Motor Nöron hastalarında Total Antioksidan kapasite ve Homosistein düzeyleri ile kognitif testler arasındaki ilişkinin araştırılması

T.C.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

Tez Yöneticisi Doç. Dr. Nilda TURGUT

MOTOR NÖRON HASTALARINDA TOTAL

ANTİOKSİDAN KAPASİTE VE HOMOSİSTEİN

DÜZEYLERİ İLE KOGNİTİF TESTLER ARASINDAKİ

İLİŞKİNİN ARAŞTIRILMASI

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Selahattin KAT

TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi arttırmada büyük destek ve yardımını gördüğüm değerli hocam Prof.Dr. Ufuk UTKU başta olmak üzere tezimin planlanması ve yürütülmesi sırasında olduğu kadar uzmanlık eğitimimde de bilgi, ilgi ve yardımlarını esirgemeyen tez yürütücüm değerli hocam Doç.Dr. Nilda TURGUT’a; yetişmemde büyük emekleri olan değerli hocalarım Prof. Dr.Yahya ÇELİK, Doç.Dr. Talip ASİL, Doç.Dr. Kemal BALCI, Doç.Dr. Babürhan GÜLDİKEN’e; ayrıca tezimin oluşmasında emekleri olan Prof.Dr. Muzaffer DEMİR, Doç.Dr. Burhan TURGUT, Doç.Dr. Hakan ERBAŞ’a ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum Dr. Remziye HÜNKAR, Dr. İlkay TEKİNARSLAN, hemşire Hayriye YORULMAZ’a ve Nöroloji Anabilim Dalı tüm çalışanlarına teşekkür ederim.

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ

GENEL BİLGİLER

HOMOSİSTEİN ... 13 ANTİOKSİDANLAR ... 18 KOGNİTİF FONKSİYONLAR ... 22 KOGNİTİF TESTLER ... 26

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR ...

TARTIŞMA ...

SONUÇLAR ...

ÖZET ...

SUMMARY ...

KAYNAKLAR ...

EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR

ALS : Amiyotrofik Lateral Skleroz AMN : Alt Motor Nöron

BOBKT : Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi BYTT : Benton Yüz Tanıma Testi

EMG : Elektromiyografi

FTD : Fronto Temporal Demans

KDDÖ : Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği MTHFR : Metilen Tetra Hidro Folat Redüktaz RAS : Retiküler Aktivatör Sistem

ROÜ : Reaktif Oksijen Ürünleri SBS : Sistatyon Beta Sentaz SÇT : Saat Çizme Testi SMA : Spinal Muskuler Atrofi SMMT : Standardize Mini Mental Test SOD1 : Süper Oksit Dismutaz 1 TAK : Total Antioksidan Kapasite ÜMN : Üst Motor Nöron

1

GİRİŞ VE AMAÇ

Motor nöron hastalığı (MNH), diğer adıyla Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS), motor işlev kaybı ile karekterize ve ölümle sonuçlanan ilerleyici, erişkin başlangıçlı bir hastalıktır. Bu olgularda hastalığın ileri aşamalarında kogntitif problemler gelişebilmektedir. Eskiden motor nöron hastalığının bilişsel fonksiyonları etkilemedeği düşünülürdü; ancak, yapılan çalışmalar motor nöron hastalarının yaklaşık %35’inde hafif derecede bilişsel defisit olduğunu ve hastaların %3-5’inde frontotemporal demans (FTD) geliştiğini göstermiştir (1). Bazı çalışmalarda motor nöron hastalarında ubikutin pozitif, tau negatif inklüzyon cisimcikleri tespit edilmiştir (2). Demans gelişen kişilerde (ALS-FTD), bilişsel ve davranış bozuklukları motor belirtilerin gelişiminden 6-12 ay önce ortaya çıkabilmektedir (3). ALS-FTD hastalarında hastalık seyri hızlıdır ve belirtilerin başlangıcından sonraki üç yıl içinde hastaların çoğu solunum yetmezliği ve diğer sebeplerden dolayı kaybedilirler. Kişilik, karakter, sosyal iletişim ve yürütücü işlev değişiklikleri ALS-FTD için tipiktir ve anterior serebral korteksteki işlev bozukluğunu yansıtır (4). Literatürde MNH gelişimi ile homosistein düzeyleri ve total antioksidan kapasite (TAK) arasındaki ilişki gösterilmiştir. Ayrıca kognitif bozukluk gelişimi ile homosistein düzeyleri ve TAK arasındaki ilişki bilinmektedir. Çalışmamızda MNH tanısı alan hastalarda kognitif fonksiyonların değerlendirilmesi, bu hastalarda homosistein ve TAK düzeyleri saptanarak kognitif disfonksiyon ile homosistein ve TAK arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Böylelikle kognitif fonksiyon bozukluğu saptanacak ve mekanizma ortaya konulacaktır. Yapılan çalışmalarda kognitif disfonksiyonu göstermede kullanılan testler sınırlı olup, tezimizde Standardize Mini Mental Test (SMMT), Saat Çizme Testi (SÇT), Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi

2

(BOBKT), Benton Yüz Tanıma Testi (BYTT), Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği (KDDÖ), Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDDÖ) gibi detaylı testler kullanılarak kognitif bozukluğun niteliğinin saptanması planlandı.

3

GENEL BİLGİLER

MOTOR NÖRON HASTALIĞI

Motor korteksi, beyin sapını ve spinal korttaki motor nöron hücrelerini etkileyen, etyolojisi belirsiz nörodejeneratif ve ilerleyici bir hastalıktır. Sonunda hastalarda solunum yetmezliğine bağlı ölüm meydana gelir. Jean Martin Charcot tarafından ilk ayrıntılı tanımlama yapılmıştır. Hem üst motor nöronları (ÜMN), hem de alt motor nöronları (AMN) etkileyen bir bozukluktur (5). MNH ilerleyici dinamik bir bozukluktur. Bazı hastalar ÜMN ve AMN bulgularının klasik kombinasyonu şeklinde başlarken, bazı hastalar da ÜMN başlangıçlı, AMN başlangıçlı, bulber başlangıçlı, ya da dispne şeklinde başlayıp motor sistemin diğer bölümlerine ait tutulum bulguları daha sonra ortaya çıkabilmektedir. MNH sporadik olarak görülen bir hastalık olup, %10 oranında ailesel geçişlidir. En sık kalıtım paterni otozomal dominanttır. İnsidansı 0.86-2.5/100000’tir. Bulber başlangıçlı tipte hafif bir kadın hakimiyeti vardır. Hastalık 65-74 yaşları arasında pik yapmaktadır (6). Semptomların başlamasından ölüme kadar geçen ortalama hastalık süresi üç yıldır. Hastaların yaklaşık beşte biri 5 yıla kadar ve onda biri 10 yıla dek yaşamını sürdürmektedir (7). Hiçbir spesifik, çevresel, mesleki ya da fiziksel etmen motor nöron hastalığında risk artışı ile kesin bir bağlantıya sahip değildir. Kronik manyetik alana maruz kalma, yüksek düzeyde fiziksel aktivite, yüksek miktarda glutamat alımı, çevresel toksinler, sigara içimi araştırılan nedenlerdir. Selenyum, alimünyum, demir, manganez, bakır, çinko, kadmiyum ve kurşun gibi çevresel eser elementlerin çokluğu motor nöron hastalığının potansiyel nedenleri olarak değerlendirilmiştir. Ancak bunlardan herhangi birinin motor nöron hastalığı patogenezinde önemli bir rol oynadığına dair inandırıcı bir kanıt yoktur (8).

4 Motor Nöron Hastalığında Etyoloji

Etyolojide viral infeksiyon, immün sistemin aktivasyonu, hormonal bozukluklar gibi birçok hipotez ileri sürülmüştür. Motor nöron hastalığının nedeninin anlaşılması konusunda en önemli olay 1993’te Rosen ve ark.nın familyal motor nöron hastalarında bakır/çinko süperoksit dismutaz 1’i (SOD1) kodlayan gendeki mutasyonların saptamasıdır. SOD1 mutasyonları tüm familiyal motor nöron hastalıklı olguların %20 kadarında görülmektedir. Ayrıca senataksin adlı proteini kodlayan gendeki mutasyon sonucu gelişen, resesif kalıtılan, jüvenil başlangıçlı motor nöron hastalığı formu tanımlanmıştır (9). Temel ve klinik çalışmaların önemli bir bölümü, MNH patogenezinde eksitotoksinler, oksidatif stres, nörofilaman disfonksiyonu, değişmiş MNH kalsiyum hemostazı, mitokondriyal disfonksiyon, artmış motor nöron apopitozu ve proinflamatuar sitokinler gibi kompleks olaylar zincirinden kaynaklandığını savunmaktadır (10).

Motor Nöron Hastalığında Patogenez

Glutamat eksitotoksisitesi ve serbest radikal hasarı: Santral sinir sisteminde bulunan en önemli eksitatör nöromediyatör glutamattır. Glutamat nöronal eksitasyon yaratır. Nöronal plastisite gibi birçok nöronal fonksiyona katılır. Glutamat normalde, sinaptik aralık içine presinaptik akson terminallerinden salınır. Sinyal iletiminden sonra çevredeki astrositik glial hücreler tarafından geri emilir. Bu emilim süreci glutamat transporter ya da eksitatör aminoasit transporter proteini olarak bilinen spesifik taşıyıcı proteinler ile sağlanır. Bu glutamat taşıyıcıları motor nöron hastalarında motor korteks ve ön boynuz hücrelerinde belirgin olarak düşüktür (11). Glutamat transportunda bozulma sonucu sinaptik aralıktan glutamatın temizlenmesi azalır ve buna bağlı olarak ortamda aşırı miktarda kalan serbest eksitatör nörotransmitterlerin glutamat reseptörünü sürekli uyarması neticesinde nöron içine sürekli kalsiyum iyonlarının girmesine neden olur. Hücre içine giren aşırı kalsiyum iyonları parvalbumin ya da kalbindin gibi kalsiyum tamponlayıcı proteinlerin yanı sıra mitokondriler tarafından tamponlanır. MNH modellerinde parvalbumin ve kalbindin düzeylerinde düşüklük ve ek olarak mitokondriyal fonksiyonlarda bozukluk saptanmıştır (12). Kalsiyum düzeyi bu azalmış tamponlama kapasitesini aştığı zaman ksantin oksidaz, fosfolipaz ve nitrik oksit sentetaz gibi normalde aktif olmayan destruktif enzimlerin aktiveleri katalizlenir. Bu enzimler, nöronal proteinlerdeki tirozin rezidülerinin zararlı nitrasyonuna ve sonuçta apopitozise neden olan reaktif oksijen ve nitrojen türleri gibi serbest radikallerin oluşmasına yol açar.

5

Otoimmün bozukluk: Motor nöron hastalarının serumlarında çeşitli antikorların varlığı, motor nöron hastalığında otoimmünite bozukluğunu akla getirmektedir. Bu antikorlar, glikolipid, gangliozid veya nörofilamanlara karşı oluşmaktadır (13,14). Bunun gibi motor nöron hastalarında distal motor sinir terminallerindeki voltaja bağlı kalsiyum kanallarına karşı antikorlar gösterilmiştir. MNH oluşumunda otoimmünitenin rolü, hastalığın tedavisinde plazmaferez ve immünsüpresif ajanlara yanıt alınmaması nedeni ile tartışmalıdır. Buna rağmen motor nöron hastalarının spinal kordunda lenfositozun varlığı, astrogliozis ve mikrogliozis bulunması, siklooksijenaz 2, interlökin 1 beta, prostoglandin E2’nin artışı immün mekanizmaların etyolojide rol aldığını desteklemektedir (15).

Viral enfeksiyon: Poliovirüsün motor nöronları tutması nedeni ile motor nöron hastalığının etyolojisinde viral nedenler olabileceği yıllardır iddia edilmektedir (16). Ancak epidemiyolojik çalışmalar polio geçirenlerin normal popülasyona göre MNH gelişim riski bakımından farklı olmadığını göstermiştir. Elektronmikroskopi çalışmalarında motor nöron hastalarında retroviral virüs aktivasyonunu gösteren transkriptaz seviyelerinin yüksek olması motor nöron hasarı oluşumunda viral etyolojinin rol oynayabileceğini düşündürmektedir (17). Mitokondriyal bozukluk: Yapılan çalışmalarda, motor nöron hastalarının kas biyopsilerinde kompleks-1 aktivitesinin azalması, sitokrom C oksidaz negatif liflerin fazlalığı ayrıca karaciğer hücrelerinde mitokondrilerdeki kalsiyum artması nedeniyle bu hastalarda mitokondriyal bozukluğun rol oynadığı düşünülmektedir. Mitokondrilerde enerji üretimindeki azalma, nöronların glutamata karşı hassasiyetini arttırmakta ve glutamat eksitotoksik etki yaratmaya başlamaktadır. N Methyl D Aspartik asit (NMDA) resptörlerinin aşırı aktivasyonu sonucunda hücre içine kalsiyum girişinde artma, bunun sonucunda da hücre ölümü meydana gelmektedir (18). Motor nöron hastalarında mitokondri hasarı erken bir hedeftir ve hastalığın ilerlemesine katkı sağladığı düşünülmektedir. Motor nöron hastalarında akson ve nöromuskuler kavşak için mitokondriler kritik öneme sahiptir. Sonuç olarak motor nöron hastalığı patogenezi ve ilerlemesinde mitokondriyal disfonksiyon önemli yer almaktadır (19). Nörofilamen bozukluğu: En önemli görevi aksonal kalibrasyonu düzenlemektir. Motor nöron hasta otopsilerinde nörofilamenlerin anormal olduğu, agregasyon gösterdiği, hiperfosforile olduğu gösterilmiştir (20,21).

6

Süperoksit dismutaz 1: Motor nöron hastaların %10 kadarında ailevi geçiş vardır. SOD1 gen mutasyonunun nörotoksisiteyi arttırdığı, glutamat toksisitesine hassasiyet yarattığı, aksonal transportu yavaşlattığı, endoplazmik retikulumun fonksiyonunu bozduğu, kalsiyum metabolizmasını bozarak intrasellüler kalsiyumu arttırdığı ve sonuç olarak da mitokondriyal enerjiyi azaltarak oksidatif stresin artmasına ve apopitozuna neden olduğu bilinmektedir (22-24).

Motor Nöron Hastalarında Klinik

Motor nöron hastalığında kas güçsüzlüğü genellikle fokal bir alanda başlar ve başka bir bölgeyi etkilemeden önce ilk olarak aynı bölgedeki komşu kaslara yayılır. Kas güçsüzlüğü daha sık olarak üst ekstremitelerde başlar. Ancak %25’inde bulber kaslardan başlar (25). Nadiren hastaların %1-2’sinde solunum kaslarından başlayabilir. Üst ekstremitelerde başlayan kas güçsüzlüğü olan hastalarda; anahtar çevirme, düğme ilikleme, kapı kolu çevirme gibi işlemleri yapmakta zorlanırlar. Alt ekstremitelerde başladığında ise; yürürken çabuk yorulma, düşük ayak görülebilir. Bulber kaslar etkilendiğinde ilk semptom; konuşmada zorlanma, ses kısıklığı ya da yüksek sesle konuşamama, aşırı ağız sulanması şeklinde olabilir. Motor nöron hastalığıda uygunsuz ya da zorlu ağlama ve gülme şeklinde psödobulber bulgular görülebilir. Fasikülasyonlar genellikle motor nöron hastalığının başlangıç bulgusu değildir. Ancak başlangıçtan hemen sonra tüm hastalarda görülmektedir (25,26).

Kas krampları motor nöron hastalığında en sık görülen belirtilerden biridir ve sıklıkla semptomların başlamasından birkaç ay önce ortaya çıkar. Kas krampları; uyluk, karın, sırt ya da dil gibi alışılmadık kaslarda ortaya çıkar. Sıklıkla hızlı kilo kaybı vardır. Kilo kaybı, gerçekte sadece düşük kalori alımından değil, aynı zamanda MNH kaşeksisine de bağlı olabilmektedir. Kas kütlesindeki ağır kayıp, eklemler ve komşu bağ dokusunu anormal mekanik streslere maruz bırakarak eklem deformitelerine, eklem kontraktürlerine, ağrılı omuza ve bursitine neden olabilir. Motor nöron hastalığında yaygın olarak hipoksi ve hipopneye bağlı olarak uyku bozuklukları da görülebilir, bu durum gündüz uyuklamalarına, sabah baş ağrılarına ve yorgunlukta artışa neden olur. Hastalık ilerledikçe motor fonksiyonda ileri derecede bozulma olur. Gün içinde yorgunluk, uyku kalitesinde bozulma, affekt labilitesi gelişir ve bu durumu depresyondan ayırt etmek son derece güç bir hal alır. Ancak depresyonun farkına varılması yaşamsal açıdan oldukça önemlidir. Motor nöron hastalığında depresyon sadece yaşam kalitesini etkilemekle kalmayıp aynı zamanda yaşam süresini de kısaltan, sık görülen ama az tanınan ve ihmal edilen bir sorundur (27,28).

7

Bir zamanlar motor nöron hastalığında nadir olduğu düşünülen FTD ve/veya kognitif fonksiyon bozukluğunun birçok vakada olduğuna dair yeterli veriler vardır. Bu gözlemler sonucunda motor nöron hastalığının saf bir motor nöron hastalığından ziyade, motor nöronları primer olarak etkileyen ama non-motor sistemleri de etkileme potansiyeline sahip bir bozukluk olduğu görüşü desteklenmektedir. Mevcut bulgular; kişilik, davranış, praksi, sözel akıcılık, görsel dikkat ve sözel yargılamanın özel değerlendirilmesini gerektirecek kadar silik olabildiği için kognitif açıdan normal olarak görülen hastalar dikkatli değerlendirilmelidir. Lisan bozuklukları dizartri ile maskelenebilir. Motor nöron hastalığında kognisyonla ilgili prospektif bir çalışmada hastaların üçte birinin kognitif defisitlere sahip olduğu görülmüş ve sonraki bir çalışmada ise bulber başlangıçlı motor nöron hastalarının hemen hemen % 50’sinde FTD olduğu bildirilmiştir (29,30).

Motor nöron hastalığındaki demans patolojik olarak, frontotemporal lober atrofi, süperfisial lineer spongiozis, kortikospinal traktuslar ve ön boynuz hücrelerinde dejenerasyon, ubikitin pozitif intranöronal inklüzyonlar ile dejenere nöronlarda erimeyen tau pozitif fibriler materyal birikimi ve glial hücrelerde ekstranöronal nöritik iplikler ile karekterizedir. Tüm MNH olgularının %75’inde saptanabilen bu son bulgu tau mutasyonları ile kalıtımsal FTD’nin bazı formları arasındaki bilinen bağlantıdan dolayı özel bir öneme sahiptir. Tau hiperfosforilasyonu ve agregasyonu fare modellerinde SOD1 gen mutasyonu olanlarda belirlenmiştir (31,32). Motor nöron hastalarının çoğu, MNH bulguları olmaksızın geç başlangıçlı ilerleyici bir kişilik, davranış ve lisan bozukluğuna sahiptir (33-35).

Motor nöron hastalığında her ne kadar duyu sistemi karakteristik olarak korunsa da, bazı hastalar hissizlik ya da ağrı gibi kuşkulu duyusal yakınmalardan bahsederler. Fizik bakıda objektif duyusal kayıp olmamasına karşın assenden afferent yolakların etkilendiğini gösteren elektrofizyolojik bulgular vardır. Göz hareketleri de motor nöron hastalığında tipik olarak normaldir. Motor nöron hastalarının yaklaşık %5’i genellikle yürümeye kalkıştıklarında geriye doğru sıçramalar şeklinde ekstrapriamidal traktus disfonksiyonunun belirtilerini gösterirler. Her ne kadar bazı hastalarda erken dönemlerde anormal terleme ve kardiyak denervasyonun elektrofizyolojik bulguları olsa da, otonomik belitiler motor nöron hastalarında dikkati çekmez (36).

Yapılan çalışmalarda ön boynuzdaki motor hücrelerin en az %30’u kayboluncaya kadar kollateral reinnervasyonunun klinik güçsüzlüğü dengeleyebildiği gösterilmiştir. SOD1 mutasyonu olan hastalarda güçsüzlüğün başlamasından yıllar önce, ekstremite ağrısı ve kramplar ortaya çıkabilmektedir (37). SOD1 mutasyon taşıyıcılarında MNH bulgu ve

8

belirtilerinin ortaya çıkmasından birkaç ay önce motor ünitelerin kaybolmaya başladığı gösterilmiştir (38). Tüm bu gözlemler motor nöron hastalığında kısa bir preklinik faz olduğunu desteklemektedir. Bununla birlikte klinik faz ortaya çıktığında, zaman içinde motor fonksiyonlarda genel olarak lineer bir azalma olduğu görülür. Hastalık yayılımının karakteristik bir paterni vardır. Hastalık bir ekstremiteye, daha sonra ipsilateral alt ekstremiteye, karşı alt ekstremiteye ve son olarak bulber bölgeye yayılır. Alt ekstremite başlangıçlı tip, sıklıkla yine en son bulber bölgenin etkilendiği benzer bir patern izler. Bulber başlangıçlı motor nöron hastalarında, klinik ilk olarak torasik miyotomlara yayılım ile birlikte üst ekstremite distallerine ve daha sonra alt ekstremitelere yayılım görülür. Bu patern rostral-kaudal bir etkilenmenin, rostral-kaudal-rostral bir yayılımından daha hızlı olduğunu düşündürür. Hastalık seyri sırasında geçici düzelmeler, platolar ya da ani kötüleşmeler olabilir ama spontan düzelmeler oldukça nadirdir (39) .

Motor Nöron Hastalığında Prognoz

Klinik başlangıcından itibaren %22’lik ortalama 5 yıllık yaşam oranı (kabaca 1/5) ve %9.4’lük 10 yıllık yaşam oranı (kabaca 1/10) ile motor nöron hastalığının ortanca süresi 22-52 ay ve ortalama süresi 23-43 ay arasında değişir. Hastalığın 65 yaşından sonra başlaması, başlangıç ile tanı arasındaki sürenin kısa olması, hızlı progresyon, düşük vücut kütle indeksi, ALS-FTD tablosunun varlığı, başlangıçta dispne olması ve pulmoner fonksiyonlarda hızlı bozulma kötü prognoz göstergeleridir (40).

Primer Lateral Skleroz (PLS) ve Progresif Musküler Atrofi (PMA) genellikle daha iyi bir prognozu düşündürür. Bulber başlangıçlı motor nöron hastalığına ait veriler değişken olup, ortalama yaşam süresi 12-26 ay arasındadır (41). Psikolojik destek alan ve 46 aydan daha uzun yaşayanlarda prognoz daha iyidir (42). Sinir iletim çalışmalarında bileşik kas aksiyon potansiyel (BKAP) amplitüdü düşük olan hastalar kötü prognoza sahiptir.

Motor Nöron Hastalığında Ayırıcı Tanı

Klinik olarak kesin MNH tanısı, bazen sadace öykü ve klinik muayene temelinde konabilir ama hastalığın ciddi olması yüzünden diğer olasılıkları dışlamak için yardımcı incelemelere başvurmak gereklidir. Bu testler, ayrıntılı öykü ve fizik muayenenin bir uzantısıdır ve kan testleri ve nörogörüntülemeyi içerir. Objektif olarak sporadik MNH tanısı koydurabilecek hiçbir kan testi yoktur (43). Motor nöron hastalarında kreatin kinaz, kan sayımı, biyokimya paneli (kalsiyum, fosfat ve magnezyum), “Venereal Disease Research

9

Laboratory (VDRL)”, “Human Immunodefiency Virus”, Gangliozid M1 antikor titrasyonu, sedimantasyon hızı, serum protein immünfiksasyon, immünelektroforezi, tiroid fonksiyon testleri, serum parathormon (kalsiyum yüksekse) ve vitamin B12 düzeyleri çalışılmalıdır. Kreatin kinaz konsantrasyonu özellikle hastalığın erken evrelerinde hafifçe yüksek olabilir. Sigara içenlere ve 50 yaşın üzerindeki hastalara akciğer grafisi çekilmelidir. Bazı hastalarda nöromuskuler bileşke bozukluğunu düşündüren klinik bulgular olabilir ve bu hastalar asetilkolin reseptör ve voltaj kapılı kalsiyum kanallarına yönelik antikorlar açısından incelenmelidir. Erken demans, kramp ve tremor gibi atipik bulguları olan geç başlangıçlı motor nöron hastalarında Lökosit Heksozaminidaz A testi yapılmalıdır. Perioral fasikülasyonlar ve jinekomastisi olan genç başlangıçlı hastada Kennedy hastalığı açısından androjen genindeki trinükleotid tekrar artışını göstermek için genetik inceleme yapılmalıdır (44).

Eğer bir hastada tipik bir motor nöron hastalığına ait pozitif bir aile öyküsü varsa SOD1 mutasyon analizlerinin yapılması önemlidir. Kas biyopisisinde, motor nöron hastalığını diğer hastalıklardan ayıracak hiçbir spesifik bulgu yoktur. Kas biyopsisi ancak miyopatiyi düşündüren olgulara yapılmalıdır. Hastada eşlik eden bir mononöropati ya da polinöropati olmadıkça, duysal sinir iletim hızları karakteristik olarak normaldir. Her ne kadar iletim hızları ve BKAP amplitüdleri, motor akson kaybının ilerlemesi ile uyumlu bir şekilde düşebilse de motor sinir ileti çalışmaları normal olabilir (45). İletim yavaşlaması ya da iletim bloğu şeklinde primer bir demiyelinizan bozukluğu düşündürecek herhangi bir bulgu olmamalıdır. Elektromografi (EMG) incelemesi karakteristik olarak hiç bir sinir kökü ya da periferik sinir dağılımına uymayan, yaygın akut (pozitif keskin dalgalar ve fibrilasyon potansiyelleri) ve kronik (büyük amplitüdlü, geniş süreli, düşük nörojenik ateşleme paterni, polifazik motor ünit potansiyeller) değişikliklerin kombinasyonunu yansıtır. Genellikle fasikülasyon potansiyelleri saptanır. Diğer sık görülen bulgular; motor ünite stabilitesindeki bozulmayı gösteren, hareketten harekete değişen amplitüdler ve “duble” olarak bilinen repetetif boşalımlardır. Nöral aksın dört bölgesinin (bulber, servikal, torasik ve lumbosakral) en az üçünde bulgular olmalıdır (46).

Beyin ve spinal kord görüntüleme çalışmaları, AMN bulgularına neden olabilen yapısal, inflamatuar ya da infiltratif bozuklukların dışlanması açısından önemlidir. Ayrıca beynin proton dansite ağırlıklı manyetik rezonans görüntülemesinde; motor korteksten beyin sapına kadar motor traktuslarda anormal sinyal artışları görülür. Bu sinyal değişikliği “Wallerian dejenerasyona” bağlıdır. Frontal ve pariyetal korteksin nonspesifik atrofisi de

10

değerlendirilebilir. Manyetik rezonans spekstroskopi, beyin metabolitlerinin miktarındaki değişiklikler yoluyla beyin dokusu volümünün ölçülmesinde kullanılan bir başka yöntemdir (47,48).

Motor Nöron Hastalığında Tanı

Mayıs 1999’da, İspanya’nın El Escorial kasabasında, Dünya Nöroloji Federasyonu motor nöron hastalığının tanı kriterlerini belirledi ve bu kriterler 1998 yılında Airlie House’ta yeniden gözden geçirildi (49).

Klinik kriterler: Klinik, elektrodiagnostik ve patolojik komponentlerden oluşur. Klinik kriterler dikkatli bir öykü temelinde, nöronal aksın dört bölgesinin muayenesi ile kesin, muhtemel, laboratuvar destekli ve mümkün şeklinde ayrılır. Eğer üç ya da daha çok bölgede, hem ÜMN hem de AMN bulgularının klinik kanıtları varsa, hastanın “kesin motor nöron hastası” olduğundan söz edilir. İki bölgede ÜMN ve AMN bulgusu olan hastalara “muhtemel MNH” tanısı konur. Mümkün MNH bir hastanın sadece bir bölgede ÜMN ve AMN bulgularına sahip olduğunu ya da iki bölgede tek başına ÜMN bulgularının bulunduğunu gösterir. Laboratuvar destekli-muhtemel MNH; mümkün motor nöron hastalığının klinik bulgularına ve aynı zamanda yaygın AMN etkilenme bulgularına sahip olan hastaları tanımlar (50).

Motor bulgu ve belirtiler başka nörolojik ve sistemik bozukluklarda da bulunabildiği için, motor nöron hastalığının ayırıcı tanı listesi oldukça kalabalıktır. Motor nöron hastalığında hiçbir spesifik tanısal belirteç olmadığı için, ÜMN, AMN ya da hem ÜMN, hem de AMN bulgu ve belirtilerine neden olabilen tüm diğer hastalıkların dışlanması doğru tanı koymada temeldir. Ayırıcı tanıya anatomik bir tarzda yaklaşılabilir ve motor nöron hastalığının beyin, beyin sapı, spinal kord, ön boynuz, sinir kökü, periferik sinir, nöromuskuler bileşke ve kasın diğer bozukluklarına hangi açıdan benzeyebileceği düşünülebilir (51,52). MNH düşünülen tüm hastalarda Lyme serolojisi, idrar ve serumda ağır metal incelemesi, serum ve immün elektroforez, serum kalsiyum, parathormon, T3, T4, ve TSH, vitamin B12, heksozaminidaz düzeyleri ve antigangliozid M1 antikor düzeylerine bakılmalıdır (52).

Alternatif olarak olaya hastalığın kliniği açısından da yaklaşılabilir. Uzun yıllar boyunca yavaş ilerleyen progresif dizartri hastalığın tek belirtisi olabilir (53). ÜMN etkilenmesi ön planda olduğunda PLS, spastik paraparezi düşünülmesi gerekirken, sadece

11

AMN etkilenmesi olduğunda PMA, multifokal motor nöropati (MMN), erişkin başlangıçlı spinal muskuler atrofi (SMA), Lambert Eaton myastenik mendrom ya da Kennedy hastalığı akla gelmelidir. İleri servikal spondilozis hem servikal kordu hem de sinir köklerini etkileyerek hem ÜMN hem de AMN bulguları ile birlikte bulunur. Ağrı, spastik mesane ve arka kordon bulguları her zaman bulunmadığından EMG ve nörogörüntüleme ayırıcı tanıda gerekli olabilir. Medülla spinalisin intrensek ve ekstrensek tümörleri, foramen magnum menengiomu, siringobulbi ve siringomiyeli gibi motor nöron hastalığını bazı yönlerden taklit edebilen beyin sapı ve spinal kordun bazı bozukluklarını değerlendirmede nörogörüntüleme çok kıymetlidir. Multiple skleroz genellikle ÜMN bulguları ile seyreder ama nadiren ventral kök çıkışı bölgeleri demiyelinizan plaklar tarafından etkilendiğinde AMN bulguları gelişebilir. Lomber ponksiyon ve nörogörüntüleme çalışmaları iki durumu ayırd ettirir. Kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati AMN bozukluğu şeklinde görülür (54). Myastenia gravis’te repetetif uyarım çalışmaları ve asetilkolin reseptörüne yönelik serum antikorları negatif olabildiği için, progresif bulber felci myastenia gravisten ayırmak güç olabilir. Motor nöron hastalığındaki bulber semptomlar beyin sapı inmesi ile karışabilir ama bulber semptomlarının ilerleyici doğası ve negatif beyin sapı manyetik rezonans görüntüleme ile iki tablo ayırt edilebilir. Parkinson hastalığındaki tonus artışı, dizartri ve siyalore MNH ile nadiren karıştırılabilir. Bununla birlikte Parkinson hastalığı karakteristik şekilde L-Dopa’ya yanıt verir ve tremor sıklıkla belirgindir. Multisistem atrofi; dizartri ve disfaji, ÜMN ve AMN bulgularının kombinasyonu şeklinde olabilir. Ama genellikle serebellar ataksi, göz hareket anormallikleri, sfinkter bozukluğu ve disotonomi belirgin özelliğidir. Motor nöron hastalığını taklit eden diğer hastalıklar; heksozaminidaz A eksikliği, andrenomiyelonöropati ve bazı paraneoplastik sendromlardır. Hipertiroidizim; hiperrefleksi, kilo kaybı ve fasikülasyonların yanı sıra tremor, sıcak intoleransı ve taşikardi ile birlikte olabilir. Hiperparatiroidizm AMN ya da PMA’yı taklit eden seyir gösterebilir. Hem benign fasikülasyon sendromu hem de kramp fasikülasyon sendromu MNH açısından incelenmelidir ancak bu hastalıklarda yaygın ilerleyici bir motor nöron hastalığını düşündürecek bulgu ya da belirtiler yoktur (55,56). Motor nöron hastalığı değerlendirilirken, alt ve üst motor nöron tutulumu ile seyreden diğer motor nöron tutulumu yapan hastalıklar da değerlendirmeye alınmalıdır. Alt motor nöron hastalıkları arasında spinal muskuler atrofi, spinobulber muskuler atrofi (Kennedy hastalığı); üst motor nöron hastalıkları arasında da primer lateral skleroz ve herediter spastik paraparezi göz önünde bulundurulmalıdır (57-63).

12 Motor Nöron Hastalığında Tedavi

Bu gün için MNH tedavisinde yararlı olduğu gösterilen tek ajan glutamat antagonisti riluzoledir. Riluzole nöronal voltaj kapılı sodyum kanallarını inaktive ederek glutamatın presinaptik salınımını inhibe eder ve nöronal hasarı azaltır (64). Günde 100 mg kullanılan riluzole motor nöron hastalığında yaşam süresini 2 ay kadar uzatmaktadır. Ayrıca bulber ve ekstremite fonksiyonlarında hafif bir düzeltici etkisi olduğu ama kas gücüne etkisi olmadığı bulunmuştur (65,66). Glutamat sentezini azaltan gabapentin, glutamat inhibisyonu yapan lamotrigin ve topiramat etkisiz bulunmuştur (67). Bir diğer glutamat ve protein C kinaz inhibitörü olan tamoksifenin motor nöron hastalığında etkili olduğunu gösteren faz 2 çalışmaları halen devam etmektedir (68). Siklooksijenaz 2 inhibitörlerinin transgenik sıçanlarda motor disfonksiyonun başlangıcını geciktirebildiği ve yaşam süresini %30 artırdığı gösterilmiştir (69). Motor nöron hastalığında otoimmün patoloji düşünülerek yapılan tedavi çalışmalarında prednizon, siklofosfamid, siklosporin ve intratekal intra venöz immünglobulin G etkisiz bulunmuş olup, kemik iliği transplant çalışmaları ise halen devam etmektedir. Mikroglial aktivasyonu inhibe eden, apopitozu azaltan, antiinflamatuar özellikleri de olan minosiklinin hayvan çalışmalarında yaşam süresini %16 oranında arttırıcı etkisi olduğu görülmüştür (70). Ancak bir diğer çalışmada riluzole ile minosiklinin kombine kullanımında faydadan ziyade toksik etkilerinin daha ön planda olduğu bulunmuştur (71). Motor nöron hastalarında tedavisinde semptomatik tedavi mutlaka yapılmalıdır. Hastalarda ortaya çıkan siyalore için aspiratör, trisiklik antidepresan ve skapolamin transdermal kullanılabilir. Bunların yetersizliğinde parotid bez irradyasyonu veya tükürük bezlerine botoks uygulaması yapılabilir. Balgam oluşumunu engellemek için yeterli hidrasyon ve süt alımının kıstlanması önerilebilir (72). Psödobulber bulgular için amitriptilin veya paroksetin verilebilir. Hastalardaki fasikülasyonları önlemek için karbamazepin veya gabapentin kullanılabilir. Egzersiz tedavisi tüm motor nöron hastalarında mutlaka önerilmelidir (73). Sıçanlarda yapılan bir çalışmada egzersiz sonrası yaşam sürelerinde %9’luk bir artış tespit edilmiş ve egzersizin insülin büyüme faktör upregülasyonu yoluyla nöroprotektif etkili olduğu iddia edilmiştir (74,75). Hastalarda en önemli sorunlardan biri olan yutma güçlüğünün ortaya çıkmasından sonra perkütan endoskopik gastrostomi yapılması ve hastanın buradan beslenmesi sağlanmalıdır. Solunum zorluğu yaşayanlara da vital kapasitenin %50’nin altına düşmesi halinde trakeostomi açılması ve sürekli mekanik ventilatör desteği sağlanması önerilmektedir (76).

13

Motor Nöron Hastalığı ve Kognitif Fonksiyonlar

Motor nöron hastalığı motor işlev kaybı ile karakterize ve ölümle sonuçlanan ilerleyici erişkin başlangıçlı bir hastalıktır (77,78). Eskiden motor nöron hastalığının bilişsel fonksiyonları etkilemediği düşünülürdü; ancak, yapılan çalışmalar motor nöron hastalarının yaklaşık %35’inde hafif bilişsel defisit olduğunu ve hastaların %3-5’inde FTD geliştiğini göstermiştir (79). Motor nöron hastalığında, FTD gelişen kişilerde bilişsel ve davranış bozuklukları motor belirtilerin gelişiminden önce ortaya çıkabilir (80).

Amiyotrofik lateral skleroz-FTD hastalarında hipokampal yapılar nispeten korunmakta, bellek bozukluğunun yürütücü işlev defisitlerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Günümüzde nöropatoloji, nörogörüntüleme ve elektrofizyolojik çalışmalardan yeterince frontal lob patolojisi bulgusu elde edilmiştir (81-83). ALS-FTD’li kişilerde en sık bildirilen dil bozukluğu sözel konuşmada mutizme giden ilerleyici azalmadır. Bildirilen diğer değişiklikler perseverasyon, ekolali ve stereotipik ifadelerin kullanılmasıdır. Agrafinin sadece demans veya afazinin bir sonucu olarak değil aynı zamanda bulber başlangıçlı motor nöron hastalığında görülebilen bir bulgu olabileceği belirtilmiştir (84). Dil işlev bozukluğu her MNH olgusunda motor belirtilerden daha önce gelişmiştir ve hem konuşma hem de anlama bozulmuştur.

HOMOSİSTEİN

Homosistein, vücuttaki tüm hücrelerde, diyetle alınan metiyoninden demetilasyon sonucunda oluşur. Sülfür içeren ve esansiyel olmayan bir aminoasittir. Homosistein, kofaktör olarak vitamin B12 kullanılırsa remetilasyonla tekrar metiyonine veya vitamin B6 kullanılırsa transsülfürasyonla sisteine metabolize olur (85).

İnsan plazmasında, homosisteinin yaklaşık %70-80’i temel olarak albumine olmak üzere proteinlere disülfid bağları ile bağlıdır (86). Geri kalan homosistein oksitlenerek dimerler (homosistin) veya sisteinle birleşerek mikst disülfidler oluşturur. Homosistein, küçük bir oranda (<%1) dolaşımda serbest olarak bulunur. İnsan plazmasında homosistein, indirgenmiş ve/veya yükseltgenmiş formda, serbest veya proteine bağlı olarak bulunur. Homosistein sıvı fazda çok dayanıksızdır. Sıvı fazdaki miktarı artınca oksidasyonla homosistine dönüşür. Sağlıklı kişilerin idrarında tespit edilemeyecek kadar az miktardadır ancak, sistatyon beta sentaz (SBS) eksikliğinde homosisteinin sistatyona dönüşümü azaldığı için idrardaki miktarı artmaktadır. Metilen tetra hidro folat redüktaz (MTHFR) eksikliğinde

14

homosistinüri meydana gelir. Bunun nedeni metiyonine geri dönüşümün azalmasıdır (87,88) (Şekil 1).

BHMT: Betain homosistein metiltransferaz, DNA: Deoksiribonükleik asit, MS: Metyonin sentaz, MTHFR: Metilen tetrahidrofolat redüktaz, RNA: Ribonükleik asit, SBS: Sistatyon beta sentaz.

Şekil 1. Homosistein metabolizması (88)

Yapılan çalışmalar sonucu homosisteinle ilgili kimyasal tanımlamalar belirlenmiştir. Bu kimyasal tanımlamalar, sülfidrilli ya da redükte formdaki homosistein ve disülfidli ya da okside formdaki homosistein olarak yapılmıştır. Disülfidli formlar, reaktif sistein kalıntıları içeren proteinlerle ve sisteinle oluşur. Homosisteinin okside formları mikst disülfidler olarak da adlandırılmaktadır. Plazmadaki homosisteinin multipl formlarının isimlendirilmesinde ise; total homosistein, indirgenmiş homosistein, proteine bağlı homosistein, serbest homosistein ve homosistein-sistein kompleksi gibi kavramlar genel olarak kullanılmaktadır. Plazma ve serumdaki tüm homosistein formlarını belirtmek için total homosistein kavramı kullanılmaktadır (87,88) (Tablo 1).

15 Tablo 1. Total plazma homosistein bileşenleri (88)

İNDİRGENMİŞ HOMOSİSTEİN YÜKSELTGENMİŞ HOMOSİSTEİN PROTEİNE BAĞLI HOMOSİSTEİN SİSTİNLİ HOMOSİSTEİN %1 % 5-10 %80-90 %5-10

Sağlıklı bireylerde total homosistein düzeyi açlıkta 5-15 µmol/L arasındadır (88). Değerler 15-25 μmol/L arasında ise hafif yükseklik, 25-50 μmol/L arasında ise orta derecede yükseklik, 50-500 μmol/L ise ciddi homosistein yüksekliğinden söz edilir (Tablo 2).

Tablo 2. Total plazma homosistein dağılımı (88)

NORMAL ORAN 5-15 μmol/L

HİPERHOMOSİSTEİNEMİ

HAFİF 15-25 μmol/L

ORTA 25-50 μmol/L

AĞIR 50-500 μmol/L

Sağlıklı kişilerde günlük homosistein üretimi 20.000 μmol kadardır. Plazmada total homosisteinin 1200 μmol/gün kadarlık kısmı sürekli bir döngü halindedir. Homosisteinin yaklaşık 3-10 μmol/24 saat kadarlık miktarı idrarla atılır. Bu miktar total homosisteinin yaklaşık %0.l kadarını oluşturur (88-90). MTHFR mutasyonu gibi genetik faktörler, termolabilite, aktivitelerinde azalma ve özellikle düşük folatlı diyet sonunda açlık hiperhomosisteinemisine neden olur. SBS geninde gerçekleşen mutasyonlar genellikle homosistinüriye neden olur (88).

Homosistein Metabolizması

Homosistein metiyoninin demetilasyonu ile oluşur, remetilasyon yolu ve transsülfürasyon yolu olmak üzere iki farklı metabolik yola girer:

a) Remetilasyon yolu: Homosistein, B12 vitaminine bağımlı metiyonin sentaz tarafından 5-metil tetrahidrofolat varlığında metiyonine remetile olur. Daha sonra 5,10-metilen tetrahidrofolat ile 5-metil tetrahidrofolata indirgenir. Böbrek ve karaciğerde homosistein remetilasyonu, betain-homosistein metil transferaz aracılığıyla gerçekleşir ve

16

tekrar metiyonine dönüşümü sağlanır. Metiyonin diyetle alındıktan sonra, metiyonin siklusunda, metil transferaz için metil grubu vericisi olarak yardım eden S-adenozil metiyonin (SAM)’e dönüşür (88,89). SAM; nörotransmitterler, fosfolipidler, nükleik asidler, hormonlar için metil donörü olarak rol oynamaktadır. Ayrıca homosisteinin gireceği metabolik yolun belirlenmesinde de önemli bir regülatördür. SAM miktarı artarsa MTHFR enzimi inhibe olur ve fazla miktarda homosistein transsülfürasyon yoluna yöneltilir (88,90). S-adenozil homosistein (SAH), SAH hidrolaz tarafından homosistein ve adenozine hidrolizlenir. Bu metabolik yolun substratı 5-metil tetrahidrofolattır. Termolabil MTHFR enziminin katalizlediği bir reaksiyonla metilen tetrahidrofolattan sentezlenir. Folik asit eksikliklerinde remetilasyon yolu için gerekli substrat miktarı da azalmış olur (88,90).

b) Transsülfürasyon yolu: Kofaktör olarak B6 vitamini kullanılır. Bu metabolik yoldaki ilk enzim B6 vitaminine bağımlı SBS’dir. Vitamin B6’nın kofaktörlüğünde sistatyonin, sistatyoninaz enzimi ile alfa ketobutirat ve sisteine çevrilir, alfa ketobutirat ise 2-metilsitrik asit ve metilmalonik asite parçalanır ve sistein oluşur. Sistein inorganik sülfata dönüşerek idrarla atılır. Transsülfürasyon yolu, sınırlı doku dağılımı (karaciğer, böbrek, pankreas ve beyin) gösterir (87,90). Sistatyonin beta sentaz enzimi transsülfürasyon yolunun en önemli enzimi olup, bu enzime ait homozigot defektler homosistein düzeylerinin (>100 Umol/L) artışına ve homosistinüriye neden olur. Parsiyel SBS eksikliği heterozigot defektlerde olmakta, orta düzeyde hiperhomosisteinemiye neden olmaktadır. Özellikle metiyonin yükleme testinden sonra hiperhomosisteineminin belirgin bir şekilde ortaya çıkması ile tanısı konulabilir. Kofaktör B6’nın eksikliklerinde de parsiyel SBS eksikliğindeki tabloya benzer homosistein yükseklikleri görülebilir (88,90).

Hiperhomosisteinemi Nedenleri

Plazma homosistein düzeyi standardize edilememiş olmakla birlikte, genellikle 5-15 μmol/L düzeyi normal olarak ve 16 μmol/L üzerindeki değerler hiperhomosisteinemi olarak kabul edilmektedir (91).

Total plazma homosistein düzeyi çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Bunlar aşağıda özetlenmektedir:

Renal fonksiyon: Total homosistein seviyesinin güçlü bir göstergesidir. Renal metabolizmayla ilgilidir. Böbrek yetmezliğinde yüksek total homosistein seviyeleri

17

gözlenmiştir. Renal fonksiyonlardaki fizyolojik azalma yaşın etkisini kısmen de olsa açıklayabilir.

Yaş ve cinsiyet: Kadınlarda total homosistein düzeyi erkeklerden daha düşüktür. Yaşla birlikte artış gösterir. Kısmen vitamin durumuna bağlı, kısmen de cinsiyet hormonlarının etkisinden ileri gelmektedir.

Genetik faktörler: Yenidoğanlarda, total homosistein metabolizmasındaki defektler homosisteinüri ile seyreden ağır hiperhomosisteinemiye neden olur. En sık SBS eksikliği olmak üzere MTHFR defektleri, homosistein remetilasyonunun bozulmasına ve kobalamin metabolizmasındaki yenidoğan hatalarına bağlıdır.

Yaşam tarzı: Plazma total homosistein düzeyi diyetle alınan vitamin B6, B12 ve folat düzeyleri ile ters orantılıdır. Alkol ve kafeinli içecek, aşırı sigara içen kişilerde total homosistein yükselirken fizyolojik aktivite ile total homosistein seviyesi düşmektedir. Orta derecede etanol tüketenlerde total homosistein seviyeleri düşerken, kronik alkoliklerde, etanolün vitamin durumunu etkilemesi sonucu total homosistein seviyesi artmaktadır.

Ayrıca hiperhomosisteineminin ana nedenleri arasında folat ve kobalamin eksikliği de bulunmaktadır. Total homosistein seviyelerinde yükseklik böbrek yetmezliği, pernisyöz anemi, diyabetes mellitus, hipotiroidizm gibi hastalıklarda gözlenmektedir (88).

Homosistein ve Motor Nöron Hastalığı

Homosisteinin, MNH patogenezindeki rolü çeşitli çalışmalarda araştırılmıştır. Gerek in vitro ve gerekse de in vivo çalışmalarda homosistein yüksekliğinin motor nöron hastalığının patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Serbest radikallerin çoğunun, hastalığın patogenezinde ve ilerlemesindeki rolü her zaman tartışılmıştır ancak geniş çapta araştırılmamıştır. Homosistein, bakır, çinko ve süperoksit dismutaz seviyelerindeki artış motor nöronlarda oksidatif strese neden olmaktadır. Parkinson hastalığı, Alzheimer türü demans ve diğer demans tiplerinin gelişimi ile hiperhomosisteinemi arasında ilişki bulunmuştur. Motor nöron hastalığında motor nöronlar sitotoksik hasarlara karşı hassas olup, homosistein motor nöron ölümünde tetikleyici rol oynamaktadır (92). Bu da yaşlılıkta motor nöron hastalığı ile sonuçlanmaktadır. Spinal motor nöronların dejenerasyonunu harekete geçirmek için, farelere subdural olarak glutamatın bir analoğu olan homosisteik asit enjekte

18

edilmiş ve birkaç saatlik ölçümler sonucunda motor nöronlarda ciddi harabiyet başladığı görülmüştür (93). Yapılan bir diğer çalışmada kan homosistein düzeyi kontrol gruplarına göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca bu çalışma sonucunda motor nöron hastalığının başlangıç şekli ve klinik hızı ile kan homosistein düzeyleri arasında bir korelasyon olabileceği belirtilmiştir (94). Plazma ve beyin omurilik sıvısında yüksek homosistein düzeyleri nörodejeneratif hastalıklarda; Alzheimer, Parkinson hastalığı ve son zamanlarda da motor nöron hastalığında tespit edilmiştir. Homosistein yüksekliği hastanın yaşıyla ve hastalığın ilerlemesi ile korele olarak MNH ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda artmaktadır (95). Homosistein düzeyleri motor nöron hastalarında normal popülasyona göre yüksek bulunmuş ve aynı zamanda homosistein yüksekliğinin hastalığın hızlı ilerlemesi ile ilgili olabileceği vurgulanmıştır (94).

Homosistein ve Kognitif Fonksiyonlar

Plazma homosistein düzeyleri ile kognitif fonksiyonlar arasındaki ilişki araştırılmış, yüksek homosistein seviyeleri ile kognitif bozukluk arasında güçlü bir ilişki olduğu saptanmıştır (96). Ayrıca ileri yaş ile yüksek homosistein seviyeleri arasında ilişki bulunmuştur. Bununla birlikte homosistein seviyelerinin kognitif bozukluk üzerine etkili olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur (97-99). Villa ve ark. (100) yaptıkları çalışmada Alzheimer hastalığı ve vasküler demanslı hastalarda metiyonin yükleme testi sonrası kan homosistein düzeyleri kontrol grupları ile karşılaştırıldığında normale göre anlamlı derecede yüksek olduğunu tespit etmişlerdir. Parkinson hastalığında kullanılan L-DOPA’nın ise kan homosistein düzeyinde artmaya ve sonucunda da kognitif fonksiyonlarda bozulmaya neden olduğu belirtilmiştir. Ancak bu homosistein yüksekliğinin L-DOPA tedavisi alanlarda yüksek olduğu, L-DOPA dozu ve tedavi süresi ile ilişkili olmadığı anlaşılmıştır (101). Geriatrik yaş grubunda yüksek kan homosistein düzeylerinin konuşma dili yeteneğinde bozulmaya ve depresyona eğilime sonuçta da kognitif fonksiyonlarda bozulmaya neden olduğu ifade edilmektedir (102).

ANTİOKSİDANLAR

Canlı hücrelerde bulunan protein, lipid, karbonhidrat ve DNA gibi okside olabilecek maddelerin oksidasyonunu önleyen ve geciktirebilen maddelere antioksidanlar ve bu olaya da antioksidan savunma denmektedir. Yiyecek, meyveler, sebzeler, meyve suyu ya da farmasötik ürünlerin tüketiminden sonra serumda ya da plazmada total antioksidan kapasitesindeki artış,

19

antioksidanların absorbsiyonunu ve yaşayan organizmadaki antioksidan savunma statüsünü göstermektedir. Antioksidan savunma sistemleri ya da antioksidanlar olarak adlandırılan mekanizmalar, reaktif oksijen ürünlerinin (ROÜ) oluşumunu ve bunların meydana getirdiği hasarı önlemek amacıyla kullanılırlar. Nöronal dokular, yüksek konsantrasyonda demir içerirler. Serbest demir varlığında askorbik asid antioksidan ve prooksidan olarak rol alır. Demir, reaktif oksijen oluşumunda rol oynamaktadır (103). Süperoksit radikalleri enzimatik dismutasyonla temizlenirken, bunun yanında antioksidan olarak bilinen fakat enzim olmayan bileşikler de organizmada oksijen radikallerinin temizlenmesini sağlarlar. Vitamin A, C ve E bu açıdan en önemli kimyasal bileşiklerdir (104). Enzimler oksidanları tutarak daha zayıf bir moleküle dönüştürürler. Oksidanlara bir hidrojen aktararak onları etkisiz hale getiren bileşikler vitaminler ve flavanoidlerdir. Oksidanların oluşturduğu hasarı onaran antioksidanlar bulunmaktadır. Ağır metaller, hemoglobin, seruloplazmin ve E vitamini oksidanları bağlayarak zararlı fonksiyonlarına engel olurlar (104). Belirli bir düzeye kadar olan oksidan molekül artışı yine vücutta daima belirli bir düzeyde bulunan doğal antioksidan moleküller tarafından etkisiz hale getirilmektedir. Böylece sağlıklı bir organizmada oksidan düzeyi ve antioksidanların bunları etkisizleştirme gücü bir denge içindedir. Oksidanlar belirli bir düzeyin üzerinde oluşur veya antioksidanlar yetersiz olursa söz konusu oksidan moleküller organizmanın yapı elamanları olan protein, lipid, karbonhidrat, nükleik asitler ve yararlı enzimleri bozarak zararlı etkilere yol açarlar

Antioksidanların belirli etkileri vardır;

- Antioksidan enzimler ve küçük moleküller, serbest oksijen radikallerini etkileyerek onları tutma veya daha zayıf yeni moleküle çevirerek toplayıcı etki gösterirler (105).

- Vitaminler ve flavanoidler bastırıcı etkilidirler. Bu etki, serbest oksijen radikalleriyle etkileşme yoluyla onlara bir hidrojen aktararak aktivitelerini azaltma veya inaktif hale dönüştürme olayıdır (106).

- Hemoglobin, seruloplazmin ve mineraller zincir kırıcı etki gösterirler. Bu etkiyi serbest oksijen radikallerini bağlayarak zincirlerini kırıp bunun sonucunda fonksiyonlarını engelleyerek gösterirler (107).

- Serbest radikallerin oluşturdukları hasarın onarılması ise onarıcı etki ile olur. Antioksidanlar, lipid peroksidasyonunu önlerler. Bunu peroksidasyon zincir reaksiyonunu engelleyerek veya reaktif oksijen türlerini toplayarak gösterirler (108).

Antioksidanlar, endojen kaynaklı veya eksojen kaynaklı olabilirler. Endojen kaynaklı antioksidanlar, enzim ve enzim olmayanlar diye iki sınıfa ayrılırlarken eksojen kaynaklı

20

antioksidanlar ise vitaminler, ilaçlar ve gıda antioksidanları olmak üzere sınıflandırılırlar (109) (Tablo 3,4).

Tablo 3. Endojen kaynaklı antioksidanların sınıflaması (109)

ENDOJEN KAYNAKLI ANTİOKSİDANLAR

Enzim Olanlar Enzim Olmayanlar

Süperoksit dismutaz Melatonin Ferritin

Glutatyon peroksidaz Seruloplazmin Bilirubin

Glutatyon Sol-Transferaz Transferin Glutatyon

Katalaz Hemoglobin Sistein

Mitokondriyal sitokrom oksidaz

sistemi Albümin Metyonin

Hidroperoksidaz Ürat Laktoferrin

Tablo 4: Ekzojen kaynaklı antioksidanların sınıflaması (109)

EKZOJEN KAYNAKLI ANTİOKSİDANLAR

Vitamin Antioksidanlar İlaç Antioksidanlar Gıda Antioksidanlar

Vitamin Allopürinol, oksipürinol Bütile hidroksitoluen

Beta-karoten Pterin aldehid, Tungsten Bütile hidroksianizol

Askorbik asit Adenozin Sodyum benzoat

Folik asit Lokal anestezikler Etoksikin

Difenilin iyodoniyum Propilgalat

Barbitüratlar, Mannitol Süperoksit dismutaz

Albümin, Sitokinler

Total Antioksidan Kapasite ve Motor Nöron Hastalığı

Birçok hastalıkta olduğu gibi motor nöron hastalığında da oksitatif stres ile antioksidan kapasite arasındaki dengesizlik ve bunun MNH gelişimi, hastalık şiddeti ve hastalık progresyonu üzerine olan etkileri araştırılmıştır. Oksidatif stres MNH etyopatogenezinde önemli bir rol oynamaktadır (110). Motor nöron hastalarındaki total antioksidan seviyesinin değişimi, oksidatif stresin MNH nörodejenerasyonunda önemli bir rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Plazma total antioksidan seviyesindeki artış serbest radikal

21

toksisiteye karşı olan endojen koruma mekanizmasının bir sonucu olabilir. Ancak motor nöron hastalarındaki total antioksidan seviyesi hastalık süresinin, hastaların klinik durumunun ve hastalığın başlangıç durumunun bir göstergesi olamaz. Motor nöron hastalığının sebepleri hala net bilinmemektedir. Çok miktarda bulgu oksidatif stresin ve mitokondrial disfonksiyonun motor nöron hastalığının patogenezine dahil edilebileceği hipotezini desteklemektedir. Motor nöron hastalığındaki motor nöron ölümünü açıklamaya yönelik yapılan çalışmalarda dikkate alınan birkaç patojenik mekanizma arasında oksidatif stres oluşumu son zamanlarda büyük ilgi görmüştür. ROÜ’nin oluşumu dahil oksidatif stresin bu hastalıktaki muhtemel rolü hakkında ilk fikir şu gözlem sonucunda elde edilmiştir: Bakır, çinko ve SOD1 genindeki mutasyon çoğunlukla otozomal dominant geçişli familiyal MNH vakalarının yaklaşık %20’sinden sorumludur. Ancak total antioksidan kapasitesi (TAK) motor nöron hastalığının göstergesi, hastalık tipi ve klinik durumun başlangıcı hakkında bilgi vermemektedir (111).

Total Antioksidan Kapasite ve Kognitif Fonksiyonlar

Kognitif fonksiyonlar ile TAK arasındaki ilişki araştırılmış, kognitif disfonksiyonu bulunan olgularda TAK düşük bulunmuştur (111). Plazma total antioksidan seviyesindeki artış serbest radikal toksisiteye karşı olan endojen koruma mekanizmasının bir sonucu olabilir. Alzheimer hastalarında alfa tokoferol veya selejilin ile antioksidan tedavinin faydalı etkilerinin gösterilmesi ile bu hipotez daha da güçlendirilmiştir. TAK’ı arttırmaya yönelik girişimlerin kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu etkide bulunabileceği iddia edilmiştir (112). Buna karşın demans hastalarında transdermal kullanılan selejilinin plaseboya göre üstünlüğünün olmadığını bildiren çalışmalar da mevcuttur (113). Yüksek miktarda E vitamini kullanmanın Alzheimer hastalığında mortalite üzerine endişe uyandıracak bir artış yapmadığı da belirtilmiştir (114). 20 yıllık longitüdinal bir çalışmada askorbik asit ve beta karoten plazma düzeyleri yüksek olan kişilerin daha iyi bir hafıza performansına sahip oldukları gösterilmiştir (115). Ancak TAK ve kognitif disfonksiyon arasında ilişki bulunmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur (116). Literatürde değişik antioksidanlarla tedavinin faydalı etkilerinin gösterilmesi, daha sonraki çalışmalarda bireysel antioksidanlarla TAK'ın birlikte ölçülmesi, gelecekteki demanslı hastalarda antioksidan tedavi yaklaşımları konusunda ışık tutacaktır.

22

Hiperhomosisteinemi ve Total Antioksidan Kapasite

Yapılan çalışmalarda homosistein düzeyleri ile TAK arasında ilişki bulunmuştur. Plazma homosistein düzeyindeki artış oksidatif stres oluşumunu arttırarak hidrojen peroksit oluşumunda artmaya ve en önemli antioksidan enzimlerden süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinin azalmasına neden olmaktadır. Aynı zamanda oksidatif stres ve hiperhomosisteinemi arasındaki ilişki artmış lipid peroksidasyonuyla da doğrulanmıştır. Homosisteinin sebep olduğu endotelyal disfonksiyonu önlemekte askorbik asit önemli bir yer tutmaktadır. Aynı etkiyi vitamin E de göstermektedir. Ayrıca hiperhomosisteineminin oksidatif stresle ilişkili olarak endotelyum bağımlı vazodilatasyonu da bozduğu bildirilmektedir. Plazmaya geçen homosistein hızlıca ROÜ oluşturarak oksitlenmektedir. Homosisteinin oksitlenmesi sadece hidrojen peroksitin oluşumunu arttırmayıp aynı zamanda intrasellüler endotelyal antioksidan enzimleri bozarak hidrojen peroksitin degradasyonunu da azaltmaktadır. Okside homosisteinin lipid peroksidasyonunu da arttırmaktadır. Hiperhomosisteinemi pro-oksidan etki göstermektedir (117,118).

KOGNİTİF FONKSİYONLAR

Kognitif fonksiyonlar dikkat, bilinç, oryantasyon, algı, bellek, yargılama ve iç görü şeklinde başlıklara ayrılmaktadır. Bilişsel işlevler bir bütünlük içinde ele alınmalıdır. Bilişsel işlevlerin ilk adımı olan algının başlaması ve tamamlanması için bilincin açık olması gerekmektedir. Algının ikinci aşaması ise alınan bilginin işlenmesi ve belleğe yerleştirilmesidir. Burada talamus ve subkortikal bölgelerdeki sinaptik etkileşimin rolü önemlidir. Uyarım sürdüğünde aminoasitler hücre içine girerek protein sentez edilmekte ve bilgi saklanmaktadır. Bu sistemik aktivasyonun sürdürülmesinde başta asetilkolin ve norepinefrin olmak üzere birçok nörotransmitter rol oynamaktadır. Bu nedenle özellikle kognisyonun düzeltilmesinde asetiklolinesteraz inhibitörleri sık kullanılmaktadır(118).

Bilinç

Bireyin kendisinden ve çevresinden haberdar olmasına bilinç denmektedir. Algıladığımız her bir obje görsel assosiasyon korteksinin birçok alanındaki nöronları uyarır, bu uyarıların her biri assosiasyonlar aracılığıyla bilince girer ve kısa süreli bellekte depolanır. Görsel algıdan haberdar olmamız için frontal korteks aktivasyonu gerekli olup, bilinçaltı farkındalık ise kör görüş tarzında oksipital korteks seviyesindedir (119). Bilinç dışında bilincin içeriği de nörolojik bakımdan önemlidir. Bilincin içeriğinde duyular, emosyonlar, anılar ve tasarımlar bulunmaktadır. Bunlar serebral korteks ve talamus aktivitesine

23

dayanmaktadır. Bu yapıların hasarı bilinci etkilemeden içeriğini değiştirirler. Retiküler aktivatör sistem (RAS) beyin sapında bulunmakta ve doğrudan doğruya bilinci etkilemektedir. RAS uyku-uyanıklılık ve komaların oluşumunda rol oynayan başlıca anatomik bölgedir. Bilinçle ilgili en önemli nörotransmitter asetilkolindir (119,120).

Oryantasyon

Klinik açıdan değerlendirilen ilk işlevlerden biridir. Oryantasyon kişinin bulunduğu yeri, zamanı, çevresini ve kendisiyle ilgili durumları gerçeğe uygun bir biçimde değerlendirme yeteneğidir. Ağır psikiyatrik bozukluklar, beyin patolojileri, ilaç veya toksik durumlarda zamana yönelim etkilenebilmektedir. Ancak sağlıklı kişilerde bile zaman oryantasyonunun özellikle eğitim seviyesi gibi çeşitli demografik değişkenlerden etkilenebilmektedir (118).

Oryantasyon kaybı zaman, yer ve kimlik olmak üzere üç bölümde incelenir. Oryantasyonu normal bir insan o anda nerede bulunduğunu, saati, günü, haftayı, ayı, mevsimi, yılı ve kendisinin ne durumda olduğunu belirtebilmektedir. Bu bilgilerde eksiklikler, yanılmalar, gerçeğe uygun olmayan cevaplar alınıyorsa o kişinin oryantasyonunda bozukluk olduğu kanısına varılır. Deliryum ve demansı bulunan hastalarda oryantasyon bozulabilir. Öncelikle zamana daha sonra yere karşı oryantasyon bozulur. Kişiye oryantasyonun bozulması nadir olup bu durum çok ağır olgularda ortaya çıkar (118,121).

Dikkat

Dikkat yaşantının belirli bölümlerine, bir konu ya da nesneye karşı zihinsel süreçleri yoğunlaştırabilme ve bunu sürdürebilme becerisidir. Dikkat, istemsiz ve istemli dikkat olmak üzere ikiye ayrılır. İstemsiz dikkat herhangi bir gayret olmaksızın kendiliğinden ortaya çıkan dikkattir. İstemli dikkat ise belirli ve ilgi duyulan konu ya da nesneler üzerine istemli olarak dikkatin yöneltilmesidir. Aşırı heyecanlanma, zihinsel ve bedensel yorgunluklar, keder, sıkıntı, öfke sırasında ve depresyon, anksiyete, şizofreni ve bazı organik ruhsal bozukluklarda dikkat azalmaktadır. Dikkat artması ise manik hastalarda, hezeyanlı, halüsinasyonlu, paranoid hastalarda görülebilir. Yine bazı obsesif hastalarda dikkat artışı gözlenebilir. Ayrıca bazı nevrotik hastalarda, hastaların bazı durum ve objeleri görmemezlikten gelmesi şeklinde seçici dikkatsizlik görülebilmektedir.

24

Dikkat muayenesi kolaylıkla yapılabilir. Hastanın gözünü kapatması istenip görüşme odasında neler olduğu sorularak spontan dikkat, herhangi bir sözcük verilip bunun harflerini geriye doğru sırayla sayması istenerek istemli dikkat muayenesi yapılabilir (118,121).

Bellek

Bellek geçmiş yaşantılardan öğrenilmiş şeyleri akılda tutabilme gücüdür. Bellek; dikkat ve algılama gibi zihinsel eylemlerin yardımıyla bilgilerin kazanılmasına, saklanmasına, ihtiyaç duyulduğunda bilinç alanına getirilerek kullanılmasına ve geçmişle bağlantı kurulmasına yarayan dinamik bir süreçtir. Bir ölçüde unutma da gereklidir. Unutma sayesinde gereksiz ve önemsiz anılardan, onların yükünden bir ölçüde kurtularak yeni bilgiler öğrenmemiz kolaylaşır. Sağlıklı bellek çok hatırlayan değil; anıları, bilgileri iyi seçen ve onları yerinde kullanan bellektir. Unutma ise bellekle ters işleyen ve onun sağlığını koruyan bir işlevdir. Bellek, üç alt başlıkta değerlendirilir. Bunlar; kayıt etme, saklama ve hatırlamadır. Kayıt etme; algılama yoluyla kazanılan bilgi ve izlenimlerin tutulması bunların eski bellek işlevleriyle birleştirilip tanınmasıdır. Saklama; kayıt edilmiş bilgi ve anıların depolanmasıdır. Hatırlama ise bellekte kayıt edilip saklanan anı ve bilgilerin gereğine ve yerine göre bilinçli olarak yeniden anımsanmasıdır. Belleğin çalışması incelendiğinde ilk aşamada kısa sürede bilginin alındığı (1-25 sn) daha sonra bir dizi işlemle depolamanın başladığı ve tamamlandığı (5-7 saat) dikkati çekmektedir. Bu işlemler açısından bakıldığından belleği üçe ayırarak incelemek mümkündür (118,121).

a) Anlık (çok yakın) bellek: Saniyelerden birkaç dakika öncesine kadar olan süreyi kapsar. Kısa süreli belleğin asetilkolinle yakından ilişkisi vardır. Muayenesinde sıra izlemeyen 6-7 farklı sayı söylenip tekrarı, bir isim, bir adres söylenip birkaç dakika sonra tekrarı, hastaya üç ayrı kelime veya karışık rakamlar söylenerek ya da renkler gösterilerek bunları tekrarlaması istenir (kırmızı, masa, saat gibi). Hasta üç dört denemeden sonra bunları tekrarlayamıyorsa bu durum kaydedilir ve anlık bellekte defisit olduğundan söz edilebilir (118).

b)Yakın bellek: Dakikalardan saatler öncesine kadarki süreyi kapsar. Muayenesinde 3 kelimelik bilgilerin 5 dakika sonra tekrarı ya da o gün veya bir gün önce yaptıkları, yedikleri, güncel politik olaylar sorulur (118).

25

c) Uzak bellek: Kısa süreli bellek ile alınan bilgilerin pekiştirilmesi ve aylarca-yıllarca depolanmasıyla oluşur. Bunun için doğum tarihi, askerlik tarihi, evlenme tarihi, bilinen ünlü kişiler ve tarihi olaylar sorulur. İlkokuldaki öğretmeninin adı, çocuklarının sayısı, herkes tarafından bilinen tarihi olaylar hakkındaki sorulara hastanın verdiği cevaplar değerlendirilir (118).

Bellek Bozuklukları

a) Hiperminezi: Artmış bellek ve hatırlama durumudur. Bellekte tutma ve hatırlama işleminin gereğinden çok fazla olması halidir. Üzerinden uzun yıllar geçmiş ya da bebeklik dönemine ait olayları hatırlama yeteneğinin çok güçlü olmasıdır. Hipomani, mani ve deliryumda, hayatı tehdit eden korku durumlarında, kafa travmalarında, temporal lobların uyarıldığı bazı ameliyatlar sonrasında, amfetamin, hallusinojenik ilaç alımında, epilepsinin aura devrelerinde ve hipnoz durumlarında görülebilir (118).

b) Hipomnezi, Amnezi: Edinilen bilgi ve olayların çok kısa sürede unutulmasıyla karakterize, melankoli, nevrasteni, şizofreni ve bunamada izlenebilen bir bulgudur. Belleğin bilgi ve anıları saptama, tutma ve meydana çıkarma gücünde azalma, bilginin ve anıların hatırlanmasında kısmen ya da tamamen yetersizlik söz konusudur. Anterograd ve retrograd amnezi olmak üzere iki bölümde incelenmektedir. Anterograd amnezi; neden olan etkenin başlamasından sonraki olaylarla ilgili bellek kaybıdır. Yeni hatıraların uzun süreli hafızaya aktarılamadığı amnezi tipidir. Bunun sonucunda hastalar bu tip amnezinin başlangıcından itibaren olmuş şeyleri, olaydan birkaç dakika sonra hatırlayamayacaklardır. Bu durum Wernicke-Korsakoff sendromunda ortaya çıkar. Hastanın amnezi başladıktan önceki döneme dair bir şey hatırlayamamasına retrograd amnezi denmektedir. Travmalar, toksinler, beslenme bozukluğu, kafa travması, elektrokonvülsif tedavi sonrasında görülür. Bazen anteroretrograd amnezi ile bir arada bulunabilir. Bu amnezilerdeki düzelmeler kronolojik sırayla olur. Hastalar kazaya en yakın anıları en son hatırlarlar (118). Demansların önemli bir bulgusu amnezidir. Demansif hastalarda genellikle anlık ve yakın bellek bozuklukları görülür. İlerlemiş hastalarda ise uzak bellek bozulabilir. Organik ya da psikojenik amnezilerin ayırıcı tanısı için iyi fizik muayene ve etyolojik araştırma gereklidir. Unutulmaması gereken hususlardan birisi de psikojenik kökenli amnezilerde iyileşme birdenbire olurken, organik olanlarda durum tam tersine oldukça yavaştır. Organik nedenler daha çok kayıt ve saklama belleğini etkilerken, psikojeniklerde ise hatırlama belleğinde bozukluklar görülür (118).

26

c) Paramnezi: Geçmişle şimdiki zamanın karıştırılması biçiminde ortaya çıkan bellek bozukluğudur. Hatalı, çarpık anımsamanın olduğu, gerçekle hayalin birbirine karıştırıldığı bellek bozukluğudur (118,119).

Algı

Duyusal bilginin alınması, yorumlanması, seçilmesi ve düzenlenmesi anlamına gelir. Dış ve iç uyaranların farkına varılıp, alınıp değerlendirilmesidir. Algı normalde objeden gelen uyarının beş duyu organında etki yaratması, duyu organından kalkan iletim yollarıyla beyindeki her duyuya özel bölgelere varması ve bu bölgelerde oluşan sembollerin önceki bilgilerle birleşerek bir anlam kazanması yoluyla oluşmaktadır. Algı, bellek, dikkat gibi kognitif fonksiyonlarla birlikte işlev görmektedir. Algı bozuklukları organik ve psişik kökenli olabilmektedir (118).

Yargılama ve İçgörü

Yargılama kognitif fonksiyonların en üst öğesidir. Olayları ve bilgileri birbiriyle karşılaştırarak ilişkilerini anlama, onlardan doğru ve gerçeğe uygun sonuçlar çıkarma yeteneğidir. Objektif ve subjektif yargılama alanları şeklinde incelenmektedir. Objektif yargılama kişinin dış çevrede olup bitenleri doğru olarak kavrayabilmesidir. Subjektif yargılamaya içgörü de denilmektedir, kişinin kendi gözlemini yapabilmesi, kendisini anlaması olarak tanımlanmaktadır. Zeka geriliklerinde, ağır depresyonda, şizofreni, mani, delüzyonel bozukluklarda ve çeşitli organik ruhsal tepkilerde yargılama bozulmaktadır (118).

KOGNİTİF TESTLER

Hastaların kognitif fonksiyonlarının değerlendirmesinde birçok test kullanılmaktadır. Bunlardan en sık kullanılan ve uygulaması kolay olan testler şunlardır:

1. Saat Çizme Testi

2. Standardize Mini Mental Test 3. Benton Yüz Tanıma Testi

4. Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi’dir.

Kognitif testler yapılmadan önce hastada depresyon varlığını dışlamak amacıyla depresyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Depresyon değerlendirmesi için kolay ve en sık uygulanan ölçek Hamilton depresyon ölçeğidir (122).

27 Hamilton Depresyon Ölçeği

Hamilton depresyon ölçeği (HDÖ), depresyon belirtilerinin şiddetini ölçmek için geliştirilmiş standart bir testtir. Depresyonun derecesini ölçmek için en yaygın olarak kullanılan ölçektir. Tedavi sonuçlarını değerlendirmede de değeri vardır. Daha çok depresyonun melankolik ve fiziksel semptomları üzerinde durur. Ölçeğin uykuya dalma güçlüğü, gece yarısı uyanma, sabah erken uyanma, somatik semptomlar, genital semptomlar, zayıflama ve içgörü ile ilgili maddeleri 0-2, diğer maddeleri 0-4 arasında derecelendirilmiştir (122).

Standardize Mini Mental Test

Standardize mini mental test (SMMT) ile yönelim, dikkat, hafıza, motor beceri ve dil kullanımı değerlendirilir. Testin, 30 puan üzerinden yapılan değerlendirmede 25 puan alan deneklerde şüpheli, 20 puanın altında ise belirgin kognitif bir bozukluğun varlığı düşünülür.

Mini mental durum muayenesi çeşitli bozuklukların hem ayırıcı tanısında hem de tedavi takibinde kullanılabilir (123-125). Orjinal olarak depresyonu demanstan ayırmak için geliştirilmiş, kognitif bozukluğun ağırlığının ve zaman içinde değişikliğinin nicel bir ölçütü olarak kullanılabileceği ileri sürülmüştür (126). Cerrahpaşa Geriatrik Psikiyatri ekibi tarafından Türkçe standardizasyonu yapılmıştır. Aynı ekip tarafından okur-yazar olmayanlar için de bir modifikasyonu mevcuttur ( 125). SMMT’nin duyarlılığı 0.91; özgüllüğü 0.95’tir. Türkiye Alzheimer hastalığı prevalansı ile ilgili bir tez çalışmasında 24 puanlık sınırın demansı belirlemedeki duyarlılık ve özgüllüğü %75 olarak belirlenmiştir (127). En yüksek puanın 30 olduğu SMMT, 10 puanlık zaman ve mekan oryantasyonu; 3 puan kayıt ve 3 puan hatırlama olmak üzere 6 puanlık bellek; 5 puanlık dikkat; 8 puanlık dil ve 1 puanlık görsel-mekansal işlevleri ölçen maddelerden oluşmaktadır (127).

Blessed Oryantasyon Bellek Konsantrasyon Testi

Blessed oryantasyon-bellek-konsantrasyon testi (BOBKT) uygulaması 5 dakika kadar süren 6 maddeden oluşan bir testtit. BOBKT’deki toplam 28 puana (en kötü puan) ulaşmak için her maddedeki hata sayıları, belirlenmiş ağırlıklı katsayılar ile çarpılır. İki zaman oryantasyonu maddesinden sonra (yıl ve ay), 5 unsurluk bir hayali isim-soyad ve adres bellek maddesi olarak ezberletilir. Gecikme süresi içine yine bir zaman oryantasyonu (günün saati) ve iki dikkat maddesi (20’den geriye 1’er sayma ve ayları geriye sayma) yerleştirildikten sonra adres serbest hatırlamayla puanlanır (128). Türkçe standardizasyonu gerçekleştirilmiş

28

olan bu testin 8 puanlık sınır değerinin duyarlılık ve özgüllüğü %89 olarak bulunmuş olup, eğitim yılıyla korelasyon göstermemektedir (127,129).

Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği

Klinik demans derecelendirme ölçeği (KDDÖ), tüm demans tiplerini evrelendirmek için kullanılabilecek bir testtir. Toplam 6 eksende (bellek, oryantasyon, yargılama-problem çözme, ev dışında işlevsellik, ev yaşamı-hobiler, kişisel bakım) değerlendirne yapılır ve muayene sonuçları 5 puan üzerinden (0, 0.5, 1, 2, 3) derecelendirilir. Evreye karar vermede bellek ekseni öncelik taşır. En az 3 eksenin puanı bellek ekseninden farklı (üçü birden bellek ekseninin üstünde veya altında) değilse evre bellek ekseni puanı ile aynıdır, aksi halde o 3 eksenin puanı evreyi belirler. Bunun istisnalarından birincisi 3 eksen belleğin bir tarafında, 2 eksen diğer tarafında ise evre bellek puanı ile aynıdır. Diğer istisna ise bellek ekseni puanı 0.5 ise evre 0 olamaz. Evre 0 normal yaşlılık, evre 0.5 kuşkulu demans, evre 1 hafif şiddette demans, evre 2 orta şiddette demans, evre 3 ağır evre demans anlamına gelir. Evre 0.5 klinik tanı olarak çoğunlukla hafif kognitif bozukluğa karşılık gelirken bu evredeki hastalar bazen çok hafif evre Alzheimer tipi demans kriterlerini de doldururlar. Hasta ve yakınıyla ayrı ayrı görüşme yapılır (128).

Saat Çizme Testi

Saat çizme testi (SÇT), entelektüel ve algısal beceriler hakkında bilgi veren, sağlıklı yetişkinleri bilişsel bozukluğu olanlardan ayırt etmek için yaygın olarak kullanılan, kolaylıkla ve kısa sürede uygulanan bir bilişsel tarama testidir. Testin pek çok farklı puanlama yöntemi kullanılmaktadır. Testin ölçtüğü kognitif özellikler; kavrama, planlama, görsel bellek ve yeniden yapılandırma, görsel-mekansal beceriler, motor planlama ve yöntem, sayısal bilgi, soyut düşünme, uyarıcının fiziksel özellikleri tarafından yaratılan eğilimin ketlenmesi, konsantrasyon ve engellenmeye karşı tolerans şeklinde sıralanabilir (129).

Benton Yüz Tanıma Testi

İnsanlar için yüzlerin tanınması büyük önem taşıyan karmaşık kortikal fonksiyonlardan biridir. Sağ hemisfer arka bölümünün lezyonlarında ortaya çıkan yüz tanıma bozukluğunu değerlendirir. Yüzleri tanıma bozukluğu ancak bilateral lezyonlarda kalıcı olmaktadır. Yüzleri tanıma bozukluğunun temelde birbirinden bağımsız, en az iki ayırt edici özelliği mevcuttur. Birincisi, aşina olunan yüzleri tanımadaki başarısızlık (prosopagnozi),

29

ikincisi de yüz tanıma kapasitesini tayin etmek için geliştirilen testlerle gösterilen, aşina olunmayan yüzlerin tanınmasındaki başarısızlıktır. Yüz tanıma bozukluğu, sağ posterior serebral arterin sulama alanı olan oksipital lobun paryetal ve temporal bölgelere yakın lezyonlarından sonra gelişebilmektedir. Değerlendirme esnasında kullanılan test kitapçığında; numarası yazılmamış olan sayfalarda, birer adet yüz resmi bulunmaktadır. Resim, sayfanın tam ortasında yerleştirilmiştir. Numarası yazılmış olan sayfalarda ise altı adet yüz resmi bulunmaktadır. Bu sayfadaki resimler birden altıya kadar numaralandırılmıştır. Denekten istenen görev, numarası yazılmamış olan sayfadaki yüz resmini, diğer sayfadaki altı resim arasından tanımasıdır. Yüz resimleri 1/4, 2/4 ve 3/4 oranında ışıklandırma yoluyla karartılarak belirsizleştirilmiştir. Bu test yüz tanıma ve görsel algılamayı ölçen bir testtir (130).