Brain natriüretik peptit (BNP)

1980 yılında domuz beyin dokusundan izole edildiği için beyin natriüretik peptit adını almıştır. Otuz iki aminoasitten oluşan bir moleküldür (73). Devam eden araştırmalarda BNP’ nin kardiyak kökenli olduğu, miyokarda yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu ve ANP ile aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir(67). Salgılanım BNP kalp yetersizliğinde artan duvar gerilimi ve stresine yanıt olarak salınmaktadır. BNP’ nin majör kaynağı kardiyak miyositler olmakla birlikte kardiyak fibroblastların da BNP üretebildikleri, atriyum miyositindeki BNP düzeyinin ventrikül miyositindekinden daha fazla olduğu ancak ventriküllerin kitlesi daha fazla olduğu için ventriküllerden salgılanan miktarın toplamda daha fazla olduğu gösterilmiştir (73,74,76). BNP’ i kodlayan gen 1. kromozomun kısa kolunun distal kısmındadır (96). Miyositler içinde pre-proBNP olarak 134 aminoasitten oluşan BNP prekürsör polipeptit olarak sentezlenir.

Ventrikül duvar geriliminin artması ile pre-proBNP’nin N-terminal kısmından 26 aminoasit ayrılarak proBNP olusur. ProBNP sekretuar granüller içinde az miktarda depolanır. Sürekli ventriküler genişleme ve basınç artısı olduğunda proBNP salgılanır. Salgılanan proBNP aktif hormon olan BNP (32 aminoasit) ile inaktif bir metabolit olan N terminal NT-proBNP’e (76 aminoasit) parçalanır (73) ProBNP’ yi NT-proBNP ve BNP’ye yıkan enzim membran bağımlı serin proteazdır. Parçalarına ayrılma olayının salgılanım sırasında mı? Sonradan Serumda mı? Gerçekleştiği kesin değildir. Kardiyomiyositlerde NT-proBNP ve BNP saptandığını bildiren yayınlar da vardır (72,77). BNP’ nin dolaşımdaki düzeyinin hızlı dalgalanmalar göstermediği ve sirkadien ritminin minimal olduğu bildirilmiştir (74,78). Normal kişilerde NT- proBNP ve BNP’nin plazma düzeyleri paraleldir ancak serumda NT-proBNP düzeyinin ölçümü BNP ölçümünden daha kolaydır (78). NT-proBNP düzeyi serum alındığı andaki şartlardan(pozisyon, egzersiz gibi) daha az etkilenmektedir (78,79). Kalp yetersizliği tanı ve takibinde ölçülebilirliğindeki kolaylıklar nedeniyle inaktif form olmasına rağmen NT-proBNP düzeyleri kullanılmaktadır. BNP ve NT-proBNP’ yi ayıran özellikler tablo 4’ de verilmiştir (80).

Tablo 4. BNP ve NT-proBNP’yi ayıran özellikler (80).

Özellik BNP NT-proBNP Moleküler ağırlık 3.5 kilodalton 8.5 kilodalton

Hacim 32 aminoasit 76 aminoasit

Aktivite Biyoaktiv Biyolojik olarak inaktiv Ortalama normal

plazma düzeyi 7.4 pg/ml 36.6 pg/ml Normal plazma aralığı 5-50.3 pg/ml 7-163 pg/ml Plazma yarı ömrü 22 dakika 120 dakika Akut hemodinamik

Dalgalanmalara < ANP < BNP Sensitivitesi

Anlamlı hemodinamik

değisiklikleri yansıtma Yaklaşık 2 saat Yaklaşık 12 saat zamanı

Yaşla artış + ++++

BNP diürezis, natriürezis, düz kas gevşemesi ve hipotansiyon yapar (73). BNP’ nin kardiak ve vasküler dokularda antiproliferatif ve antifibrotik etkileri olduğu da gösterilmiştir. Epikardial damarları dilate eder (81). BNP nin fizyolojik etkileri tablo 5’ de özetlenmiştir.

Tablo 5. BNP’ nin fizyolojik etkileri

2.Natriürez-diürez ( Diüretiklerden farklı olarak glomerüler filtrasyon oranını azaltmaz ve hiponatremiye neden olmaz ).

3. Hipotansiyon

4. Düz kas relaksasyonu.

5. Medüller toplayıcı tübül üzerinden renin ve aldosteron sekresyonunun İnhibisyonu.

6. Otonomik sinir sistemi regülasyonu (Servikal ganglionlarda reseptörü olduğu bildirilmiştir).

7. Düz kas proliferasyonunu ve miyokarda fibrozisi engeller.

8.Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) ekspresyonunu engeller, trombozu azaltır. 9. Kor pulmonale olgularında pulmoner vazodilatasyon sağlar.

Sağlıklı çocuklarda BNP düzeyleri; doğumdan sonraki ilk birkaç gün yüksek bulunmakta daha sonraları düzeyleri giderek azalmakta ve çocukluk çağı boyunca sabit kalmaktadır (75). Koch ve arkadaşları (82) 10 yaş altı erkek ve kızların ortalama BNP düzeylerinde anlamlı bir farklılık olmadığını, yasamın ikinci on yılında ise kızlarda BNP düzeylerinin daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Yaşta ki her on yıl artışın BNP konsantrasyonunda 1,4 kat artışla ilişkili olduğunu rapor etmişlerdir. Yaşla birlikte NT-proBNP düzeyinin artması azalmış renal klirense bağlanmıştır (82,83). Konjestif kalp yetersizliği tedavisi için kullanılan ACE(anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerinin BNP seviyelerinde azalmaya, beta bloker kullanımının artmaya neden olduğu gösterilmiştir (84).

BNP ve NT-proBNP’nin klinik kullanımı

BNP ve NT-proBNP düzeyleri kalp yetersizliği dışında da çalışılmış farklı durumlarda serum düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. Özellikle erişkin kardiyolojide daha yaygın olmak üzere NT-proBNP düzeyi, konjestif kalp yetersizliği yanında çeşitli hastalık durumlarında tanı ve tedavi amaçlı olarak kullanılmaktadır (85).

BNP ve NT-proBNP düzeylerinin yüksek bulunduğu durumlar (85).

a) Sıvı volümünün artması: Renal yetmezlik, asitli hepatik siroz, primer aldosteronizm

c) Peptit üretimini stimule eden durumlar: Tümörden ektopik üretim, tiroid hastalıkları, hipoksi, glukokortikoid fazlalığı gibi.

NT-proBNP’nin klinikte kullanım alanları (85).

1. Kalp yetersizliği tanısının konulması, izlemi ve prognozunun belirlenmesinde kullanılmaktadır.

2. Semptomatik ve asemptomatik ventrikül disfonksiyonlarının tanısının konulmasında kullanılmaktadır.

3. Miyokard enfarktusu sonrası sol ventrikül disfonksiyonunun tespitinde ve prognozun belirlenmesinde kullanılmaktadır.

4. Pulmoner hipertansiyon izleminde kullanılmaktadır.

5. Klasik tedavilere cevap vermeyen kalp yetersizliğinde tedavi amaçlı olarak kullanılmaktadır.

Sonuç olarak biyolojik etkileri diürez, vazodilatasyon, renin ve aldosteron üretimi ile kalp ve vasküler kas hücre büyümesinin inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. Santral sinir sistemindeki ve periferik dokulardaki aktivitesi aracılığı ile sıvı elektrolit dengesini sağlar. Özellikle volüm fazlalığı durumunda BNP’nin damar gevşetici etkisi belirgindir ve kan basıncında belirgin düşme sağlar. BNP sempatik tonusu, RAA (renin anjiotensin aldesteron) sistemini, katekolamin ve endotelin gibi vazokonstriktör moleküllerin sentezini inhibe eder. Renal etkileri arasında glomerül filtrasyon hızı ve sodyum atılımını artırması sayılabilir (86,87).

Pro-BNP akut inmede sıklıkla yükselir (87,89,90). İskemik inme hastalarında mortalitenin ve miyokardial enfarktın bağımsız prediktörü olduğu gösterilmiştir (91). Akut inmede proBNP artışının nedeni belirsizdir. 3 ana hipotez vardır. İlk açıklamaya göre inme hastalarında sıklıkla kronik ya da akut bir kalp yetmezliği olduğu ve proBNP salınımın ventriküler disfonksiyonu reflekte ettiği yönündedir. İkinci açıklamaya göre proBNP artışının nedenlerinden birisi olan ve iskemik inmenin önemli nedenlerinden olan atrial fibrilasyon varlığıdır (92). Son açıklama ise pro-BNP’ nin beyinden salınımı nedeniyledir. Beyin her ne kadar proBNP fraksiyonunun az bir kısmını üretiyor olsa da akut parankimal hasarda kanda ölçülebilir oranda proBNP saptanması kabul edilebilirdir (68). İnfarkt sahasının büyüklüğüne göre BNP seviyelerinin karsılaştırıldığı bir çalışmada, infarkt alanı

büyüdükçe serum BNP seviyelerindeki artışın gösterilmesi, infarkt alanının da BNP’ nin potansiyel kaynağı olabileceğini düşündürmüştür (93).

BNP seviyelerindeki artış önemli derecede kardiyak disfonksiyon veya streste bir belirteç olarak kullanılır. Bununla beraber yoğun bakım ünitelerinde BNP ölçümünün kullanılması birçok faktörün varlığından dolayı karmaşıktır. BNP yoğun bakım hastalarında birçok kardiyak hastalıkta yükselir ve eslik eden farklı kardiyak disfonksiyonların varlığı da kafa karıştıran bir durumdur (94,95). BNP seviyeleri yaş ve cinsiyetle değişiklik gösterir, yaşla düzeyleri yükselir ve kızlarda daha yüksek düzeydedir (94,96). Genel yoğun bakım hastalarında BNP konsantrasyonlarındaki değişkenlikten bu iki faktör sorumludur (94). Bu sonuçlar, yaş ve cinsiyetin göz önünde bulundurulmasının sadece bir faktörün kullanımına göre testin optimal yorumlanmasında daha önemli olduğu anlamına gelir. Kritik bakım ünitelerinde BNP düzeylerini etkileyen diğer faktörler özellikle beyin hastalıkları veya travmaları (subaraknoid kanama gibi) ve böbrek yetmezliğidir. Yoğun bakım ünitesi hastalarında BNP düzeylerini belirleyen temel faktör kardiyak neden varlığı sonucu oluşan kardiyak disfonksiyon, sepsis veya beyin hasarının indüklediği myokardiyal depresyon veya renal disfonksiyondur. Diğer faktörler yaş, cinsiyet ve günden güne olan biyolojik varyasyondur. Yoğun bakım tedavisi de ayrıca BNP düzeylerini etkileyebilir (97). BNP düzeylerde sıklıkla kronik böbrek yetmezliğinde (KBY) yükselir. Bu durumun azalmış renal klirensten dolayı gelişen bir artış olduğuna inanılır (98). Bununla beraber kardiyak olmayan yoğun bakım hastalarında BNP ve serum kreatinin seviyeleri arasındaki korelasyon yokluğu böbrek fonksiyonlarının minör rol oynadığını düşündürür (94).

Yoğun bakım ünitesinde tercih edilecek tedavi seçenekleri BNP düzeylerini etkileyebilir. Örneğin BNP ve NT-proBNP hemodiyalizle elimine olabilir (99). Diğer potensiyel olarak BNP seviyelerinin etkileyebilecek en yaygın 2 faktör; sıvı fazlalığı ve mekanik ventilasyondur. Extravasküler volümün artması preloadu arttırır ve teorik olarak sağ ventrikül duvar basıncını arttırarak BNP düzeylerini artırabilir. Mekanik ventilasyonun BNP seviyesi üzerindeki etkisi açık değildir. Ancak PEEP’ in artışının sağ ventrikül afterloadunu arttırdığı ve bunun BNP seviyesini arttırdığı düşünülmektedir (100).

Bu durumlar;

a) Kardiyak disfonksiyon taranması b) Tedavi izleminde

c) Prognostik indikatör olarak kullanılabilir.

BNP düzeyleri sadece kardiyak nedenli hastalıklarda değil ayrıca subaraknoid kanama dışında serebral hasara bağlı gelişen serebral tuz kaybında da dolaşımda natriüretikpeptitlerin arttığını bildiren yayınlar bulunmaktadır (101,102). Serum NT- proBNP düzeyleri umblikal kord kanında ve yasamın ilk iki gününde önemli derecede bir artış göstermekte bunu takip eden ilk bir yıl içinde hızlı bir düşüş göstermekte, daha sonraları infant döneminde kademeli olarak düşüş göstermekte ve normal adult değerlerine düşmektedir. Arteryel ve venöz kan örnekleri veya doğum şekli ile ilgili istatistiksel bir fark bulunmamıştır. 13 yaşına kadar cinsiyet ile ilgili bir farklılık tespit edilmemiştir. 13-18 yaş arasında hafif bir farklılık görülmüş ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. 18 yaşından sonra bayanlarda erkeklere göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (103).