T.C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
ÇOCUKLARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONUNDA EGZERSİZ PROGRAMININ
ETKİNLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI
Fzt. Vesile YILDIZ
Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ
ANKARA 2015
T.C.
HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
ÇOCUKLARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
TRANSPLANTASYONUNDA EGZERSİZ PROGRAMININ
ETKİNLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI
Fzt. Vesile YILDIZ
Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Programı YÜKSEK LİSANS TEZİ
TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Tülin DÜGER
ANKARA 2015
TEŞEKKÜR
Akademik danışmanım, tez konumun belirlenmesi, oluşturulması, yürütülmesi, sonuçların yorumlanması ve tez yazımım sürecindeki her konuda hem akademik hem de manevi anlamda yardımlarından dolayı saygı değer hocam Prof. Dr. Tülin Düger’e en içten teşekkürlerimi sunarım.
Tez konumum belirlenmesi, tez hastalarımın yönlendirilmesi ve tez yazım sürecindeki desteklerinden dolayı sayın Prof. Dr. Duygu Uçkan Çetinkaya’ya teşekkürlerimi sunarım.
Tez hastalarımın yönlendirilmesinde desteklerinden dolayı sayın Uz. Dr. Zekai Avcı’ya teşekkürlerimi sunarım.
Tez yazım sürecindeki desteklerinden dolayı sayın Doç. Dr. Fatma Visal Okur’a teşekkürlerimi sunarım.
Tez hastalarını almam sürecinde yardımları olan Hacettepe KİT Ünitesi hemşireleri ve koordinatörü sayın Nevin Çetin’e teşekkürlerimi sunarım.
Tez verilerimin istatistiksel analizinde yardımlarından dolayı sayın Prof. Dr. Yavuz Yakut’a teşekkürlerimi sunarım.
Tez yazım sürecinde yardımlarından ve bu süreçte ünitedeki desteklerinden dolayı sayın Doç. Dr. Songül Atasavun Uysal’a teşekkürlerimi sunarım.
Ünitedeki desteklerinden dolayı çalışma arkadaşım Fzt. Yasin Ekinci’ye teşekkürlerimi sunarım.
Sevgili hastalarım ve değerli ailelerine çalışmama dahil olup, beni yarı yolda bırakmadıkları için teşekkürlerimi sunarım.
Fzt. Vesile YILDIZ
ÖZET
Yıldız, V. Çocuklarda Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonunda Egzersiz Programının Etkinliğinin Araştırılması. Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Programı Yüksek Lisans Tezi, Ankara, 2015. Bu çalışma, çocuklarda hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT) sırasında ve sonrasında uygulanan egzersiz programının etkinliğini belirlemek ve bu alanda oluşturulan egzersiz programlarına katkı sağlamak amacı ile gerçekleştirilmiştir. HKHT uygulamasına karar verilen 3-17 yaşları arasındaki 22 çocuk müdahale ve kontrol grubu olarak ikiye ayrılmıştır. Çocukların fiziksel fonksiyonları, fonksiyonel performansları, klinik durumları, depresyon, günlük yaşam aktiviteleri, çocuk ve bakım verenlerin yaşam kaliteleri HKHT öncesi, taburculuk ve bir ay sonraki kontrollerinde değerlendirilmiştir. Müdahale grubuna hastanede yattıkları süre boyunca haftada 5 gün; kuvvetlendirme, endurans, germe ve gevşeme egzersizlerinden oluşan egzersiz programı uygulanmış ve taburculukta ev programı verilmiştir. Müdahale grubunda, çocukların hastanede yattıkları süre boyunca fizyoterapist eşliğinde uygulanan egzersiz programı sonucu, fiziksel fonksiyonları ve fonksiyonel performansları istatistiksel olarak anlamlı ölçüde artarken (p<0.05), kontrol grubunda istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğu bulunmuştur (p<0.05). Müdahale grubunun hastanede yattığı süre boyunca ağrılı olduğu gün sayısı, ağrı şiddeti ve depresyon düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha az bulunmuştur (p<0.05). Yaşam kalitesi skorları ise müdahale grubunda, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur (p<0.05). Bakım verenlerin yaşam kalitelerinin ise bu süreçten olumsuz yönde etkilendiği bulunmuştur. Çalışmamızın sonucunda, HKHT sürecinde egzersiz programının olumlu etkilerinin olduğu, ev programı ile takip döneminde ise elde edilen etkilerin azaldığı belirlenmiştir. HKHT yapılan çocuklarda fizyoterapist eşliğinde yapılan egzersiz programları önemlidir ve nakil sonrası takip dönemlerinde de bu programın devam etmesine ihtiyaç büyüktür.
ABSTRACT
Yıldız, V. Investigation of the Effectiveness of Exercise Programme on Pediatric Stem Cell Transplantation. Hacettepe University Institute of Health Sciences, Master Thesis in Physical Therapy and Rehabilitation Programme, Ankara, 2015. The aim of this study is to determine the effectiveness of applied exercise programme during and after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and, contribute to the implementation of the exercise programmes in this field. 22 children between 3-17 years of age who were decided to HSCT, were divided in two groups as intervention and control group. Children's physical function, functional performance, clinical status, depression, activities of daily life, childrens’ and caregivers’ quality of life were assessed before HSCT, at the discharge and one month after. The exercise programme consisting of strengthening, endurance, stretching and relaxation exercises were implemented to the intervention group, five days a week, throughout hospitalization and at the discharge they were given home programme. The result of the exercise programme implemented with the physiotherapist during hospitalization, it was found that children's physical function and functional performance increased statistically significant in the intervention group (p<0.05), decreased statistically significantly in the control group (p<0.05). Number of painful day, pain intensity and depression level were found to statistically significantly lower in the intervention group than in the control group (p<0.05). Quality of life scores were statistically significantly higher in the intervention group than in the control group (p<0.05). It was found that caregiver’s quality of life was negatively affected by this process. As a result of our study, it was determined that exercise programme have positive effects during HSCT, obtained these effects decreased during the follow-up period with home programme. Exercise programmes implemented with physiotherapist are important for children undergoing HSCT and, after transplantation there is also great need to continue this program in follow-up periods.
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ONAY SAYFASI iii
TEŞEKKÜR iv ÖZET v ABSTRACT vi İÇİNDEKİLER vii SİMGELER VE KISALTMALAR ix TABLOLAR xi 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 3
2.1. Kanser Tanım ve İnsidansı 3
2.2. Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıkları 4
2.2.1. Çocukluk Çağı Malign Hastalıkları 4
2.2.2. Malign Olmayan Hematolojik ve Kalıtsal Hastalıklar 9
2.3. Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedavi Yöntemleri 11
2.3.1. Cerrahi 11
2.3.2. Kemoterapi 11
2.3.3. Radyoterapi 14
2.4. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu (HKHT) 14
2.4.1. Kök Hücre Tanım 14
2.4.2. HKHT Tanım 14
2.4.3. HKHT Endikasyonları 15
2.4.4. HKHT Tarihçesi 15
2.4.5. HKHT Amaçları 15
2.4.6. Donör Kaynağına Göre Nakil Tipleri 16
2.4.7. Kök Hücre Kaynağına Göre Nakil Tipleri 18
2.4.8. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Aşamaları 19 2.4.9. HKHT Sonrası Meydana Gelen Komplikasyonlar 22
2.5. HKHT’nda Fizyoterapi ve Rehabilitasyon 29
2.5.1. HKHT’nda Fizyoterapi ve Rehabilitasyonun Amaçları 29 2.5.2. HKHT’nda Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Değerlendirmeleri 30 2.5.3. Hematopoeitik Kök Hücre Transplantasyonunda Fizyoterapi ve
3. BİREYLER VE YÖNTEM 37
3.1. Bireyler 37
3.2. Yöntem 37
3.2.1. Değerlendirme 38
3.2.2. Tedavi 43
3.2.3. Egzersiz Programı Aşamaları 47
3.3. İstatistiksel Analiz 49
4. BULGULAR 50
4.1. Tanımlayıcı Bulgular 50
4.2. Klinik Değerlendirme 50
4.2.1. Vücut Kitle İndeksindeki (VKİ) Değişimler 50 4.2.2. Fiziksel Fonksiyonlar ve Fonksiyonel Performanstaki Değişimler 53 4.2.3. Çocukların Kas Kısalıklarındaki Değişimlerin İncelenmesi 57 4.2.4. Çocukların Klinik Durumlarının İncelenmesi 59 4.2.5. Çocukların Depresyon, GYA, Ağrı ve Yorgunluk Düzeylerinin
İncelenmesi 61
4.2.6. Çocukların Yaşam Kalitelerinin İncelenmesi 63 4.2.7. Çocuklara Bakım Verenlerin Yaşam Kalitelerinin İncelenmesi 67
5. TARTIŞMA 69
6. SONUÇ VE ÖNERİLER 79
7. KAYNAKLAR 82
SİMGELER VE KISALTMALAR
% : Yüzde
6 DYT : 6 Dakika Yürüme Testi ABD : Amerika Birleşik Devletleri
ADH : Antidiüretik Hormon
AFG : Algılanan Fiziksel Görünüm AKİY : Ağır Kombine İmmün Yetersizlik
ALL : Akut Lenfoblastik Lösemi
AML : Akut Myeloid Lösemi
ÇF : Çocuk Formu
Dl : Desilitre
DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
EF : Ebeveyn Formu
ER : Emosyonel Reaksiyonlar
FA : Fankoni Anemisi
FIM : Functional Independent Measurement
Gr : Gram
GvHH : Graft versus Host Hastalığı
GYA : Günlük Yaşam Aktiviteleri
HDL : Hodgkin Dışı Lenfoma
HH : Hodgkin Hastalığı
HKHT : Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu
HLA : Human Leukocyte Antigene
İK : İşlemsel Kaygı
Kg : Kilogram
KİT : Kemik İliği Transplantasyonu
KML : Kronik Myeloid Lösemi
Lt : Litre
M : Metre
MÇİST : Merdiven Çıkma ve İnme Süresi Testi
MEP : Maksimum Ekspiratuar Basınç
MİP : Maksimum İnspiratuar Basınç
MKH : Maksimal Kalp Hızı
MSS : Merkezi Sinir Sistemi
N : Newton
N : Olgu sayısı
NSP : Nottingham Sağlık Profili
P : Yanılma Olasılığı
PedsQL : Pediatric Quality of Life Inventory
PKHHT : Periferik Kan Kök Hücre Transplantasyonu
SD : Standart Sapma
Sn : Saniye
SPSS : Statistical Package for Social Sciences TPN : Total Parenteral Nutrisyon
TUDS : Time Up and Down Stairs
TUG : Time Up and Go
TVI : Tüm Vücut Işınlaması
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
VOD : Veno-Okluziv Hastalık
TABLOLAR
Sayfa 2.1. Kanser tedavisinde toksisite açısından önemli hedef organlar ve
ajan-toksisite ilişkisi 13
4.1. Çocukların Demografik Bilgileri 51
4.2. Müdahale ve Kontrol Grubundaki Çocukların Başlangıç VKİ, Fiziksel Durumu, Fonksiyonel Performansı, Semptomları ve Yaşam Kalitelerinin
Karşılaştırılması 52
4.3. Müdahale ve Kontrol Grubundaki Çocukların HKHT Öncesi, Taburculuk ve Kontroldeki VKİ Ölçümlerinin Karşılaştırılması 53 4.4. Müdahale Grubunda Fiziksel Fonksiyonlar ve Fonksiyonel Performansın
HKHT Öncesi, Taburculuk ve Kontrol Ölçümlerinin Karşılaştırılması 54 4.5. Kontrol Grubunda Fiziksel Fonksiyon ve Fonksiyonel Performansın
HKHT Öncesi, Taburculuk ve Kontrol Ölçümlerinin Karşılaştırılması 55 4.6. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Taburculuk Fiziksel Fonksiyonlar ve
Fonksiyonel Performanslarının Karşılaştırılması 55 4.7. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Kontrol Fiziksel Fonksiyonlar ve
Fonksiyonel Performanslarının Karşılaştırılması 56 4.8. Müdahale Grubunda Kas Kısalıklarının Değerlendirilmesi 57 4.9. Kontrol Grubunda Kas Kısalıklarının Zamanla Değişimi 58 4.10. Müdahale ve Kontrol Grubundaki Çocukların Taburculuk Kas
Kısalıklarının Karşılaştırılması 59
4.11. Müdahale ve Kontrol Grubundaki Çocukların Kontroldeki Kas
Kısalıklarının Karşılaştırılması 59
4.12. Müdahale ve Kontrol Grubundaki Çocukların Hastanede Yattıkları Süre Boyunca Klinik Durumlarının Karşılaştrılması 60 4.13. Müdahale Grubunun Depresyon, GYA, Ağrı ve Yorgunluk Düzeyinin
Zamanla Değişimi 61
4.14. Kontrol Grubunun Depresyon, GYA, Ağrı ve Yorgunluk Düzeyinin
Zamanla Değişimi 62
4.15. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Taburculuk Depresyon, GYA, Ağrı ve
4.16. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Kontrol Depresyon, GYA, Ağrı ve
Yorgunluk Düzeylerinin Karşılaştırılması 63
4.17. Müdahale Grubundaki Çocukların Yaşam Kalitesi Düzeylerinin Zamanla
Değişimi 64
4.18. Kontrol Grubundaki Çocukların Yaşam Kalitesi Düzeylerinin Zamanla
Değişimi 65
4.19. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Taburculuk Yaşam Kalitelerinin
Karşılaştırılması 66
4.20. Müdahale ve Kontrol Gruplarının Kontroldeki Yaşam Kalitelerinin
Karşılaştırılması 66
4.21. Müdahale Grubundaki Bakım Verenlerin HKHT Öncesi ile Taburculuk
Yaşam Kalitesi Skorlarının Karşılaştırılması 67
4.21. Kontrol Grubundaki Bakım Verenlerin HKHT Öncesi ile Taburculuk
Yaşam Kalitesi Skorlarının Karşılaştırılması 68
4.22. Müdahale ve Kontrol Gruplarındaki Bakım Verenlerin Taburculuk
1. GİRİŞ
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HKHT), klinik durumu iyileştirmek ve yaşam süresini uzatmak amacıyla, hem malign hem malign olmayan pek çok hastalıkta uygulanmaktadır. Kök hücre transplantasyonu, yüksek riskli lösemi veya kemoterapiye dirençli lenfomalarda halen tek tedavi seçeneğidir. Etkinliği son yıllarda giderek artmakta olan HKHT uygulamalarının sayısı da buna paralel olarak hızlı bir şekilde artış göstermektedir. Hematolojik malignitelerde HKHT sonrası komplikasyon gelişmeden sağkalım oranı % 5 ile % 80 arasında değişmektedir. Dünyada yılda 50.000 kök hücre transplantasyonu yapılmakta ve sağ kalım oranı geçmiş yıllara göre yükselmektedir (1,2).
Tedavilerdeki gelişmelere rağmen HKHT önemli komplikasyonlara neden olur. Transplantasyon öncesi uygulanan yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapinin yan etkileri, çok değişken olan klinik durum, immünolojik ve hematolojik değişiklikler tedavi ile ilişkili problemleri arttırır. Enfeksiyon, immün reaksiyonlar, yorgunluk, fiziksel performans ve fonksiyonlardaki azalma sonucu bireylerin yaşam kalitesi olumsuz yönde etkilenmektedir. Bunun yanı sıra psikolojik değişiklikler (depresyon, anksiyete) ve diyare, mide bulantısı, ağrı gibi somatik komplikasyonlar bireylerdeki stresi arttırmakta ve tedavinin tolerasyonunu azaltmaktadır. Ayrıca uzun süre hastanede izole ortamda kalma fiziksel inaktiviteye yol açmakta ve buna bağlı da komplikasyon gelişmektedir. Tedavi ile ilişkili bu komplikasyonlar, hastaların günlük hayata yeniden uyumunu kısıtlamakta ve ciddi boyutta azaltmaktadır (3,4).
Yüksek doz kemoterapi ve HKHT’nu takiben bireylerin fiziksel aktivite düzeyinde önemli azalma olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Fiziksel aktivitede azalma, kas kitlesi kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Bunun sonucu kas kuvvet ve enduransında azalma, yorgunluk düzeyinde artış meydana gelmektedir. Yorgunluğu azaltmak için bireyler fiziksel aktiviteden kaçınmakta ve hastane ortamında çoğunlukla küçük odalarda ve izole koşullarda gözetim altında oldukları için daha çok yatağa bağımlı hale gelebilmektedirler. Bu olumsuzluklar sonucu bireylerin fiziksel fonksiyonları daha fazla azalma eğilimi göstermektedir. Egzersiz programı ile hastaların fiziksel aktivite düzeyleri arttırılarak komplikasyonlar
önlenebilir. Ayrıca egzersizin sağlıklı insanlardaki immün sistem fonksiyonlarını geliştirmedeki etkinliğinden yola çıkılarak kanserli ve HKHT uygulanan hastalarda egzersiz ile immünolojik fonksiyonlar arttırılabilir (5,6).
HKHT uygulanan bireylere yönelik egzersiz programının etkileri ile ilgili çalışmalar son yıllarda dikkat çekmekte ve sayıca artmaktadır. Bu çalışmalar gözden geçirildiğinde, çoğunlukla yetişkinlerde uygulanan egzersiz programları dikkati çekmektedir. Bu çalışmalardaki egzersiz yaklaşımlarının, fiziksel kapasite ve genel sağlık durumunda olumlu gelişmelere yol açtığı gösterilmiştir. 2013 yılında yayınlanan bir meta analizde egzersizin fiziksel uygunluk, yorgunluk ve yaşam kalitesine olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Buna rağmen günümüzde dünyadaki pek çok merkezde HKHT uygulanan hastalara yönelik yapılandırılmış bir egzersiz programı yoktur ve “aktif olun” gibi önerilerde bulunulmaktadır. Bu çalışmada egzersizin HKHT sırasında ve sonrasındaki etkinliği, uygulanması gereken optimal egzersiz dozu hakkında yeterli kanıt olmadığı ve bu alanda daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu belirtilmiştir (7).
Pediatri alanında ise egzersiz uygulamaları ile ilgili çalışmalar çok kısıtlı olup, literatürde sadece 3 çalışmaya rastlanmıştır. Bu çalışmalarda çocuklarda immün supresif tedavilerin kas atrofisine yol açtığı ve uzun süre hastanede izole ortamda immobilizasyonun etkisiyle de fonksiyonel kapasitelerinde düşme olduğu gösterilmiştir. Ancak HKHT uygulanan pediatrik grupta egzersiz programının etkinliği ve optimal egzersiz reçetesi ile ilgili yeterli kanıt olmadığı belirtilmiştir (8-10). Buradan yola çıkılarak planlanan bu çalışmada, HKHT uygulanan çocuklara yönelik egzersiz programının etkinliğinin belirlemesi ve bu alanda oluşturulan egzersiz programlarına katkı sağlanması amaçlanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
Çocuklarda HKHT; malign ve malign olmayan hematolojik hastalıklarda, immünolojik ve çeşitli metabolik hastalıklarda uygulanmaktadır. HKHT sıklıkla malign hastalıklarda kullanılmaktadır.
2.1. Kanser Tanım ve İnsidansı
Sağlıklı bir vücutta hücreler bölünür, büyür, farklılaşır ve sonuçta apoptosis adı verilen programlı bir ölüm çerçevesi içinde yaşamlarını sonlandırırlar. Hücre DNA’sında meydana gelen pek çok mutasyon sonucunda genlerin yapısında ya da işlevinde oluşan değişiklikler kansere yol açar. Kanser, normal hücrelerin büyümesini kontrol eden düzenleyici etkenlere yanıt vermemesi ve kontrolsüz çoğalmaya devam etmesi sonucu gelişir (11).
Uluslararası Kanser Ajansı tarafından yayınlanan Globocan 2012 verilerine göre dünyada yaşa standardize edilmiş kanser insidansı erkeklerde yüz binde 205.4, kadınlarda 165.3’tür. Ülkemizde ise 2009 yılı kanser istatistiklerine göre her yıl yaklaşık 98 bin erkek ve 63 bin kadın kansere yakalanmaktadır (12).
Çocuklarda kanser erişkinlere göre daha nadir olup, tüm kanserlerin % 0.5’i 15 yaşından küçük çocuklarda görülmektedir. Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi (Centers for Disease Control and Prevention) 2007 verilerine göre çocukluk çağında görülen kanserler içinde en sık görülen kanser türlerinin; % 27.5’i akut lösemiler, %11.3’ü merkezi sinir sistemi (MSS) tümörleri, % 7.3’ü nöroblastoma, % 6.1’i böbrek tümörleri, % 4.7’si kemik tümörleri, % 3.4’ü rabdomyosarkoma, % 2.9’u retinoblastoma ve % 16.1’i diğer tümörlerden oluşmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde, çocukluk çağı kanserlerinden en sık görülenleri sırasıyla; lösemi (% 27.5), MSS tümörleri (% 20.7) ve lenfoma (% 11.3) iken, ülkemizde bu sıralama lösemi (% 32), lenfoma (% 25.3) ve MSS tümörleri (% 10.6) şeklindedir (13).
ABD ve bir çok gelişmiş ülkede çocuklarda % 12.2 ile en yaygın ikinci ölüm nedeni olan kanser, ülkemizde dördüncü sırada yer almaktadır ve tüm ölümlerin % 7.2’sinden sorumludur. Ülkemizin gelişmişlik düzeyi arttıkça, kanserin ölüm nedenleri arasında üst sıralara çıkması beklenmektedir (14).
2.2. Çocukluk Çağı Hematolojik Hastalıkları
Çocukluk çağı hematolojik hastalıklarını, malign olanlar ve olmayanlar olarak gruplandırmak mümkündür.
2.2.1. Çocukluk Çağı Malign Hastalıkları
Hematolojik maligniteler kan, kemik iliği ve lenf nodlarını etkileyen neoplazmlar olup myeloid ve lenfoid kan hücrelerinin herhangi birisinde meydana gelir (15). Myeloid hücreler kemik iliğinde gelişerek eritrosit, platelet, granülosit, mast hücreleri ve makrofajları oluşturur. Lenfoid hücreler ise B ve T lenfositleri, Natural Killer ve plazma hücrelerini oluşturur (16).
Myeloid hücre defektleri sonucu akut ve kronik myeloid lösemi, myelodisplastik sendrom veya myeloproliferatif hastalıklar meydana gelebilir. Lenfoid hücre defektleri sonucu ise lenfomalar, lenfositik lösemiler veya plazma hücresi hastalıkları meydana gelebilir (15).
2.2.1.1. Lösemiler
Kelime anlamı “kanda beyazlaşma” olan lösemi, normal myeloid ya da lenfoid hematopoezin spesifik bir kademesindeki duraklama ve klonal çoğalma sonucu neoplastik hücrelerin kemik iliği ve diğer dokuları istila etmesi ve normal kan hücrelerinin yapılamaması ile karakterize, etyolojisi bilinmeyen ve tedavi edilmediğinde ölümle sonuçlanan geniş bir hastalık grubudur. Lösemilerde tanı, fizik muayene, kan sayımı, periferik yayma, kemik iliği ve beyin omurilik sıvısının sitolojik araştırılması ile konur. Çocukluk çağı lösemileri akut, kronik ve konjenital olarak sınıflandırılabilir. Akut ve kronik terimleri hastalığın doğal seyrindeki relatif süreyi yansıtır. Bununla beraber, akut lösemide immatür hematopoetik veya lenfoid öncü hücrelerin hakim olduğu, kronik lösemide ise matür kemik iliği elemanlarının hakim olduğu belirtilmektedir. Konjenital lösemi ise hayatın ilk 4 haftası içinde ortaya çıkan hastalığı tanımlamaktadır (17-19).
2001 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) hematopoietik ve lenfoid neoplazmları içeren immünfenotipleme, sitogenetik ve moleküler biyolojik özelliklerini göz önüne alarak bir sınıflama oluşturmuştur. Bu sınıflamaya göre akut
lösemiler; myeloid, lenfoid ve serisi belirlenemeyen olmak üzere 3 gruba ayrılmıştır (20).
a. Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)
Çocuklarda en sık görülen malign hastalıktır. Çocukluk çağı kanserlerinin dörtte biri, tüm lösemilerin ise % 75’i ALL’dir. En sık görülme yaşı 2-5 yaşları arasındadır. Erkek çocuklar, kız çocuklarına göre daha risklidir (21).
Lösemilerin kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Sonsuz çoğalma yeteneği olan hematopoietik kök hücrelerin diferansiasyon, diğer ifade ile olgunlaşma göstermeden bir mutasyon sonucu devamlı çoğalması ile gelişir. Bu sürekli çoğalan hücreler kemik iliği ve organları istila ettiğinde lösemi klinik olarak saptanacak duruma gelmiş olur. Genellikle lösemi kemik iliğinden başlayıp diğer organlara yayılır, ancak çok nadiren kemik iliği organ tutulumunu takip edebilir (ekstramedüller başlangıç) (11).
Semptomlar
ALL’li çocuklarda semptomlar, lösemik hücrelerin kemik iliği infiltrasyonu derecesine ve ekstramedüller hastalık yayılımının varlığına göre değişir (22). En sık karşılaşılan semptomlar:
1. Kemik iliği infiltrasyonuna bağlı;
Anemi: Solukluk, çabuk yorulma, taşikardi ve dispneye yol açar.
Nötropeni: Ateşin nedenidir. Fırsatçı bakteriler de dahil olmak üzere tüm bakteriler enfeksiyona yol açabilir.
Trombositopeni: Genellikle peteşi, purpura, çabuk morarma, mukozal membranlarda kanamaya neden olur
2. Lenfoid sistemin tutulumuna bağlı;
Lenfodenopati, dalak ve karaciğerde büyüme gözlenir. Lenfodenopatiler ağrısızdır.
3. Ekstramedüller sistem tutulumuna bağlı;
MSS Bulguları: Tanı sırasında % 5’ten daha az olguda gözlenir. Artmış intrakraniyal bası bulguları, parenkimal tutuluma bağlı bulgular, hipotalamik sendrom, arka hipofiz tutulumu ve medulla spinalis tutulumları gözlenebilir (11).
Kemik ve eklem bulguları: Tanı sırasında % 25 olguda gözlenir. Lösemik hücrelerin periostu istila etmesinden, kemik infarktı ya da kemik iliği mesafesinin artan blast yükü sonucu genişlemesinden kaynaklanır. En sık uzun kemiklerde ve sternumda rastlanır (11).
Bunların yanı sıra gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem, deri, kalp ve akciğer tutulumları gözlenebilir (11).
Tedavi
ALL tedavi rejimleri spesifik risk gruplarına göre farklılık gösterse de tedavisinde genel olarak kemoterapi ajanları kullanılır. Kemoterapi tedavisi 4 fazdan oluşur:
1. İndüksiyon (başlangıç) tedavisi 2. MSS tedavisi
3. Konsolidasyon (güçlendirme) tedavisi 4. İdame tedavisi.
İndüksiyon tedavisine yanıtsız veya erken nüks saptanan ALL’li hastalarda bir diğer tedavi şansı HKHT’dur (11).
b. Akut Myeloid Lösemi (AML)
Heterojen bir hematolojik malignite olan AML; myeloid, monosit, eritroid ve megakaryosit hücrelerden herhangi birinden kaynaklı olabilir. AML, çocukluk çağı lösemilerinin % 15-20’sini oluştursa da lösemik ölümlerin % 30’undan sorumludur. Son 30 yılda AML’li çocukların yoğun kemoterapi, destek tedavi ve kök hücre transplantasyonu ile sağkalımları belirgin olarak artmakta olup, olguların yaklaşık % 50’sinde 5 yıllık hastalıksız sağkalım elde edilmektedir (23).
AML semptomları minimal veya hayatı tehdit eden boyutta olabilir. Hastaların çoğunda uzun süren ateş, solukluk, halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı gibi ön bulgular eşlik edebilir. Bunun yanı sıra karaciğerde büyüme, tinnitus, dispne, kanamalar, baş ağrısı, kemik ağrısı, lenfodenopatiler gözlemlenebilir. AML tedavisinde yüksek doz kemoterapiler ve HKHT ile beraber sağkalım % 45-50’ye yükselmiştir (24).
c. Kronik Myeloid Lösemi (KML)
Farklılaşmanın tüm evrelerindeki myeloid hücrelerin aşırı çoğalması ile karakterize klonal bir kök hücre hastalığıdır. Olgun hücreler kronik lösemilerde daha baskın durumdadır. Çocukluk çağının en sık rastlanan myeloproliferatif hastalığı KML olup, çocukluk çağı lösemilerinin % 2-5’ini oluşturur. Vakaların çoğu 6 yaş üzerindedir ve büyük çoğunluğu erişkin tiptedir. Kemik iliğinde myeloid hiperplazi, lökosit sayısında artış ile karakterizedir (25,26).
KML, sinsi bir şekilde başlayıp yerleşen, kronik ve yavaş seyirli bir hastalıktır. Klinik seyir iki veya üç fazlıdır: kronik faz, akselere ve blastik faz. Kronik faz aylar, yıllar sürebilir ve genelde sitoredüktif tedaviye iyi yanıt verir. Bu dönemde dalak büyüklüğü, ateş, kilo kaybı, kemik ve eklem ağrıları, karın şişliği ve kanamalar gibi semptomlar görülebilir. Akselere fazda ise hızlı çoğalma ve genç hücrelere yönelme olabilir. Altı ay kadar süren bu faz sonrasında blastik faza geçiş olur. Üçte iki vakada AML blastları, üçte bir vakada ALL görülür. Son dekadlarda tirozin kinaz inhibitörleri ile yaşam şansı artmış olsa da dirençli vakalarda ve özellikle genç hastalarda HKHT ilk tedavi seçeneklerindendir (11).
2.2.1.2. Myelodisplastik sendrom (MDS)
Klonal hücre büyümesi, bozuk farklılaşma ve artmış apoptoz ile ortaya çıkan myeloid malign bir hastalıktır. Malign hücreler farklılaşma ve apoptoza gitme özelliklerini tam kaybetmedikleri için akut lösemilerden farklı olarak bu grup hastalıklarda kemik iliği blastlarca zengin olarak saptanmaz. Çocukluk çağı malign hematolojik hastalıkların % 5’inden azını oluşturur (27).
MDS, primer hastalık olduğu gibi; kemoterapi, radyoterapi, enfeksiyon, kronik hastalık, metabolik hastalık, kemik iliği yetersizliği ve aplastik anemi sonrası da meydana gelebilmektedir. MDS’un seyri; kemik iliğindeki blastların sayısı, altta yatan başka hastalıkların varlığı ve hematopoietik hücrelerdeki kromozomal bozukluklara bağlıdır. HKHT, özellikle çocukluk çağında agresif seyreden MDS’lu hastalarda bazen tek tedavi seçeneğidir (11).
2.2.1.3. Lenfomalar
Lenfomalar çocukluk çağı kanserleri arasında, gelişmiş ülkelerde lösemi ve beyin tümörlerinden sonra üçüncü sıklıkta (% 10-13) görülürken, gelişmekte olan ülkelerde ise lösemilerden sonra ikinci (% 20-30) sıklıkta yer alırlar (28). Türkiye’de ise 15 yaş altı çocuklarda lösemilerden sonra ikinci sıklıkta (% 19.72) görülmektedir (29).
İmmün sistem gelişiminin farklı aşamalarında malign dönüşüm sonucu meydana gelirler. Lenfomalar; Hodgkin dışı lenfomalar (HDL) ve Hodgkin Hastalığı’ndan (HH) oluşurlar. HDL, 15 yaş altındaki çocuklarda HH’ndan 1.5 kat daha sık görülür (27).
Çocukluk çağı HDL genelde abdominal veya mediastinal kitle ile seyreder. HH ise lenf düğümlerinin ilerleyici büyümesi ile karekterize bir hastalıktır. Tek bir noktadan başlar ve komşu lenf düğümlerine genişleme yoluyla yayılma paternine sahiptir (30). Hastaların çoğu asemptomatik servikal veya supraklaviküler lenfa-denopati ile doktora başvurur (29). Halsizlik, iştahsızlık, hafif kilo kaybı, ateş, gece terlemesi görülebilir (31).
Tedavisinde kemoterapi, radyoterapi ve/veya HKHT kullanılabilmektedir. Özellikle yüksek riskli gruplarda kemoterapiyi takiben HKHT remisyon açısından en iyi tedavi seçeneğidir. Çoğunlukla otolog nakiller yapılmakla beraber allojenik HKHT da uygulanabilmektedir (32).
2.2.1.4. Pediatrik MSS Tümörleri
Tüm primer MSS tümörlerinin % 15-20’si 15 yaş altındaki çocuklarda görülmektedir. Çocuklarda beyin tümörü insidansı 2.4/100.000’dir ve ağırlıklı olarak primer neoplazma şeklinde olup, metastatik lezyonları nadirdir. MSS tümörlerinin yaklaşık olarak % 52’si supratentoriyal, % 48’i infratentoriyal yerleşimlidir. Çocukluk çağı beyin tümörlerinin en sık görüldüğü dönem 4-8 yaşları arasındadır. Tanılarında bilgisayarlı tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme kullanılmaktadır (33,34).
Çocuklarda görülen semptomlar; tümörün büyüklüğü, lokalizasyonu ve olguların yaşına göre değişiklik göstermektedir. İnfantlarda kafa çapında artış (makrokrania), bulantı, kusma ve letarji en sık görülen bulgular iken; daha büyük
çocuklarda bu bulgulara ek olarak baş ağrısı, nöbet, görme keskinliğinde azalma, fokal nörolojik bulgular, gövde ve bacak ataksisi ile hemiparezi semptomları gözlemlenebilir (34).
2.2.2. Malign Olmayan Hematolojik ve Kalıtsal Hastalıklar
Çocuklarda hematolojik maligniteler dışında HKHT’na ihtiyaç duyulan hematolojik, immünolojik ve metabolik hastalıklar şu şekilde sıralanabilir:
1. Primer immün yetmezlikler 2. Kazanılmış ağır aplastik anemi
3. Kalıtsal kemik iliği yetersizlik sendromları 4. Hemoglobinopatiler
5. Çeşitli metabolik hastalıklar (35).
2.2.2.1. Primer İmmün Yetmezlikler
Günümüzde immün yetersizliklerin pek çoğunda kabul edilen tek küratif tedavi şekli allojenik HKHT’dur. Ağır kombine immün yetersizlik, çeşitli T hücre yetersizlikleri, Wiskott-Aldrich sendromu, lökosit adezyon defekti, kronik granülomatöz hastalık, Chediak-Higashi sendromu, Griscelli sendromu, ailevi lenfohistiyositoz, X’e bağlı geçiş gösteren lenfoproliferatif hastalık bu grupta sayılabilir. Bu hasta grubunda insan lökosit antijenleri (Human leukocyte antigene: HLA) uyumlu aile içi verici yok ise, akraba dışı vericiden de nakil endikasyonu vardır (36).
2.2.2.2. Kazanılmış Ağır Aplastik Anemi
Kemik iliğinde kan yapıcı elemanların belirgin şekilde azalması veya yokluğu, periferik pansitopeni ile karakterize kemik iliğinin fizyolojik ve anatomik olarak işlevini yerine getirememesidir. HLA uyumlu kardeş vericisi olan ağır aplastik anemiler için nakil ilk tedavi seçeneğidir. Gereken olgularda akraba dışı verici veya kordon kanından nakil endikasyonu vardır (37,38).
2.2.2.3. Kalıtsal Kemik İliği Yetmezlik Sendromları
Fankoni Anemisi: Fankoni anemisi (FA) çeşitli bedensel anormalliklerin eşlik ettiği, ilerleyici kemik iliği yetersizliği ve maligniteye özellikle de AML’ye yatkınlık ile belirgin, nadir görülen genetik bir hastalıktır. FA olgularında hematolojik bozukluğu düzeltmenin tek yolu HKHT’dur ve HLA uyumlu kardeş, akraba veya akraba dışı vericiden nakil yapılabilir (39).
Diamond Blackfan Anemisi: Kemik iliğinde eritroid öncüllerin azalması veya yokluğu ile belirgin kalıtsal bir anemi tipidir. Uyumlu kardeş vericisi olan ve steroide yanıtsız olgularda allojenik HKHT endikasyonu vardır. HLA uyumlu kardeş vericilerden yapılan nakillerde beş yıllık sağkalım % 87.5 olarak bildirilirken, alternatif vericilerden yapılan nakillerde sonuçlar aynı başarıyı elde edememiştir (40).
Amegakaryositik Trombositopeni: Doğumu takiben günler veya haftalar içinde bulgu veren, otozomal çekinik kalıtımlı genetik bir hastalıktır. Allojenik HKHT tek iyileştirici tedavi şeklidir (41,42).
2.2.2.4. Hemoglobinopatiler
Beta talasemi ve orak hücre anemisi dünya üzerinde en sık görülen tek gen hastalıklarıdır. Her ne kadar düzenli transfüzyon, şelasyon ve orak hücre anemisi için hidroksiüre gibi destek tedavileri ile klinik bulgular ve yaşam kalitesinde belirgin iyileşme sağlansa da, bu yaklaşımlarla hastalığın tamamen kontrolü ve tedaviyle ilişkili komplikasyonların önlenmesi mümkün değildir. Günümüzde kabul edilen, HKHT’nun bu hasta grubunda da tek iyileştirici tedavi şekli olduğudur. Pek çok farklı ülkede yapılan serilerde, beta talasemide HKHT ile % 75-80 oranlarında hastalıksız sağ kalım bildirilmektedir (43,44).
2.2.2.5. Çeşitli Metabolik Hastalıklar
Nakil endikasyonu olan metabolik hastalıklar genellikle lizozomal depo hastalığı grubundandır. Eksik olan enzimin verici kaynaklı hücrelerden
retiküloendotel sistem ve solid organlara transferi esasına dayanır. Nakile en fazla ihtiyaç duyulan hastalıklar; adrenolökodistrofi, tip 1 mukopolisakkaridoz (Hurler sendromu) ve osteopetrozistir (35).
2.3. Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedavi Yöntemleri 2.3.1. Cerrahi
Cerrahi, eskiden beri kanser tedavisinde ilk olarak kullanılan yöntemdir. Kanser hastalarında tanı, önleme, kür sağlama ve palyatif amaçlı cerrahi yöntemleri kullanılabilmektedir. Sıklıkla cerrahi yöntemler tek başına yeterli olmamakta, adjuvan tedaviler ile birlikte kullanılmaktadır (45).
2.3.2. Kemoterapi
Kemoterapi, özellikle çoğalan hücrelere karşı sentetik, doğal, biyolojik ya da hormonal ajanlarla yapılan tedavi şeklinde tanımlanabilir. Çocukluk çağı kanserlerinde başarılı kemoterapi uygulamaları sayesinde son 30 yılda sağkalım oranlarında dramatik artış elde edilmiştir (46).
İlaçların antineoplastik etki gösterebilmeleri için, kemoterapi ajanlarının ya hücre bölünmesini durdurmaları ya da apoptozu indükleyerek hücre ölümüne yol açmaları gerekir. Kemoterapide kullanılan ajanlar hücre bölünmesinin belirli evrelerinde araya girerek sitotoksik etkiyi sağlar. Hücre siklusu 5 evreye bölünebilir:
1. G 0 Evresi: Hücre bölünmesi sonrası dinlenme evresidir.
2. G 1 Evresi: Mitojenler ve büyüme faktörleri ile hücre, bölünmesi için gerekli olan RNA ve proteinleri üretmeye başlar. Bu evreden S evresine geçiş kanser hücreleri için kontrol noktasıdır. Bu geçiş sırasındaki duraklama, hücreleri apoptoza götürür.
3. S Evresi: DNA sentezi evresidir. Bir çok kemoterapi ilacı bu devrede sitotoksik etki gösterir.
4. G 2 Evresi: DNA replikasyonunun ve kromozom ayrışmasının kontrol edildiği evredir. Hatalı olan hücreler apoptoza gider.
Kanser hücreleri ile normal hücrelerin hücre siklusları benzer olup aradaki fark, neoplastik hücrelerde proliferasyonu engelleyen ve apoptozu indükleyen mekanizmaların çalışmamasıdır. Kemoterapi ilaçları hızlı büyüyen kanser hücrelerini yok ettiği gibi vücuttaki sağlıklı hücreleri de yok eder. En fazla etkilenen hücreler kemik iliği, gonadlar, gastrointestinal kanal ve cilt hücreleri (özellikle kıl folikülleri)’dir (47).
Kemoterapi ilaçları oral, subkutan, intramusküler ve intravenöz olarak verilmekle beraber genellikle intravenöz olarak uygulanır. İlaçlar tek başına kullanılabildiği gibi birkaç ilaç kombine bir şekilde ve genelde standart rejimlerle uygulanmaktadır. Kemoterapi rejimleri belirli aralıklarla uygulanmaktadır. Bu aralarda sağlıklı hücrelere kendini toparlaması için zaman verilmiş olur (47).
Kemoterapiye Bağlı Komplikasyonlar I. Akut Komplikasyonlar
Kemoterapi sonrası birkaç gün içinde başlayıp, genelde geçici olan semptomlardır. Bunlar; yorgunluk, kusma, bulantı, diyare, mukozit, alopesi ve nötropeni, trombositopeni gibi hematolojik değişikliklerdir (45).
II. Geç Komplikasyonlar
Kemoterapi sonrasında hemen görülmeyen, uzun dönemde karşılaşılan problemlerdir. Kalıcı olup, bireylerin mortalite ve morbidite risklerini arttırabilirler. Tablo 2.1’de kemoterapide sıklıkla kullanılan ilaçlar ve bunlara bağlı meydana gelebilecek komplikasyonlar özetlenmiştir.
Tablo 2.1. Kanser tedavisinde toksisite açısından önemli hedef organlar ve ajan-toksisite ilişkisi (48)
Hedef Organ Toksisite Ajan
Kemik iliği Lökopeni, trombositopeni ve anemi Steroidler, Bleomycin ve L-asparaginase dışında tüm ajanlar Gastrointes-tinal sistem Stomatitis Ülser, gastrit Diare Paralitik ileus Pankreatit 5-Fluorouracil, Methotrexate, Adriamycin, Bleomycin Steroidler
Yüksek doz tüm alkilleyici ajanlar
Vincristine, L-asparaginase Nörolojik
sistem
Parestezi, periferal nöropati Letarji
Uygunsuz ADH salınımı Akut nöropsikiyatrik değişiklikler Vinca alkaloidler ve Cisplatin L-asparaginase Vincristine ve Cyclophosphamide Ifosfamide Kas-iskelet sistemi Osteoporoz, osteopeni, yorgunluk, miyopati Doxorubicin, Cyclophosphamide Steroidler Kardiyovas-küler sistem Kalp yetmezliği Hipertansiyon Adriamycine, Daunomycine, Cyclophosphamide, steroidler
Akciğer Fibrozis Bleomycine, Busulfan,
Methotrexane, Cyclophosphamide
2.3.3. Radyoterapi
Radyoterapi, yüksek enerjili X-ışınları, radyoaktif izotoplar, elektronlar gibi iyonize ışınların malign hücreleri yok etmek veya hasar görmesi amacıyla kullanılır. Radyoterapi küçük bölgelerde ve lokalize tümörlerde kullanılır, genelde metastatik tümörlerde kullanılmaz. Radyoterapi, direkt olarak kanser hücresi DNA’sını etkiler. Radyoterapi sırasında veya sonrasında, hücrelerde gözlenen etkiler şunlardır:
- Nekroz (hücre ölümü), - Apoptoz,
- Hücre yaşlanmasının hızlanması,
- Terminal differansiasyon (hücrelerin fiziksel ve fonksiyonel özelliklerinde değişme) meydana gelir (49).
Hücrelerin radyoterapiye en hassas olduğu evre M evresi, en dirençli olduğu evre ise S evresidir (50). Sağlıklı ve kanser hücrelerinin radyoterapiye cevabı hücre proliferasyonuna bağlıdır. Radyoterapiye sekonder olarak uzun dönemde uygulandığı bölgede cilt problemleri, gastrointestinal mukozalarda etkilenim, vasküler problemler, konnektif dokuda yapışıklıklar, ekzokrin bezlerde problemler görülebilmektedir (45).
Pediatrik beyin tümörlerinde sıklıkla kullanılan kraniyal radyoterapi sonrası uzun dönemde kognitif bozukluklar, endokrinopati, vaskülopati, işitme ve görme kayıpları, radyasyon nekrozise sekonder neoplazmlar görülebilmektedir (51).
2.4. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu (HKHT) 2.4.1. Kök Hücre Tanım
Kök hücre, işlevsel olarak farklılaşmamış, vücudun başka hücrelerine dönüşebilme yeteneğine sahip öncül hücredir. Kök hücreler içinde en çok bilineni ve tedavide en sık kullanılanı, kan ve immün sistem hücrelerinin yapımından sorumlu hematopoietik kök hücredir.
2.4.2. HKHT Tanım
Hematolojik malignite, immün yetersizlik, hemoglobinopati, kemik iliği yetersizlikleri, doğuştan metabolik bozukluklar gibi çocukluk çağında rastlanan pek
çok hastalığın tedavisinde HKHT önemli bir yer tutmaktadır. Bu hastalıkların bazılarında tedavi protokollerinin bir parçası, bazılarında ise tek iyileştirici tedavi seçeneği olarak yer almaktadır. HKHT, hastanın kendisinden veya bir donörün (verici) kemik iliğinden veya periferik kanından kök hücrelerin toplanıp saklanması ve intravenöz infüzyonla hastaya nakledilme sürecidir (35).
2.4.3. HKHT Endikasyonları
Çocuklarda HKHT endikasyonu olan hastalıklar, Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli Grubu tarafından önerilen prensiplere göre uygulanmaktadır. Buna göre HKHT endikasyonu olan hastalıklar: AML, ALL, KML, HH, HDL, MDS, birincil immün yetmezlikler, talasemi, orak hücre anemisi, aplastik anemi, FA, Blackfan-Diamond anemisi, osteopetrozis, Ewing sarkom, yumuşak doku sarkomu, nöroblastom, Wilms tümörü, osteogenik sarkom ve MSS tümörleri olarak belirtilmiştir. Bu hastalıklardaki nakil gereksinimi; hastalığın risk durumu, relaps durumu, tedaviye cevabı, remisyon durumu, uygun donörün olup olmamasına göre nakil ekibi tarafından karar verilmektedir (52).
2.4.4. HKHT Tarihçesi
İlk kemik iliği nakli 1957’de Thomas ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. İnsan lökosit antijenlerinin (HLA) tanımlanması, hasta ve verici arasında doku uyumunun sağlanmasını mümkün kılmış ve bu gelişme nakil başarısındaki en önemli adımı oluşturmuştur. Tarihteki ilk başarılı kemik iliği nakli uygulamaları, Gatti ve arkadaşları tarafından 1968 yılında ağır kombine immün yetmezlik (AKİY) ve Wiskott-Aldrich tanılı olgular ile başlamıştır. Çocuklarda ilk başarılı akraba dışı vericiden nakil, 1973 yılında beş yaşında AKİY tanılı bir olguda yapılmıştır (35). Türkiye’de ilk allojenik HKHT 1985 yılında, otolog HKHT ise 1984’te gerçekleştirilmiştir (53).
2.4.5. HKHT Amaçları
HKHT, yüksek dozlardaki kemoterapi ve/veya radyoterapiyi takiben kan ve immün sistem hücrelerini yeniden oluşturmak amacıyla uygulanır. Kemik iliği ve
kordon kanı bankacılığının gelişmesi sonucu akraba dışı vericilerin ve kordon kanlarının kullanımı ile uyumlu verici bulma şansı artmıştır. Böylece HKHT uygulamaları hızlı bir şekilde artış göstermiştir. Dünyada yılda 50.000 kök hücre transplantasyonu yapılmakta ve sağkalım oranı geçmiş yıllara göre hızlı bir şekilde artmaktadır. Hematolojik malignitelerde komplikasyon gelişmeden sağkalım oranı % 5 ile 80 arasında değişmektedir (1).
1960’lı yıllardan 1990’lara kadar hematopoietik kök hücre kaynağı olarak kemik iliği kullanılmakta idi. 1990’lı yıllardan sonra ise periferik kan kök hücre (PKKH), kordon kanı gibi diğer kök hücre kaynaklarının kullanıma girmesi ile önceden kullanılan ‘kemik iliği nakli’ terimi yerine ‘hematopoetik kök hücre nakli’ terimi tercih edilir olmuştur. Son 10 yılda kemik iliği kullanımının sayısı aynı kalırken, PKKH ve kordon kanı kullanım sayısı artmıştır (54).
2.4.6. Donör Kaynağına Göre Nakil Tipleri I. Allojenik HKHT
Hastaların kendisi dışındaki sağlıklı donörlerden yapılan nakildir. Diğer organ veya doku nakillerinden ayıran en önemli özellik, immün sistemin de başka bir organizmaya naklidir. Dolayısıyla nakil gerektiren birey için, doku grubu antijenleri bakımından tamamen uygunluk taşıyan yani hastanın immün sistemine olumsuz reaksiyon gösterme potansiyeli olmayan veya düşük olan bir verici bulunması gerekmektedir. Bu yüzden nakil öncesi bireylerin major doku uygunluk kompleksine bakılarak nakile uygunluğuna karar verilir. Nakilin başarısı HLA uyumu ile yakından ilgilidir. İdeal uyum, HLA-uygun kardeşler arasındadır ve nakil ihtiyacı olan bir hasta ile HLA-uygun kardeş bulma olasılığı % 25-30’dur (55).
Hastalara nakil öncesi, yüksek doz kemoterapi uygulaması sonrası vericiden toplanan hematopoietik kök hücre (verici kemik iliğinden veya periferik kan kök hücre nakli için aferez yöntemiyle) hastaya genellikle aynı gün içinde ve santral venöz kateter yoluyla infüze edilir.
Allojenik kök hücre naklinde tedavi uygulama aşamaları şunları içerir:
1. Nakil öncesi alıcının değerlendirilmesi, nakil için uygun görülmesi ve HLA uyumlu verici bulunması
2. Vericinin değerlendirilmesi (Nakil için kök hücre toplanmasına uygunluk açısından değerlendirilir)
3. Nakile hazırlık için hastanın servise kabulü (Nakilden yaklaşık 10 gün önce)
4. Hazırlık rejiminin uygulanmaya başlaması
5. İmmunsupresif (siklosporin, tacrolimus) ilaçların başlanması. Nakilden 1 gün önce başlanır. Amaç, verici hücrelerinin hastaya karşı oluşturacağı immün reaksiyonu önlemektir.
6. Vericiden kök hücre toplanması ve kök hücre infüzyonu (Nakil günü) 7. Engrafman (Hematopoietik yeniden yapılanma, verilen kök hücrelerin
alıcının kemik iliğine yerleşmesi) ve iyileşme (Nakilden 10 ile 20 gün sonra)
8. İyileşme ve taburculuk
9. Uzun süreli izlem ve oluşabilecek komplikasyonların takibi (56).
II. Otolog HKHT
Genellikle kemoterapi/standart yöntemlerle iyileşme şansı olmayan hastalarda kişinin kendisinden remisyonda iken alınan hematopoietik kök hücrelerin dondurularak saklanıp, uygun bir hazırlama rejimini (kemoterapi ve/veya radyoterapi) takiben hücrelerin direkt olarak hastaya verilmesi işlemidir (57). Avantajlı yönü, nakile bağlı komplikasyonların az olması, riskli yönü ise relapsların sık olmasıdır (55).
III. Sinjenik HKHT
İkiz/üçüz kardeşten kök hücre toplanarak yapılan allojenik kök hücre naklidir. Tedavi aşamaları allojenik HKHT’nda olduğu gibidir (58).
2.4.7. Kök Hücre Kaynağına Göre Nakil Tipleri a. Kemik İliği Transplantasyonu (KİT)
HKHT için klasik olarak kabul edilen ve kök hücreler bakımından en zengin yer kemik iliğidir. Kök hücreler genel anestezi altında posterior iliak kristalardan kemik iliği aspirasyon iğneleri ile toplanır. Başarılı bir engrafman için önerilen, kemik iliği çekirdekli hücre sayısının alıcı vücut ağırlığı başına 2 - 4 × 108 olmasıdır (35).
b. Periferik Kan Kök Hücre Transplantasyonu (PKKHT)
Kanda normalde çok az sayıda kök hücre bulunur. Vericilere nakilden birkaç gün önce hormon benzeri büyüme faktörü (granülosit koloni stimüle edici faktör) verilerek kemik iliğindeki kök hücrelerin kan dolaşımına çıkması sağlanır. Sonrasında periferik venöz kandan aferez yöntemi ile kök hücrelerden zenginleştirilerek toplanır. Pek çok merkezde otolog nakillerde tercih edilen yöntem PKKHT’dur. Son yıllarda erişkin vericilerden yapılan akraba ve hatta akraba dışı nakillerde artan sıklıkta kullanılmaktadır. Benzer şekilde çocuk vericilerde de artan oranda kullanılmaktadır (59-61).
Periferik kan kök hücre kullanımıyla ilgili en büyük üstünlükler; beklenen nötrofil ve trombosit engrafman sürelerinin daha kısa olması ve sonucunda enfeksiyöz sorunların, hastane kalım süresinin ve transfüzyon gereksiniminin daha az olması, dolayısıyla maliyetin de daha düşük olmasıdır. Ancak toplama işleminin kendisi, özellikle de uygun venöz yol sağlama ile ilgili sorunlar, mobilizasyonda kullanılan ilaçların olası kısa ve uzun vadeli yan etkileri ve PKKHT uygulanan hastalarda artmış graft versus host hastalığı (GvHH) riski, dezavantajlı noktalarıdır (62).
c. Kordon Kanı Transplantasyonu
İlk başarılı kordon kanı transplantasyonu 1989 yılında FA’lı hastada kullanılmış ve o günden günümüze alternatif kök hücre kaynağı olarak kullanımı, artan ivme ile devam etmiştir. Kolay erişilebilirliği, viral enfeksiyon ve GvHH riskinin az olması en büyük üstünlüğüdür. Ayrıca verici hazırlığı için zaman gerektirmeksizin hemen kullanılabilmekte, özellikle nadir doku grubuna sahip
olgular için bir miktar HLA uygunsuzluğuyla kullanımı mümkün olmaktadır. Kullanımı ile ilgili en kısıtlayıcı etmen ise hücre sayısının sınırlı olmasıdır. Düşük hücre sayıları graft yetersizliğine neden olabilir (63).
2.4.8. Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Aşamaları I.Nakil Öncesi Hastanın Değerlendirilmesi
Değerlendirmede hastanın kronolojik ve biyolojik yaşı, performans durumu, genel sağlık durumu dikkate alınarak, nakil için uygun olup olmadığına karar verilir. Kök hücre naklinde kullanılan ilaçlar toksik etkisi nedeniyle morbidite ve mortaliteyi arttırabilmektedir. Bu nedenle nakil planlanan hastaların ilaçları tolere edebilecek şekilde genel durumlarının iyi olması gereklidir. Fizik muayenesi yapılan nakil adayının performans durumu Karnofsky Performans Skalası ve Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performans Skalası kullanılarak belirlenir. Nakil programına alınacak hastanın Karnofsky Skalası’ndan 70 ile 100 arasında bir puan, ECOG Skalası’ndan ise 2’nin altında puan alması gerekir. Çocuklarda ise oyun aktivitelerini değerlendiren Lansky Skalası ile değerlendirme yapılmaktadır (52,64).
Nakil öncesi hastaların aktif bir enfeksiyonu (sinüzit, pnömoni gibi) olmamalıdır. Aktif fungal enfeksiyonu ve özellikle akciğerde aspergillus enfeksiyonu olan hastalar ile aktif hepatit B, C ve Citemegalovirüs enfeksiyonu olan hastalar çok yüksek mortalite riski taşımaları nedeniyle yüksek doz kemoterapi ve nakil için uygun aday olarak kabul edilmezler veya enfeksiyon tedavileri tamamlandıktan sonra nakile alınırlar. Nakil adayının eğitim ve iş öyküsü, yaşadığı bölge ve konut, mevcut destek sistemleri, sağlık güvencesi kök hücre nakli tedavisini etkilediği düşünülerek nakil öncesi hastanın çevresiyle birlikte ele alınması gereklidir. Ayrıca hasta erişkin ise sigara, alkol ve uyuşturucu kullanması tedaviye uyumu engellediğinden hasta bu açıdan da değerlendirilir (52,64).
II. Uygun Donör Seçimi
Hasta ile verici arasında major transplantasyon antijeni olan HLA uyumu, HKHT risklerinin en aza indirilmesi açısından önemlidir. Bu antijenler, altıncı kromozom genlerinde bulunur ve “Major Histokompatibilite Kompleks” moleküllerinden HLA-A, -B ve -C antijenleri en önemli olanlarıdır. HLA tam
uyumlu verici olsa bile hasta ile verici arasında minör antijen uyumsuzlukları her zaman vardır. O nedenle allojenik nakillerde her zaman immünolojik reaksiyon riski bulunmaktadır. Bu durumda morbiditenin azaltılması için mevcut verici adayları arasından tercihen cinsiyeti ve kan grubu uygun olanın seçilmesine özen gösterilmelidir. Kan grubu uyumsuzluğu durumunda nakil yapılabilir, ancak hastaya kök hücre verilmesinden önce bazı işlemlerden geçirilmesi gerekmektedir (35).
III. Hazırlık Rejimleri
Hematopoetik kök hücre naklinde hazırlayıcı rejiminin amacı hastanın nakil için hazırlanmasıdır ve üç ayrı bileşeni vardır:
- Hematopoietik sistemi yok ederek kemik iliğinde yeni kök hücreler için yer açılmasını sağlamak,
- İmmünsüpresyon sağlamak, yani alıcının özellikle T hücrelerini yok ederek graft reddini önlemek,
- Maligniteli hastalarda tümör yükünü azaltmaktır (11,35).
Hazırlık rejimlerinin yan etkilerinin çocuklarda erişkinlere göre genellikle daha iyi tolere edilmesi, daha yüksek dozlara olanak sağlamaktadır. Hazırlık rejimlerinde yüksek doz kemoterapinin yanı sıra tüm vücut ışınlaması (TVI) uygulamaları kullanılabilmektedir. Fakat TVI, büyüme geriliği, pubertal yetmezlik veya gecikme gibi özellikle çocuk yaş grubu için daha da önem taşıyan geç komplikasyonlara neden olabilmektedir. Ayrıca TVI temelli rejimlerle sadece kemoterapi içeren protokollerin karşılaştırıldığı pek çok çalışmada seyir açısından farklılık gösterilememiştir. Bu nedenle küçük çocuklarda TVI temelli rejimlerden sakınılması, iki yaş altındaki olgulara ise kesinlikle verilmemesi önerilmektedir. Çocuklarda en sık kullanılanlar siklofosfamid ile busulfanın birlikte kullanıldığı rejimlerdir (65). Hazırlama rejimlerinin yan etkilerini azaltmak amacıyla yoğunluğu azaltılmış rejimler gündeme gelmiştir. Ancak çocuklarda bu konudaki deneyim daha kısıtlıdır (35).
Hazırlık Rejimlerinde Sıklıkla Tercih Edilen Uygulamalar
Hazırlık rejimleri myeloablatif ve yoğunluğu azaltılmış hazırlık rejimleri olarak iki temel gruba ayrılmaktadır. Günümüzde her hastaya standart hazırlık rejimleri vermek yerine, hastanın nakil ile ilişkili mortalite ve hastalık riski göz önünde bulundurularak hazırlık rejiminin seçilmesi ve hazırlık rejiminin, GvHH profilaksisi ve ürün manipulasyonu ile birlikte değerlendirilmesi yaklaşımı gittikçe yaygınlaşmaktadır. Hazırlık rejimlerinde sıklıkla kullanılan uygulamalar aşağıda açıklanmıştır.
a. Tüm Vücut Işınlaması
Tüm vücut ışınlaması kemoterapinin etkileyemediği gonadlar veya MSS gibi alanlara ulaşabilmesi nedeniyle özellikle ALL’li bireylerde tercih edilmektedir. TVI; tek doz, fraksiyone dozlar veya hiperfraksiyone dozlar şeklinde uygulanabilir. Fraksiyone dozların kullanımı sağlıklı dokular üzerindeki komplikasyonların hem şiddet hem insidansını azaltmaktadır. Genellikle uygulamalar 1-4 gün arasında sürmektedir. TVI’nın akut dönemde görülebilen yan etkileri bulantı, kusma, baş ağrısı ve parotid bezinde şişme şeklinde sıralanabilir (66).
b. Busulfan
Alkilleyici ilaçlardandır. Hücrede oluşturduğu yapısal bozukluklar radyoaktif ışınlar ve X-ışınlarına maruz bırakılan hücrelerdekine benzer olduğu için radyomimetik ilaçlar olarak adlandırılır. Kemik iliği ve lenfoid doku üzerinde etkilidir, aynı zamanda mutajenik ve karsinojeniktir. Busulfan, hepatotoksiktir ve kardiyak komplikasyonlara yol açabilir. Ayrıca beyin omurilik sıvısında yüksek düzeylere ulaşması hastanın nöbet geçirmesine neden olabilmektedir (67).
c. Siklofosfamid
Sıklıkla Busulfan ile beraber hazırlık rejimlerinde kullanılır. Alkilleyici ajandır. Busulfan gibi radyomimetik ilaçlar sınıfına girer. Kemik iliği ve lenfoid doku üzerinde etkilidir, aynı zamanda mutajenik ve karsinojeniktir. Hemorajik sistit sık görülen komplikasyonlarındandır. Kardiyak komplikasyonlara da yol açabilir (67).
IV. Nakil İşlemi
Yüksek doz kemoterapi sonrası, vericiden toplanan kök hücrelerin 1-2 saat içerisinde intravenöz olarak hastaya nakledilmesidir.
V. Engrafman
Hazırlama rejimine bağlı gelişen aplazi sonrasında, kan hücrelerinin normale dönmesi ile kan değerlerinin düzelmesine engrafman adı verilir. Engrafman, verilen hücrelerin hastanın iliğinde yerleştiğini gösterir. Kök hücreler verildikten sonra 15-20 gün içerisinde gerçekleşir (68).
2.4.9. HKHT Sonrası Meydana Gelen Komplikasyonlar
Kök hücre nakli yapılan hastalardaki sağkalım oranlarında çok belirgin düzelme olduğu halde, hazırlık rejimi ve nakil sırasında ya da uzun dönemde önemli mortalite ve morbiditeye neden olan çeşitli sorunlar nispeten yüksek oranda görülmeye devam etmektedir. Çalışılan hasta gruplarındaki farklılıklar nedeniyle merkezlere göre değişiklik göstermekle birlikte allojenik HKHT sonrasında % 20-30, otolog nakiller sonrası % 10-20 oranlarında mortalite görüldüğü belirtilmektedir (69). Ağır, uzun süreli kemik iliği baskılanmasına ek olarak görülen bu sorunların çoğunun temelindeki başlıca faktör, bağışıklık sisteminin işlev bozukluğu ve yeniden oluşması sürecidir (70).
A. Erken Dönemde Karşılaşılan Komplikasyonlar 1. Hematolojik Sorunlar
Uygulanan hazırlama rejimlerine bağlı şiddetli hematolojik toksisite genellikle nakil günü (0. gün) ortaya çıkar. Çoğunlukla geri dönüşlü olan pansitopeni, 2-3 hafta süreyle nötropenik enfeksiyonlar ve trombositopenik kanamalara zemin hazırlamaktadır. Bazı bireylerde toparlanma süresi uzun olabilir. Nakledilen hücrelerin reddedilmesi (rejeksiyon) yada yeterli işlev görememesi (graft yetmezliği) durumlarında uzamış sitopeni görülebilmektedir (69).
2. Mukozit, Nötropenik Ateş ve Enfeksiyonlar
HKHT’ndan sonra hastaların çoğu aylarca immün baskılanma altında tutulduğu için nötropenik ateş ve enfeksiyonlar, nakilden sonra görülen mortalite ve
morbidite nedenlerinin başında gelmektedir. Hastalarda mevcut olan hastalık ve hazırlama rejimleri sonucunda, dolaşımdaki nötrofil sayısı hızla azalır ve bu durum nakil sonrası 10-14 gün devam eder. Nötrofil sayısı genelde 1.0 × 109/lt’nin altındadır. Engraftmandan sonra nötrofil sayısı hızla yükselmeye başlar. Bu dönemde daha çok bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar sorun yaratmaktadır. Nötropeni nedeniyle görülen bu enfeksiyonlar en sık akciğerler, perirektal bölge, cilt, ağız ve sinüslerde meydana gelmektedir. Hastaların % 90’ında gözlemlenen bir diğer sorun ise mukozittir. Mukozit, nötropeninin düzelmesi ile kaybolur (71,72).
3. Nakledilen Hücrelerin Alıcıyı Reddi Hastalığı (GvHH)
Allojenik nakillerde karşılaşılan ve günümüzde hala hayatı tehdit eden nakil sonrası önemli sorunlardan birisidir. GvHH, sağlıklı vericiden alınan kan yapıcı kök hücre topluluğunun içinde bulunan olgun yada öncü T lenfositlerinin alıcıda (hasta) karşılaştığı antijenleri “yabancı” olarak tanıması ile uyarılarak güçlü bir immünolojik tepkime gerçekleştirmesi sonucu alıcının hücre ve dokularının zedelenmesiyle karakterizedir. T lenfositleri, uyarıldığında çoğalır ve salgıladıkları sitokinler tarafından diğer hücrelerin de uyarılması ile doku hasarına yol açacak diğer sitokinler ve etkin hücreler sürece katılır. Bu durumda, immünolojik saldırıyı vurgulamak amacıyla “nakledilen hücrelerin alıcıya karşı savaşı” (Graft-versus-Host reaksiyonu) terimi kullanılmaktadır (73-76).
Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü GvHH için 2 ana grupta sınıflama yapılmasını önermiştir (77,78). Buna göre:
1. Akut GvHH: Nakilden sonraki 20-100 gün içinde görülen makülopapüler döküntü, bulantı, kusma, anoreksi, şiddetli ishal, ileus yada kolestatik hepatitin eşlik ettiği tablodur. En sık deri tutulumu (% 81) görülür.
2. Kronik GvHH: Nakilden sonra uzun dönemde görülen formudur. Kronik GvHH, HKHT sonrası uzun dönemde yaşam kalitesini olumsuz etkileyen ve çoğu zaman kontrol altına alınması zor olan ciddi bir komplikasyondur. Kronik GvHH ile ilişkili sıklıkla karşılaşılan komplikasyonlar aşağıda sıralanmıştır.
Cilt: Sıklıkla yanma tarzında skleroz, soyulan eritrodermi, pigmentasyon kaybı, pigment artımı, tırnak bozuklukları, alopesi.
Ekzokrin bezler: Malabsorbsiyon, göz hasarı, terleme kaybına neden olan sikka sendromu.
Sindirim sistemi: Mukozal ülserasyon, pankreatik yetmezlik, malabsorbsiyon, kilo kaybı.
Akciğerler: Restriktif-obstrüktif bronşiolit, tekrarlayan enfeksiyonlar, spontan pnömotoraks.
Karaciğer: İntrahepatik bilier obstrüksiyon, siroz, karaciğer yetmezliği.
Kas-iskelet sistemi: Hareketleri kısıtlayan kuru eklemler, fasyal kılıf büzülmesi ve ekstremite iskemileri.
Bağışıklık sistemi: Lenfoid atrofi ve hiposplenizm, kapsüllü organizmalar, tekrarlayan enfeksiyonlar.
Kemik iliği: Azalmış ilik yapımı nedeni ile sitopeni, dolaşan hücrelerin otoimmün hasarı (79-81).
4. Endotel ile İlişkili Komplikasyonlar
Yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapinin toksik etkilerine bağlı olarak sitokinlerin salınımı, reaktif oksijen radikalleri ve oksidatif stres endoteli bozar. Buna bağlı olarak veno-oklüziv hastalık (VOD), ağırlık artışı, sıvı retansiyonu, çoklu organ bozuklukları ve pulmoner problemler meydana gelebilir (82,83).
5. Sindirim Sistemi ve Karaciğer ile İlgili Sorunlar
Nakil sonrası sindirim kanalı mukozası etkilenimi sonucu görülen diyare, kusma ve bulantı, nakil öncesi dönemde kullanılan kemoterapi ve radyoterapiye bağlıdır. Bu gibi sebeplerle ağızdan alımın azalması ile diyare sonucu sıvı ve elektrolit kaybı nedeniyle hastalarda belirgin kilo kaybı sık görülmektedir. Veno-okluziv hastalık, hazırlama rejimlerindeki yüksek doz kemoterapinin karaciğer üzerindeki toksik etkisi ile oluşur. HKHT yapılanlarda mortalite sebebi olarak sepsis ve GvHH’ndan sonra veno-okluziv hastalık üçüncü sırada gelmektedir (69,84).
6. Nakledilen Hücrelerin Yetersizliği (Graft Failure) ya da Reddi (Graft Rejection)
HKHT yapılan kişide nakilden sonraki 4 hafta içinde kan yapımı (hematopoez) tekrar başlar. Bu duruma hamatopoietik bütünleşme (engrafman) adı verilir. Verilen kök hücrelerin alıcıda yerleştiği ve yeni bir kan yapıcı sistem ile yeni bir immün sistemin yapılanmasını başlattığı anlamına gelir. Allojenik nakillerde engrafman ile birlikte sadece verici kökenli hücrelerin bulunması tam kimerizm, değişik oranda verici ve alıcı kaynaklı hücrelerin bulunması ise miks kimerizm olarak tanımlanır. Tam kimerizmde GvHH gelişme sıklığı daha fazla görülürken, miks kimerizmde nakledilen hücrelerin reddi riskinde önemli artış görülür (85,86).
Graft yetmezliği, HKHT’ndan sonra hematopoezin olmamasıdır. Sebepleri olarak allojenik nakillerde verilen kök hücre sayısının yetersiz olması, alıcı ile verici arasındaki doku uyumsuzlukları, yetersiz hazırlık rejimi uygulaması, GvHH gibi problemler gösterilmektedir (70). Graft reddi ise verici kaynaklı hücrelerle kısa bir süre kan yapımının görülmesi, sonrasında alıcı hücrelerinde lenfositoz görülmesi ile karakterizedir. Daha sonra ya tüm kan yapım sürecinde yetersizlik ya da alıcı kaynaklı kan yapımının geri dönüşü gözlenir (85).
7. Yorgunluk
Yorgunluk, kanserden sağkalanlarda ve HKHT uygulanan bireylerde en sık karşılaşılan ve hastalar tarafından en çok şikayet edilen semptomlardan biridir (87). Yüksek doz kemoterapi uygulamalarının yorgunluk ile direkt ilişkili olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (88-90). HKHT yapılan bireylerde nakil öncesinde, sırasında ve sonrasında yorgunluk görülmektedir (91). Allojenik nakillerde yorgunluk şiddeti ile hastanede kalış süresi, yaşam kalitesi etkilenimi, engrafman süresi ve psikososyal distresin ilişkili olduğu gösterilmiştir (92). Ayrıca yorgunluğun, yaşam kalitesini etkileyen major semptom olduğu belirtilmiştir (93).
Nakil sırasında hastanede izole ortamda 4-6 hafta immobilizasyon, kemik iliği fonksiyonlarının deprese olması, bireylerin enfeksiyon, anemi, kanama riskinin yüksek olması sonucu ciddi yorgunluk ve kas kuvvet kayıpları meydana gelmektedir (94). Yorgunluğu azaltmak için bireylerin sıklıkla başvurduğu yöntem aktivite düzeylerini azaltmak olmaktadır. Bireyler bunun sonucu yatağa daha bağımlı hale
gelmekte ve sanılanın aksine yorgunlukları azalmamaktadır. Fiziksel aktivite düzeyinin azalması ve immobilizasyonun etkisi ile bireylerin kassal ve kardiyopulmoner enduransı olumsuz etkilenmekte ve sonuçta kendilerini daha yorgun hissetmeye başlamaktadır ve bu bir kısır döngü olarak devam etmektedir (95).
Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Compreherensive Cancer Network) tarafından yayınlanan bir klavuzda, bireylerdeki yorgunluk ve dekondüsyonu azaltmak için fiziksel aktivite önerilmesi gerektiği ve böylece hem fiziksel inaktivitenin önüne geçileceği, hem de apati, depresyon ve anksiyete gibi problemlerin önlenebileceği belirtilmiştir (96).
8. Psikososyal Problemler
HKHT sırasında ve sonrasında depresyon, anksiyete gibi problemlerle sık karşılaşılmaktadır. Bulantı, kusma, ağrı gibi somatik komplikasyonlar psikososyal problemlere yol açmakta ve bunlar bireylerin psikolojik durumlarını olumsuz etkilemektedir. Aynı zamanda psikolojik problemler tersi yönde somatik komplikasyonları olumsuz etkilemektedir (6). Ayrıca hastanede izole ortamda kalma, çok değişken olabilen klinik durum, mortalite riskinin olması gibi faktörler de bireylerin psikolojik durumlarını olumsuz etkilemektedir (97).
Nakil sonrası bireylerin yaşam kalitesi, sosyal rolleri, fiziksel fonsiyonlarının olumsuz etkilenimi sonucu sosyal hayata adaptasyon problemleri de sıkça görülmektedir. Tedavi ile ilişkili pek çok komplikasyon, hastaların günlük hayata yeniden entegrasyonunu kısıtlamakta ve ciddi boyutta azaltmaktadır (98,99).
B. Uzun Dönemde Karşılaşılan Komplikasyonlar
HKHT’nun geç etkileri bir yıldan sonra gözlenir. Sıklıkla uygulanan hazırlık rejimlerine veya kronik GvHH’na ikincil görülür. Vücudun tüm sistemleri etkilenebilir. Sıklıkla büyüme ve gelişmenin bozulması nedeniyle çocuklarda görülen geç etkiler daha belirgindir (100).
1. Endokrin Problemler
Nakil sonrası, özellikle hazırlık rejiminde radyoterapi alanlarda % 8-25 oranında hipotiroidi ve büyüme hormonu eksikliği sonucu büyüme geriliği sık görülen problemlerdendir (101). Kraniyal radyoterapi ve uzun süreli kortikosteroid kullanımına bağlı olarak puberte gelişimi de olumsuz etkilenmektedir. Kadınlarda birincil gonad yetmezliği, erkeklerde testiküler yetmezlik sonucu infertilite gelişebilir (102).
2. Kas-İskelet Sistemi Problemleri
HKHT sırasında kullanılan kortikosteroid kullanımı sonucu kaslarda atrofi (özellikle tip II liflerde) ve kemiklerde osteopeni, osteoporoz ve avasküler nekroz sıklıkla görülmektedir. İmmobilizasyona bağlı kaslarda kullanmama atrofileri, yapı ve fonksiyonlarında değişiklikler meydana gelmektedir. Ayrıca nakil sırasındaki immünsupresif tedaviler, bireylerin beslenme durumlarındaki değişiklikler ve elektrolit dengesizlikleri mitokondri sayı ve fonksiyonlarını etkilemekte ve kas kitlesi kaybını arttırmaktadır (103,104). HKHT sonrası bireylerin kavrama kuvveti ve inspiratuar kas kuvvetlerinde ciddi azalmalar olduğu gösterilmiştir. Ayrıca kronik GvHH’a bağlı olarak kaslarda miyozit, hareketleri kısıtlayan kuru eklemler, fasyal kılıf büzülmesi, tendinit ve ekstremite iskemileri ortaya çıkabilir (105).
3. Fiziksel İnaktivite ve Buna Bağlı Problemler
Kanserli bireylerde görülen fonksiyonel durumlarındaki kayıpların en az üçte birinin fiziksel inaktivite sonucu meydana gelen hipokinetik durumdan kaynaklandığı, yaklaşık 30 yıl öncesinde belirtilmiştir (106). Fiziksel inaktiviteye bağlı problemler bireylerin günlük yaşamlarındaki aktiviteleri için daha fazla efor sarf etmesine yol açmakta ve bireylerin iş kapasiteleri de olumsuz yönde etkilenmektedir (107). Kanserli veya immün sistem fonksiyonları zarar görmüş çocukların, aynı yaştaki sağlıklı çocuklara göre daha sedanter olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun sebebi; eğitim eksikliği, aile ve çevresel faktörler olarak gösterilmiştir (108).
HKHT’nu takiben bireylerin fiziksel aktivite düzeyindeki ciddi azalma yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. HKHT yapılan çocuklarda immün supresif
