanısı

Bakteriyel menenjitin ayırıcı tanısı aseptik menenjitin enfeksiyöz olan ya da enfeksiyöz olmayan tüm nedenlerini içerir. Enfeksiyöz nedenler arasında en çok viral etkenler, ayrıca kısmen tedavi edilmiş bakteriyel menenjit ve fokal SSS enfeksiyonları gelir. Mantarlar, tüberküloz, nokardia, parazitler, Lyme hastalığı, sifiliz ve atipik bakterilerle meydana gelen menenjitler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Enfeksiyöz olmayan nedenler arasında malign hastalıklar, Sistemik Lupus Eritematozis, Sarkoidoz, Behcet hastalığı, Wegener granülomatozu gibi sistemik hastalıklar, kurşun zehirlenmesi ve ilaçlar vardır (23,43). Beyin absesi ve subdural ampiyem, epidural abse gibi parameningeal enfeksiyonlar da menenjitle karışabilir. Bu hastalıkların bakteriyel menenjitten ayırımı BOS’ un dikkatli yorumu ve merkezi sinir sistemi görüntülemesi gerektirir. SSS semptomları oluşturan diğer durumlar anaflaksi, nöbet, kafa travması ve inmedir.

(35)

Tedavi

1. Antibiyotik tedavisi

Akut pürülan menenjitlerde mortalite oranının düşürülebilmesi için, ampirik antimikrobiyal tedaviye en kısa sürede başlanması gerekmektedir (51). İlk üç ayda grup B ve D streptokokları ve gram negatif enterik basilleri ve Listeria’ ları kapsayacak şekilde ampisilin üçüncü kuşak sefolasporin (sefotaksim) ya da aminoglikozid ile kombine verilir. Üç ay üzeri olgularda en sık etkenler pnömokoklar, meningokoklar ve Hib olduğu için ampirik tedavi bu mikroorganizmaları kapsamalıdır. Pnömokok menenjitlerinin tedavisinde penisilin ve sefalosporinlere direnç önemlidir. ABD’ de S. Pneumoniae suşlarının %25-50 kadarı penisiline orta (minimum inhibitör konsantrasyon: 0.1-1.0 μg/mL) ya da yüksek derecede (minimum inhibitor konsantrasyon: 2.0 μg/mL) dirençlidir. Sefotaksim veya seftriakson direnci de %25’ e ulaşan oranlardadır (23). Avrupa ve Akdeniz bölgesinde pnömokoklarda penisilin direnci %50’ ye ulaşmıştır (52). Ülkemizde de pnömokoklarda penisilin direnci %36 civarındadır (53). Hib suşlarının ise %30-40’ ı ampisiline dirençlidir (29,43). N. meningitidis çoğunlukla penisilin ve sefalosporinlere duyarlıdır. Komplikasyonsuz seyreden penisiline duyarlı pnömokok menenjitlerinde tedavinin üçüncü kuşak sefalosporin ya da intravenöz penisilin (400.000 U/kg/gun 4-6 saatte bir) ile 10-14 güne tamamlanması önerilir. Komplikasyonsuz seyreden meningokok menenjitlerinde 5-7 gün, Hib menenjitlerinde 7-10 gün tedavi önerilir. Pnömokok, meningokok ya da Hib’ e bağlı komplikasyonsuz seyreden menenjitlerde tedavi sonunda kontrol LP önerilmez.

Kontrol LP bazı yenidoğanlarda, gram negatif menenjitlerde veya beta laktam dirençli pnömokok menenjitlerinde yapılmalıdır (54). Gram negatif basil menenjitleri 3 hafta veya BOS steril olduktan sonra en az 2 hafta tedavi edilir. T lenfosit eksikliği olan hastalarda L. monocytogenes etken olabileceği için tedaviye ampisilin eklenmelidir. Ventriküllo peritoneal şant, dermal sinus, meningomiyeloseli olanlarda, penetran kafa travması ve beyin cerrahisi girişimi sonrası gelişen menenjiti olanlarda vankomisin ve seftazidim ya da vankomisin ve meropenem tedavisi önerilir.

2. Kortikosteriod tedavisi

İnflamatuar mediatörlerin üretimini sınırlayacak ajanlar menenjit tedavisinde faydalı olabilir. Veriler Hib menenjitlerinde 6 haftadan büyük çocuklarda ilk

(36)

antibiyotik dozundan önce veya aynı zamanda 0.15 mg/kg/doz 6 saat aralarla intravenöz yolla 2 gün verilen deksametazonun sensorinoral işitme kaybını azalttığını göstermektedir (23,43,54). Hayvan deneylerinde deksametazon tedavisinin meningeal inflamasyonu, serebral ödemi, intrakranial basıncı ve beyin hasarını önlediği gösterilmiştir (55).

3. Destek tedavisi

Menenjitte kardiyovasküler, SSS ve metabolik komplikasyonları erken saptamak için tekrarlayan değerlendirmeler gereklidir. Kan basıncı, nabız ve solunum sayısı, bilinç düzeyi, pupil refleksleri, motor güç, kraniyal sinir bulguları, konvulziyon yönünden değerlendirmeler özellikle ilk 72 saatte sık yapılmalıdır. Serum elektrolitleri, bikarbonatı, kan üre düzeyi, idrar çıkışı, tam kan sayımı, peteşi-purpura ve kanama varlığında koagülasyon testleri izlenmelidir. Gerektiğinde beyin ödemi, şok, konvülziyonlara, uygunsuz antidiüretik hormon salınımına (UADHS) yönelik tedaviler yapılmalıdır. Sıvı kısıtlaması sadece dehidratasyon olmaksızın hiponatremi varsa (UADHS şüphesi gibi) önerilir.

Prognoz ve sekeller

Çocuklarda akut bakteriyel menenjitlerde mortalite uygun antibiyotik ve destek tedavisi ile yenidoğan dönemi dışında %10’un altına inmiştir. En yüksek mortalite oranları pnömokok menenjitlerinde görülmektedir. Yaşayan hastaların %10-20’ sinde de şiddetli nörolojik sekeller gelişebilir (23). Prognoz 6 aydan küçük süt çocuklarında ve BOS’ da bakteri ve bakteri ürünleri yüksek konsantrasyonda olanlarda en kötüdür. Tedaviden 4 günden sonra gelişen konvülziyon olanlarda veya başvuruda komada olan ya da fokal nörolojik bulguları olanlarda uzun süreli sekel oranı artmıştır. En sık nörolojik sekel işitme kaybıdır. Kohlear enfeksiyon sonrası labirentite veya işitme sinirinin direk inflamasyonuna bağlı olabilir. Pnömokok menenjitli hastaların %25-35 kadarında, Hib ve meningokok menenjitlilerin %5-10 kadarında görülebilir (56). Bakteriyel menenjitli tüm çocuklarda taburcu olmadan önce veya taburculuğun ilk bir ayında işitme testleri yapılmalıdır. Diğer sekeller konvulzif hastalıklar, entellektüel fonksiyonlarda bozulma, kişilik değişiklikleri, baş dönmesi, yürüme bozuklukları, körlük ve parezidir. Hidrosefali de gelişebilir.

(37)

Tanım

Aseptik menenjit ateş, baş ağrısı ve ense sertliği gibi bulgularla seyreden, bakterilerin etken olmadığı meninkslerin inflamasyonu ile karakterize bir hastalıktır. Aseptik menenjit çocukluk çağında dissemine görülmekte olup etyolojiden çoğunlukla viruslar sorumludur. İnsidansı mevsimlerle değişebilir ve tipik menenjit bulgularına ek olarak etken olan virusa spesifik semptomların görülebildiği infeksiyonlardır. Aseptik menenjitlerin % 50-80’ inde enterovirüsleri etken olarak bildirilmektedir. Diğer virüsler arasında Herpes simplex virüs (HSV), Ebstein-Barr virüs (EBV), Kızamık virüsü, Varicella Zoster virüs (VZV), Cytomegalovirüs (CMV), Kabakulak virsü, Adenovirüs ve Rubella virüsü gibi virüsler yer almaktadır (57).

Ensefalit beynin parankim enflamasyonu olup çoğunlukla viral infeksiyon sonucu gelişir ve sıklıkla menenjitle birlikte görülür. Viral ensefalitlerin % 10-20’ sinde etken enteroviruslar iken Herpes simplex virüs akut sporadik ensefalitlerin en sık sebebidir. Herpes simplex virüs menenjit ve ensefaliti tedavi edilebilir olmasıyla ayrı bir önem taşır. Antiviral tedavi verilmeyenlerde mortalite oranı % 70’ lere kadar ulaşmaktadır (58). Çeşitli çalışmalarda ensefalit insidansı yılda 10-20/ 100.000 kişi olarak saptanmıştır. Çocuklarda özellikle bir yaş altında, olgu sayısının arttığı görülmektedir (59).

Klinik bulgular

Aseptik menejitli çocuklarda klinik spektrum, hiçbir sekele neden olmaksızın kendini sınırlayan bir tablodan hayat boyu morbidite ve mortaliteye neden olabilen şiddetli bir hastalık tablosuna kadar değişmektedir (60,61). Viral menenjitler farklı etkenlere bağlı olarak gelişebildiğinden klinik bulgular da farklılık gösterebilir. Bazen meningeal tutulum bulguları, bazen de diğer organ tutulumlarına ait bulgular ön plana çıkabilir. Viral ensefalitler meningeal inflamasyon belirtilerine ek olarak hafif letarjiden konfüzyon ve komaya kadar ilerleyebilen bilinç düzeyi değişiklikleri ile karakterizedir.

Komplikasyon gelişme oranı yaşla ters orantılı olmak üzere artmaktadır. Bazı serilerde 1 yaş altında ölüm oranının % 40-50’ lere kadar değiştiğini bildirilmektedir (62). Beyin ödemi ve uygunsuz ADH sendromu hızla kötüleşme ve ölüme yol açabilen yaygın komplikasyonlardır (63).

(38)

Tanı

Tanı anamnez ve fizik incelemenin yanında santral sinir sistemi görüntülemeleri (BT ve MRG), elektroensefalografi (EEG) ve beyin-omurilik sıvısının (BOS) incelenmesine dayanır. Ancak, kesin etiyolojik tanı ajanın beyin dokusunda (biyopsi veya otopsi) veya BOS’ ta tespit edilmesiyle sağlanabilir (64). BOS bulguları

Aseptik menenjitte BOS kültürü steril kalır. Serebrospinal sıvıda hücre sayısı genelikle 500/ mm3 altında ve ortalama 150/mm3‘ tür. 30-4000/ mm3 arasında değişebilir. Aseptik menenjitlerin bütün formlarında mononükleer hücreler hâkimdir. Polio, Echovirüs, Coxsackie virüs enfeksiyonlarının başlangıcında polimorflar bulunabilir. Kabakulak menenjitinde hücrelerin tümü lenfosittir. Protein normal veya artmış olabilir. Viral menenjitlerde BOS’ ta glikoz düzeyi genellikle normal veya hafif yüksektir (65).

Tedavi

Viral menenjitler genellikle selim seyirlidir ve destek tedavisi yeterlidir. Hastaların istirahatı ve gerekli sıvı desteği sağlanır, ateş düşürücü ve ağrı kesici verilebilir. HSV meningoensefalit düşünülen olgularda tedavide hemen asiklovir (8 saate 30 mg/kg/gün) verilmelidir. Tedavi süresi 10-14 gün sürdürülmelidir. Ancak, hastalığın erken döneminde tedaviye başlanılması durumunda yarar sağlamaktadır. Kültürde CMV üreyen veya konjenital enfeksiyon veya AIDS ile ilgili enfeksiyon varlığında gansiklovir kullanılmalıdır. Ciddi olgularda kesin tanı konuncaya kadar ampirik olarak antibakteriyel tedavi de başlanmalıdır (66).

2.3. Natriüretik Peptitler

Natriüretik peptitler kan basıncının, elektrolit dengesinin ve sıvı volümünün regülasyonunda rol oynayan bir hormon ailesi olup, Atrial/ A tipi Natriüretik peptit,

(39)

Brain/ B tipi Natriüretik peptit, C tipi Natriüretik peptit, D tipi Natriüretik peptit ve Ürodilantin olmak üzere beş tip natriüretik peptit tanımlanmıştır (67)

Molekül yapıları

ANP, BNP, CNP’ nin öncü prohormonlarının her biri ayrı genler tarafından kodlanır. Natriüretik peptitler iki sistein kalıntısı arasında oluşan, bir disülfid bağı ile meydana gelen halka yapısına sahiptirler. Bu ortak halka yapısı hepsinde aynıdır ve 17 aminoasidi kapsar, reseptörlere bağlanan kısım bu bölgedir. Farklı yan peptit yapıları natriüretik peptitlerin farklılıklarını sağlar (67). Natriüretik peptitlerin molekül yapıları şekil 2’ de verilmiştir.

Şekil 2. Natriüretik peptitlerin yapısı

1. Atrial / A tipi natriüretik peptit (ANP)

Primer olarak atriyumda sentezlenir ve atriyumlardaki kardiyomiyositler içindeki granüllerde depo halinde bulunur. Sol ventrikül disfonksiyonu ve ventriküler hipertrofi durumlarında ventrikülden de sentezlenir. Arjinin, vazopressin, katekolaminler gibi hormonlar da ANP salınımını direkt yoldan uyarabilir (67). 2. Brain/ B tipi natriüretik peptit (BNP)

(40)

BNP kodlayan genin hemen hemen tüm dokularda bulunduğu gösterilmiştir ancak en yüksek kalp dokusunda bulunmaktadır. İlk olarak domuz beyninden daha sonra insan beyni, kalp ve diğer organlardan izole edilmiştir (68,69). BNP santral ve periferik sinir sistemini etkileyerek sıvı-elektrolit dengesini düzenler Esas salgılanım yeri ventrikül miyokardı olup ventriküler gerilime yanıt olarak salınmaktadır. Salgılayıcı granüllerde hazır sentezlenmiş olarak bulunmaz uygun uyaran ile gen sunumunun hızlı bir şekilde aktifleşmesi sonucunda sentezlenir ve salgılanır (70,71). 3. C tipi natriüretik peptit (CNP)

Santral sinir sisteminin nöronları ve vasküler endotelyal hücrelerden salınır. CNP’ nin kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin minimal olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki ettiği düşünülmektedir. Konjestif kalp yetersizliği hastalarında yükselmediği saptanmıştır. Damar dokusu üzerinde antiproliferatif ve vazodilatatör etkiye sahiptir (72).

4. D tipi natriüretik peptit (DNP)

Son keşfedilen natriüretik peptit olup Dendroaspis angusticeps adlı yeşil mamba venomundan izole edilmiştir ve insan kardiak natriüretik peptiti ile yapısal benzerlikler göstermektedir. Vazodilatatör etkiye sahiptir. Bazı araştırmacılar, DNP’ nin ANP ve BNP’ ye dönüşen primitif bir kardiyak natriüretik peptit prekürsörü olduğunu ileri sürmektedir. Konjestif kalp yetersizliği vakalarında yükseldiği saptanmıştır (67).

5. Ürodilantin

Renal hücreler tarafından üretilir. Plazmada bulunmaz fakat idrarda tespit edilir. Vazodilatatör yapıya sahiptir (67).

Fizyolojik etkileri

Natriüretik peptitler damar duvarındaki düz kasları gevşeterek arter ve venlerde dilatasyon yaparlar, kan basıncını ve ventriküler önyükü azaltırlar. Ayrıca RAAS’ı(renin anjiotensin aldosteron sistemi) inhibe ettikleri, merkezi ve periferik sempatoinhibitor etkileri olduğu ve kardiyak sempatik aktivite blokajı ile kardiyak dolum basıncını azalttıkları da gösterilmiştir (73).

Natriüretik peptitler fizyolojik etkilerini natriüretik peptit reseptörleri aracılığı ile yaparlar. Natriüretik peptit reseptör A, B ve C olmak üzere üç tip natriüretik peptit reseptörü tanımlanmıştır. Her üç tip reseptörün böbrek, kalp, düz kas, böbreküstü

(41)

bezi ve santral sinir sisteminde bulunduğu gösterilmiştir. Natriüretik peptitler fizyolojik etkilerini natriüretik peptit reseptör-A (NPR-A) ve natriüretik peptit reseptör-B (NPR-B) üzerinden gösterirler. A ve B tip reseptörler transmembranöz proteinlerdir ve guanilat siklazı aktive ederek hedef hücrede siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyini artırırlar (73,74). BNP ve ANP daha çok NPRA’ ya bağlanırken, CNP NPR-B’ ye bağlanarak etkisini göstermektedirler. Natriüretik peptit reseptör-C’ nin (NPR-C) natriüretik peptitlerin fizyolojik etkilerinde görev almadığı, natriüretik peptitlerin plazma konsantrasyonlarının düzenlenmesi ve dolaşımdan temizlenmesinde rol aldığı düşünülmektedir (73,74). Natriüretik peptitler nötral endopeptitaz aracılı enzimatik yıkım yoluyla da dolaşımdan uzaklaştırılmaktadırlar. Nötral endopeptitazlar akciğerler ve böbreklerde yüksek düzeylerde bulunur ve natriüretik peptitlerdeki yüzük yapının disülfit bağını kırarak aktivitesini bozmaktadırlar. ANP 3 dakika, BNP 20 dakika, N terminal proBNP (NT-proBNP) 2 saat yarı ömre sahiptir (71-73).

Natriüretik peptitlerin serum düzeylerinin ölçümü için standardize edilmiş bir ölçüm metodu bulunmadığından, sonuçlar tahlil metodu ve kontrol popülasyonun yapısına göre değişkenlik göstermekte, metotlar arası sonuçlarda belirgin farklılıklar görülmektedir (75).

2.3.3. Brain natriüretik peptit (BNP)

1980 yılında domuz beyin dokusundan izole edildiği için beyin natriüretik peptit adını almıştır. Otuz iki aminoasitten oluşan bir moleküldür (73). Devam eden araştırmalarda BNP’ nin kardiyak kökenli olduğu, miyokarda yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir(67). Salgılanım BNP kalp yetersizliğinde artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınmaktadır. BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla birlikte kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri, atriyum miyositindeki BNP düzeyinin ventrikül miyositindekinden daha fazla olduğu ancak ventriküllerin kitlesi daha fazla olduğu için ventriküllerden salgılanan miktarın toplamda daha fazla olduğu gösterilmiştir (73,74,76). BNP’ i kodlayan gen 1. kromozomun kısa kolunun distal kısmındadır (96). Miyositler içinde pre-proBNP olarak 134 aminoasitten oluşan BNP prekürsör polipeptit olarak sentezlenir.

Şekil

Şekil 1. Bakteriyel menenjit patogenezi sırasında konak cevabı (33).
Tablo 3. Menenjit ayırıcı tanısında BOS bulguları (45) BOS bulgusu Viral Bakteriyel Kısmen tedavi edilmişbakteriyel Mantar Tüberküloz Lökosit/m m3 &lt;1000 &gt;1000 &gt;1000 &lt;500 &lt;300 PMNL oranı %20-40 &gt;%85-90 &gt;%80 &lt;%10-20 &lt;%10-20 Protein
Şekil 2. Natriüretik peptitlerin yapısı
Tablo 5. BNP’ nin fizyolojik etkileri
+7

Referanslar

Benzer Belgeler

Doğal olarak aynı sonuçları elde ede- ceklerini umuyorlardı, ancak tam tersi oldu ve sağ yarımküre ayrıntılarla uğ- raşırken etkin hale geçti, sol yarımkü- re de

Diyelim yeni aç›lan bir üniversitemizde bölüm baflkan› oldunuz; sizin ilk antrenmanda -pardon, toplant›da, verece¤iniz konuflmay› duyar gibi oluyorum: “Bak›n

YÜZYIL SONUNDA BEYOĞLU'NUN SOSYAL TOPOĞRAFYA8I Türkçe SAİD N.. • DOĞAL GÜZELLİKLER Türkçe T.T.O.K. Edition) English Dr. Auflage) Deutsch Dr. édition) Français

Ekimizde sıkı sıkıya uymaya özen gösterdiğimiz en önemli ilke, elbette, yazılı ve görsel malzemeye her türlü emeği geçen kişilerin kat­ kılarını açık

Saniyen Maliye Polisine vermiş olduğum ifadede söz konusu edilen 31.034.80 liralık kasa fazlasını Aykut ve Salih Beylere tesli mime karşılık onlardan almış

The age and sex of the patient, indication for keratoplasty and type of the operation (penet- rating keratoplasty (PK), deep anterior lamellar keratoplasty (DALK),

Fikir Üretilmesi (konu ile ilgili akla gelen tüm fikirleri, ne kadar garip veya komik olursa olsun söylenmesi ve kaydedilmesi).. Fikir ve Görüşlerin Sınıflandırılması

Effects of subthalamic nucleus deep brain stimulation on quality of life and motor and depressive symptoms in Parkinson’s disease. Chou KL, Taylor JL,