157 G‹R‹fi
Hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonlar› dünyada ve ülkemizde önemli bir halk sa¤l›¤› sorunudur. Dünyada en az 350 milyon kiflinin HBV ile in-fekte oldu¤u tahmin edilmektedir (1). Ülkemiz HBV infeksiyonu aç›s›ndan orta endemik kuflak-ta olup HBsAg pozitifli¤i % 4-10 civarlar›ndad›r. Ülkemizde 4 milyon civar›nda tafl›y›c› bulundu¤u tahmin edilmektedir (2).
Mevcut afl›lama programlar›na ra¤men HBV ile
yeni infeksiyonlar s›k görülmektedir. Kronik he-patit B (KHB)'li kiflilerin siroz ve hepatoselüler karsinom aç›s›ndan risk alt›nda olduklar› bilin-mektedir. Akut HBV infeksiyonu sonras› eriflkin-lerde % 3-5, çocuklarda % 95'e varan oranlarda kronik infeksiyon geliflmektedir (3).
KHB; HBeAg pozitif kronik hepatit B ve HBe-Ag negatif kronik hepatit B olarak alt gruplara ayr›labilmektedir. Her iki alt grupta da HBsAg pozitifli¤i 6 aydan fazla, serum HBV DNA ≥105 Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi 1‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. 2Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji A.D,
Suzan Saçar1, Ali Asan1, Semra Toprak1, Nural Cevahir2, Hüseyin Turgut1 Türk Mikrobiyol Cem Derg (2007) 37 (3) : 157-160
© 1993 Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti / Turkish Microbiological Society ISSN 0258-2171
ÖZET
Bu araflt›rma, HBeAg pozitif kronik hepatit B'li olgular›m›z›n biyokimyasal, serolojik profili ve klinik gidifllerinin de¤erlendi-rilmesi amac›yla, Ocak 2003-Aral›k 2004 tarihleri aras›nda yürütülmüfltür. Çal›flmaya al›nan 12 olgunun dokuzu (% 75) er-kekti ve ortalama yafllar› 31 (yafl aral›¤› 15-52) idi. Dokuz olgunun ALT seviyeleri ortalama 30 U/L bulunurken üç olguda normal seviyelerin üzerindeydi (76,105,237 U/L). Yedi olguda HBV DNA Hibride Capture yöntemi ile çal›fl›labilmifltir. HBV DNA, olgular›m›z›n dördünde pozitif (% 57), üç olguda ise negatif olarak saptanm›flt›r (% 43). Olgular›n hiçbirinde anti-HCV, anti-HDV ve anti-HIV pozitifli¤i saptanmam›flt›r. ‹zlem süresince HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu bir olguda (% 8.3) takibin 39. ay›nda geliflmifltir. Ultrasonografide hiçbir olguda karaci¤erde yer kaplayan olufluma rastlanmam›flt›r. HBeAg pozitif kronik hepatit B infeksiyonu daha çok vertikal geçifl sonras› geliflti¤i düflünülen, uzun süreli takipte serokon-versiyon oran› yüksek, komplikasyonlar›n s›k geliflmedi¤i bir infeksiyondur. Bu hastal›k grubunda y›ll›k takiplerin yeterli ol-du¤u ancak karaci¤er enzim yüksekli¤i olan dönemlerde daha yak›n takibin gerekebilece¤i sonucuna var›lm›flt›r.
Anahtar kelimeler:HBeAg pozitif kronik hepatit B, do¤al seyir SUMMARY
The aim of the study was to evaluate patients with the HBeAg positive chronic hepatitis B as biochemical, serological and cli-nically between Januay 2003-December 2004. Twelve patients ( 9 male, mean age 31) were enrolled in the study. Mean ALT levels of nine patients were 30 U/L but it was elevated in three patients (76,105,237 U/L). HBV DNA (by hibridization) was studied in seven patients and it was positive in four (% 57) and negative in three (43 %) ones. Anti-HCV, anti-HDV and an-ti-HIV were negative in all patients. During following period HBeAg/anti-HBe seroconversion developed in one (8.3 %) pa-tient after 39 months. There was not any space occupying lession in ultrasonography. In conclusion; in major of chronic he-patitis B patients transmission was thought to be vertical. In long term following period, in this group, rate of seroconversi-on is high and complicatiseroconversi-on ratio is low. Twelve mseroconversi-onths intervals for mseroconversi-onitoring of this group is sufficient but while the liver function test is high the following period should be closer.
Key words:HBeAg positive chronic hepatitis B, natural course
HBeAg pozitif kronik hepatit B tafl›y›c›l›¤›nda do¤al seyir (*)
Natural course in HBeAg positive chronic hepatitis B carriage
(*) VII. Ulusal Viral Hepatit Kongresi’nde (Kas›m 2004, Ankara) sunulmufltur.
‹letiflim / Correspondence: Ali Asan Adres / Address: Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. Tel: 0258 211 85 85-2266 Gsm: 0533 240 10 67 Gsm: 0505 787 43 03 E-mail: draasan@yahoo.com
158 kopya/ml, AST-ALT düzeylerinde sürekli veya
in-termittan yükselme özellikleri bulunmaktad›r (3). KHB'li olgular genellikle klinik belirti ve bulgu-lar bulunmaks›z›n, herhangi bir nedenle HBsAg pozitifli¤inin bulunmas› ve bu pozitifli¤in 6 ay-dan fazla sürmesi ile tan›mlanabilmektedir (4,5,6). Bu olgulara karaci¤er ponksiyon biyopsi-si yap›ld›¤›nda, genelde nonspebiyopsi-sifik bulgular mevcut iken, bir k›sm›nda da kronik hepatit bul-gular› görülebilmektedir. Bu olbul-gular›n HBV in-feksiyonu için kaynak oluflturmalar› ve ilerleyen dönemde kronik hepatit, karaci¤er sirozu ve he-patoselüler karsinom geliflebilmesi nedeniyle iz-lenmesi gerekir (2).
Bu araflt›rmada HBeAg pozitif kronik HBsAg ta-fl›y›c›l›¤› olan olgular›m›z›n biyokimyasal, serolo-jik profili ve klinik gidifllerinin de¤erlendirilmesi amaçlanm›flt›r.
GEREÇ VE YÖNTEM
Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal› poliklini¤inde izlenip, Ocak 2003-Aral›k 2004 tarihleri aras›nda kontrole gelen, KHB tafl›-y›c›s› olan 100 olgu irdelenmifl, HBeAg pozitif olan 12 (% 12) olgu çal›flmaya al›nm›flt›r. Olgu-lar›n tümünde 6 aydan uzun süren HBsAg ve HBeAg pozitifli¤i bulunmaktayd›. Kontroller s›ra-s›nda kan flekeri, kan üre azotu, kreatin, AST, ALT, alkalen fosfataz (ALP), total bilirubin, al-bümin, kolesterol, trigliserid, sedimantasyon, prot-rombin zaman›(PT), tam kan say›m› gibi rutin bi-yokimyasal parametreler Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi Merkez Biyokimya Laboratuva-r›'nda; HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA, anti-HCV, anti-HDV, anti-HIV gibi serolojik göstergeler Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Laboratuvar›'nda çal›fl›lm›flt›r.
Olgular›n tümü abdominal ultrasonografi ile de-¤erlendirilmifltir.
BULGULAR
HBeAg pozitif kronik hepatit B oldu¤u saptanan 12 olgunun dokuzu (% 75) erkekti ve ortalama yafllar› 31 (yafl aral›¤› 15-52) idi. Yafl da¤›l›m› incelendi¤inde olgular›n %16.6's› ikinci dekad, % 41.6's› üçüncü dekad, % 16.6's› dördüncü dekad, % 16.6's› beflinci dekad ve % 8.3'ü alt›nc› de-kadlarda bulunmaktayd›.
Biyokimyasal aç›dan de¤erlendirildi¤inde; tüm gruplarda, ortalama olarak serumda AST: 39.08(16-152) U/L, ALT: 53.75 (18-237)U/L, ALP: 127.25 (50-244), PT: 13.6 sn. (11.2-16.1), sedimantasyon: 9.3 mm/saat (2-48) olarak saptan-m›flt›r. Dokuz olgunun ALT seviyeleri ortalama 30 bulunurken üç olguda normal seviyelerin üze-rindeydi (76-105-237). Serum albümin düzeyle-ri 1 (% 8.3) olguda normalin alt›nda (<3.5 gr/dl) saptanm›flt›r (Tablo 1). Olgu say›s› (n) 12 Ortalama yafl 31 (15-52) Erkek/Kad›n 9/3 AST(U/L) 39.08 (16-152) ALT(U/L) 53.75 (18-237) Albümin(gr/dl 4.2 (3.1-5.2) ALP(U/L) 127.25 (50-244) PTZ(sn) 13.6 (11.2-16.1) Sedimantasyon(mm/h) 9.3 (2-48) Tablo 1. Olgular›m›z›n demografik özellikleri ve laboratuvar de¤erleri.
HBeAg pozitif kronik hepatit B tafl›y›c›l›¤›nda do¤al seyir
ALT seviyeleri yüksek olan olgular da dâhil ol-mak üzere olgular›n hiçbirinde klinik olarak si-roz bulgular›na rastlan›lmam›flt›r. Olgular›n bat›n ultrasonografilerinde yer kaplayan oluflum ve por-tal hipertansiyon bulgular› tespit edilememifltir. Yedi olguda HBV DNA Hibride Capture yönte-mi ile çal›fl›labilyönte-mifltir. HBV DNA olgular›m›z›n dördünde (% 57) pozitif (≥105 kopya/ml), üç ol-guda (% 43) ise negatif (<105 kopya/ml) olarak
159
Suzan Saçar, Ali Asan, Semra Toprak, Nural Cevahir, Hüseyin Turgut
Tablo 2.Olgular›m›z›n serolojik özellikleri
* Hibridizasyon yöntemi ile
Olgu say›s›(n) 12
HBV DNA* pozitif/negatif 4/3 (%57.14) "e" serokonversiyonu(n) 1 (%8.3) "e" serokonversiyonu süresi (ay) 39
Anti-HDV 0
Anti-HCV 0
Anti-HIV 0
saptanm›flt›r. Tüm olgular›n anti-HCV, anti-HIV ve anti-HDV testleri negatifti. (Tablo 2)
On olguya (% 83.3) karaci¤er biyopsisi yap›la-bilmifltir. Üç olguda (% 30) kronik hepatit, yedi olguda (%70) tafl›y›c›l›k ile uyumlu bulgular sap-tanm›flt›r. Transaminaz yüksekli¤i bulunan üç ol-gunun (% 25) karaci¤er biyopsi örneklerinde ta-fl›y›c›l›k ile uyumlu olarak buzlu cam görünüm-lü hepatositler saptanm›flt›r. Bu olgular›n tümün-de transaminaz enzim yüksekli¤i yapabilecek di-¤er nedenler d›fllanm›flt›r.
Bir olguda serokonversiyon takibin 39. ay›nda gerçekleflmifltir. Serokonversiyon geliflen olguda HBV-DNA pozitifli¤i devam etmifltir.
TARTIfiMA
Ülkemizde HBsAg tafl›y›c›l›¤›n›n % 4-10 ve KHB'li olgularda HBeAg pozitif grubun % 12 ci-varlar›nda oldu¤u bildirilmektedir (4,7). KHB in-feksiyonunun seyri virüsün al›nd›¤› yafla göre de-¤iflmektedir. Hastal›¤›n endemik bulundu¤u böl-gelerde ço¤unlukla vertikal geçiflle perinatal dö-nemde al›nan infeksiyonun ilk dönemi muhteme-len bebe¤in immün sisteminin olgunlaflmam›fl ol-mas›ndan dolay› virüse karfl› yetersiz immün ya-n›tla karakterizedir. ‹mmün tolerans dönemi de denilen bu dönemde virüsle infekte hepatositlere karfl› immün yan›t yetersiz oldu¤u için virüs ala-bildi¤ince ço¤almakta (HBV DNA yüksek) fakat karaci¤er hücreleri tahrip olmad›¤› için ALT dü-zeyleri normal bulunmaktad›r. Bu dönemde muh-temelen HBeAg'nin immün tolerojen etkisinin de rolü bulunmaktad›r. Karaci¤er biyopsisi yap›l›rsa
normal ya da non-spesifik de¤ifliklikler tespit edi-lir (8). Bu dönemde infeksiyona karfl› immün ce-vap olmad›¤› için HBeAg serokonversiyonu ihti-mali de çok azd›r (9).
‹mmün tolerans dönemi genellikle 10-30 sene de-vam ettikten sonra bilinmeyen bir sebeple immün tolerans bozulur ve konakç› virüsle infekte hepa-tositlere karfl› immün yan›t oluflturmaya bafllar. Bu döneme de immün temizlenme dönemi denir. Bu dönemde infekte hepatosit kitlesi azald›¤› ve hücre içi virüsü bask›layan sitokinler sal›nd›¤› için HBV DNA düzeyi düfler, hücre harabiyeti nedeniyle ALT düzeyleri yükselir, karaci¤er bi-yopsisinde kronik hepatit bulgular› görülür (8). Bu dönemde serokonversiyon oran› da yükselir. Genellikle her y›l olgular›n % 10-20'sinde spon-tan HBeAg serokonversiyonu oluflur. On y›l için-de bu oran % 70'e kadar ç›kabilir (10). Olgular›m›z›n % 58.2'si ikinci ve üçüncü dekad-da bulunmaktayd›. Bu yafl grubu vertikal kaza-n›lm›fl HBV infeksiyonu için immün temizlenme dönemidir. Vertikal kazan›lm›fl infeksiyonda, bu dönemde kronik hepatit ve mutant sufllar›n daha yüksek oranda bulunmas› beklenir. Olgular›n üçünde serum ALT düzeylerini (76-105-237 U/L) yüksek tespit edilmifltir. Bu olgular›n tümüne ka-raci¤er biyopsisi yap›ld› ve patolojik olarak buz-lu cam görünümü saptand› ve hiçbirinde kronik hepatit bulgusu yoktu. Yüksek transaminaz enzim düzeylerine kronik hepatit bulgular›n›n efllik et-memesi hepatosit lizisine ba¤l› olabilir.
HBV-DNA olgular›m›z›n % 57.14'ünde pozitif (≥ 105 kopya/ml) bulunmufltur. HBeAg pozitif KHB tafl›y›c›l›¤›nda HBV-DNA pozitiflik oranlar› daha önce yap›lm›fl çal›flmalarla benzer oldu¤u görül-müfltür (4). Eriflkin ça¤daki HBV infeksiyonunun immün toleran faz›ndaki tüm olgularda, HBV DNA'n›n belirgin pozitif saptanmas› gerekir. An-cak aktivasyon döneminde serumda HBeAg pozi-tif iken, infekte hepatositin azalmas›na ba¤l› ola-rak HBV DNA seviyeleri düfler. Olgular›m›z›n % 43'ünde HBV DNA'n›n saptanamamas›, vakalar›n bu dönemde yakalanmas›ndan kaynaklan›yor
ola-160
HBeAg pozitif kronik hepatit B tafl›y›c›l›¤›nda do¤al seyir
bilir. Ayn› zamanda, HBV DNA hibridizasyon ile saptanan eflik de¤erlerinin alt›nda da bulunabilir. Di¤er hepatotrop virüslerin süperinfeksiyonunu araflt›rmak için anti-HCV ve anti-HDV tüm ol-gularda bak›lm›fl ve hiçbir olguda saptanmam›fl-t›r. Anti-HDV pozitifli¤i genellikle anti-HBe po-zitifli¤i ile paralellik gösterdi¤inden olgular›m›z-daki anti-HDV negatifli¤i aç›klanabilir (2). Araflt›rma periyodu boyunca bir olguda tafl›y›c›-l›k takibin 39.ay›nda "e" serokonversiyonu gelifl-mifltir. Serokonversiyon öncesinde transaminaz yüksekli¤i görülmemifltir. Serokonversiyon sonra-s›nda HBV-DNA pozitifli¤i devam etmifltir. HBsAg/anti-HBs serokonversiyonu geliflen olgu saptanamam›flt›r; bu takip süremizin k›sal›¤›na ba¤l› olabilir.
HBeAg pozitif KHB tafl›y›c›l›¤› daha çok verti-kal geçifl sonras›nda geliflti¤i düflünülen, kronik-leflme oran› düflük, uzun süreli takipte serokon-versiyon oran› yüksek bir infeksiyondur (2). Ol-gular›m›z›n sadece birinde serokonversiyon geli-flimi izlenmifltir. Bunun nedeni takip süremizin k›sal›¤› ile aç›klanabilir. Bu hasta grubunda y›l-l›k takiplerin yeterli oldu¤u ancak karaci¤er en-zim yüksekli¤i olan dönemlerde daha yak›n taki-bin gerekebilece¤i sonucuna var›lm›flt›r.
KAYNAKLAR
1. Moradpour D, Vands JR. Understanding hepatitis B virus infection. N Eng J Med 1995; 332:1092-93.
2. Karaca Ç, Ökten A, Danal›o¤lu A, ve ark. HBeAg (+) Kronik asemptomatik hepatit B virüs tafl›y›c›l›¤›nda do¤al seyir. Viral Hepatit Dergisi 2002; 8:505-08.
3. Emet BK, Douglas TDA, Steve-Huy BH, et al. Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:87-106.
4. Ökten A, Demir K, Çakalo¤lu Y, ve ark. Kronik asemptomatik HBsAg tafl›y›c›l›¤›. T Klin Gastroenterohepatol 1996; 1:78-83.
5. Lee W. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45.
6. McQuillan GM, Townsend TR, Fields HA et al. Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in the United States. Am J Med 1989; 87:5-10.
7. Çakalo¤lu Y, Ökten A, Yalç›n S, ve ark. Türkiye'de Hepatit B infeksiyonunun seroepidemiyolojisi. T Klin Gastroenterohepatol 1990; 1:49-51.
8. Akarsu US. Hepatit B virüsü infeksiyonu do¤al seyri. In: Çolako¤lu Y, Ökten A (eds). Hepatit B Ulusal Uzlaflma Toplant› Metinleri, ‹stanbul Medikal Yay›nc›l›k: 2003:65. 9. Chang MH, Hsu HY, Hsu HC,et al. The significance of spontaneous hepatitis e antigen seroconversion in childhood: with special emphasis on the clearence of hepatitis e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995; 22:1387-92. 10. McMahon BJ, Holck P, Bulkov L, et al. Serological and clinical outcomes of 1536 Alaska natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med 2001; 135:759.
