T.C.
EGE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
HEPATOSELLÜLER KANSER HASTALARINDA YAŞAM
SÜRESİ İLE İLİŞKİLİ DEĞİŞKENLERİN BELİRLENMESİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Seymur ASLANOV
İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. Ulus Salih AKARCA
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim sürecinde bilgi ve deneyimleriyle bana yol gösteren, sabır ve anlayışla tecrübelerini aktaran, ilgi ve desteğini hiç esirgemeyen değerli hocam İç Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Fehmi AKÇİÇEK’e,
İç Hastalıkları Uzmanlığı eğitimim sırasında kendilerinden her konuda bilgi ve deneyimlerinden istifade ettiğim, uzmanlık eğitimimde büyük katkıları olan, asistanlığım boyunca gösterdikleri sabır ve desteğini esirgemeyen tüm hocalarıma,
Bu çalışmamın gerçekleşmesi için gerekli koşulları sağlayan, tezin planlanmasından, tamamlanmasına ve yazılmasına dek her aşamada, her türlü yardım ve desteğini esirgemeyen değerli tez danışmanım Sayın Prof. Dr. Ulus Salih AKARCA’ya, teze katkı sağlayan Doç. Dr. Devrim BOZKURT’a, asistanlık eğitim süresince birlikte olmaktan mutlu olduğum tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma,
Verdikleri destekten dolayı Gastroenterolojı Bilim Dalı sorumlu öğretim üyelerine ve çalışanlarına, yardımlarından dolayı Esin Faralyalı'ya,
Çalışma hayatım boyunca birlikte çalıştığım hemşire arkadaşlarıma, yardımcı sağlık personeline ve tüm Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İç Hastalıkları ailesine,
Ve son olarak,
Eğitim hayatım boyunca her türlü fedakarlıkta bulunarak beni bugünlere getiren, her zaman yanımda olan ve destek olan değerli aileme, zorlu asistanlık süreci boyunca desteğini hiçbir zaman eksiltmeyen arkadaşlarıma sonsuz teşekkür ederim.
ÖZET
HEPATOSELLÜLER KANSER HASTALARINDA YAŞAM SÜRESİ İLE İLİŞKİLİ DEĞİŞKENLERİN BELİRLENMESİ
Hepatosellüler karsinom (HSK) dünyada en yaygın görülen ve en çok ölüme sebep olan kanserlerdendir.Çok erken yakalanamadığı takdirde prognozu son derecede kötüdür. Çalışmada amaç HSK tanısı alan hastaların tanı anındaki özelliklerinin yaşam süreleri ile ilişkisini araştırmaktır.
Gereç-Yöntem: 2000-2017 yılları arasında Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalında HSK tanısı konan hastalar değerlendirmeye alınmıştır. HSK tanısı varsa biyopsi ile,daha çok BT veya MR ile uygun görüntüleme özelliklerinin görülmesiyle konmuştur. Hastaların parametreleri bir veri tabanına kaydedilmiş ve IBM SPSS Statistics Version 22.0 ile analiz edilmiştir.Bazı analizlerde MedCalc Statistical Software version 17.6 kullanılmıştır. Parametrelerle hastaların yaşam süreleri arasındaki ilişki araştırılmıştr. Bunun için kategorik verilerde Kaplan-Meyer analizi, parametrik verilerde Cox regresyon analizi kullanılmıştır.
Bulgular: Toplam 788 hasta analize dahil edilmiştir. 623 erkek, 165 kadın, yaş: 60.5±10.9.Ortalama takip süresi 2.19 yıldır. Çalışmamızda kategorik verilerden, uzak metastaz varlığı, asit varlığı, C-P skoru, trombosit düzeyi, albumin, portal ven trombozu (PVT), hepatik ven tutulumu, takip sırasında tanınma, alkol etiolojisi univarite analizinde yaşam süresi ile ilişkili bulunmuştur. HSK tanısı anındaki sürekli değişkenlerle yaşam süresi ilişkisine bakıldığında univarite analizinde nötrofil sayısı,nötrofil lenfosit oranı (NLR), PLR (platelet lenfosit oranı),trombosit sayısı, AST, ALT, AF, GGT, alb, T.bilirubin, Na, AFP, MELD, tümör sayısı,tümör en büyük çapı,toplam tümör çapı anlamlı çıkan parametreler olarak saptanmıştır. Çalışmamızda incelenen hastalarda yapılan 4 tedavi yöntemi de (RF ablasyon, rezeksiyon, karaciğer nakli, TAKE) yaşam süresi ile ilişkili bulunmuştur.Yaşam süresi ile ilişki saptanan bazal değişkenlerin çoklu Cox regression analizi sonuçlarında ALT (p=0.0047), AST (p<0.0001), GGT (p<0.0001), Hepatik ven tutulumu (p=0.0287), NLR (p=0.0131), PVT (p<0.0001), Total bilirubin (p=0.0377), Tümör sayısı (p=0.0125),tümör çapı (p<0.0001) yaşam süresi ile bağımsız ilişki
CLIP, Okuda, Albi) çoklu regresyon analizinde sadece CLIP skoru şiddetle yaşam süresi ile ilişki göstermiştir (p<0.0001).
Sonuç: Çalışmamızda incelenen HSK hastaları için ALT, AST, GGT, hepatik ven tutulumu, portal ven trombozu, NLR, total bilirubin, tümörsayısı, tümörçapı sağkalımın bağımsız prognostik faktörleri olduğu bulundu. Çalışmada saptanan ilginç bir bulgu NLR yüksekliğinin bağımsız olarak kötü prognoz ile ilişkili olmasıdır ve çalışmamız Türkiyede yapılan hepatosellüler karsinom ile ilgili çalışmalar arasında bu bulgu saptanan ilk çalışmadır. Elde edilen veriler sonucunda, mevcut BCLC ve CLIP evrelemesindeki parametrelere ek olarak çalışmamızda saptadığımız sağkalımın bağımsız prognostik faktörlerini de ekleyerek Türkiyedeki hepatosellüler karsinomlu hasta populasyonu için özgün bir prognostik skorlama sistemi geliştirilebilir.
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ... I ÖZET... II TABLO LİSTESİ ... VII ŞEKIL LİSTESİ ... IX KISALTMA LİSTESİ ... X
1.GİRİŞ VE AMAÇ ... 1
2.GENEL BİLGİLER ... 2
2.1 Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi ... 2
2.1.1 Global İnsidans ... 2
2.1.2 Türkiye’de İnsidans ... 2
2.1.3 Irk, Etnisite ve Cinsiyyet ... 3
2.1.4 Yaş ... 3
2.2 Hepatosellüler Karsinoma İçin Risk Faktörleri ... 3
2.2.1 Kronik Viral Hepatitler ... 4
2.2.1.1Hepatit B ve HSK İlişkisi ... 4
2.2.1.1.1 Viral yük ... 5
2.2.1.1.2 Aktif Viral Replikasyon ... 6
2.2.1.1.3 Aktif Olmayan Taşıyıcılar veya Çözülmüş Enfeksiyon ... 6
2.2.1.1.4 HBV Tedavisinin Etkisi ... 7
2.2.1.1.5 Cinsiyet... 9
2.2.1.1 6.HBV Genotipi ... 9
2.2.1.1.7 HCV veya HDV ile Ortak Enfeksiyon ... 9
2.2.1.2 Hepatit C ve HSK İlişkisi ... 10
2.2.2Alkol ... 11
2.2.3Aflatoksin ... 15
2.2.4Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı ... 15
2.2.5Obezite ... 16
2.2.6 Diyabetes Mellitus ... 17
2.2.7 Sigara ... 17
2.2.8 Primer Biliyer Siroz ... 18
2.2.9 Hemokromatozis ... 18
2.2.12 Diyet ... 20
2.2.13 Akut İntermittan Porfiri ... 20
2.2.14 Safra Taşları ve Kolesistektomi ... 21
2.2.15 Epidermal Büyüme Faktörü Polimorfizmleri ve Reseptör Ekspresyonu ... 21
2.3 Karaciğer Sirozu Skorlama ve Evreleme Sistemleri ... 21
2.3.1 Child-Pugh Skorlama Sistemi... 21
2.3.2 MELD(Model For End-Stage Liver Disease) Skorlama Sistemi ... 22
2.3.3 MELD-Na Skorlama Sistemi ... 23
2.4 Hepatosellüler Karsinomanın Klinik Özellikleri ... 23
2.5 Hepatosellüler Karsinomda Makroskopik Bulgular ... 25
2.6 Hepatosellüler Karsinomda Mikroskopik Bulgular ... 26
2.7 Hepatoselüler Karsinomda Mikroskopik Paternler ... 27
2.8 Hepatosellüler Karsinom Alt Tipleri ... 28
2.9 Tümör Yayılımı ... 30
2.10 Tümör Diferansiasyonu ... 30
2.11 Hepatoselüler Karsinomada Tanı ... 31
2.11.1 Perkütan Biyopsi ... 32
2.11.2 AASLD Kılavuzları ... 32
2.11.3 EASL Kuralları ... 33
2.12 Serum Belirteçleri ... 35
2.12.1 AFP ... 35
2.12.2Diğer Serum Belirteçleri ... 35
2.13Görüntüleme Yöntemleri ... 36
2.13.1 Ultrasonografi(USG) ... 36
2.13.2 Endoskopik Ultrason ... 36
2.13.3 Bilgisayarlı Tomografi(BT) ... 36
2.13.4 Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRG)... 37
2.13.5 Anjiyografi ... 37
2.13.6 Pozitron Emisyon Tomografisi(PET) ... 37
2.14 Hepatosellüler Karsinomda Evreleme ve Prognostik Faktörler ... 37
2.14.1 TNM Evreleme Sistemi ... 38
2.14.2 Okuda Evreleme Sistemi ... 38
2.14.3 CLIP (The Cancer of the Liver Italian Program Score) Skorlama Sistemi ... 39
2.14.4 Barselona Evreleme Sınıflandırması (BCLC) ... 40
2.14.5 ALBI (Albumin-Bilirubin derecesi) Skorlama Sistemi ... 41
2.15Surveyi Etkileyen Diğer Faktörler ... 42
2.15.1Düşük ve Yüksek İnsidanslı Bölgeler... 42
2.15.2Tümör Histolojisi ... 43
2.15.3Serum Alfa-Fetoprotein Seviyesi ... 43
2.15.4 NLR (Nötrofil lenfosit oranı) ... 43
2.15.5 Hepatit B ve C ... 44
2.15.6 HBV ile İlişkili HSK için Antiviral Tedavi ... 45
2.16Hepatoselüler Karsinoma Riski Olan Hastaların Takip ve Taraması ... 45
2.16.1 Takip Yöntemleri ... 46
2.16.2Takip Aralığı ... 46
2.16.3Ultrason Takibine Alternatifler... 46
2.16.4Takibin Hastalığa Özel Mortalite Etkisi ... 47
2.16.5Ultrasonda Saptanan Nodüllerin Değerlendirilmesi ... 47
2.17Hepatoselular Karsinoma Tedavisi ... 49
2.17.1Cerrahi Rezeksiyon ... 50
2.17.2Karaciğer Transplantasyonu ... 51
2.17.3 Cerrahi Dışı Tedavi Yöntemleri ... 53
2.17.3.1 Radyofrekans Ablasyonu ... 53
2.17.3.2 Transarteryel Kemoembolizasyon (TAKE) ... 53
2.17.3.3 Radyoembolizasyon ... 54
2.17.3.4 Perkütan Etanol veya Asetik Asit Ablasyonu (PEI) ... 54
2.17.3.5 Radyoterapi ... 55
2.17.3.6 Kriyoablasyon ... 55
2.17.3.7 TAKE Artı RFA ... 55
2.17.4 Sistemik Tedavi ... 55
2.17.4.1 Moleküler Hedefli Tedavi ... 55
2.17.4.2 Sitotoksik Kemoterapi ... 56 3.MATERYAL METOD ... 57 4. BULGULAR ... 60 5. TARTIŞMA ... 88 6. SONUÇ ... 105 7. KAYNAKLAR ... 106
TABLO LİSTESİ
Tablo 1. Hepatosellüler karsinoma risk faktörleri ... 4
Tablo 2. Child-Pugh skorlama sistemi ... 22
Tablo 3. Hepatosellüler karsinoma AJCC 7. versiyon TNM evreleme sistemi... 38
Tablo 4. Hepatosellüler kanserde Okuda evreleme sistemi ... 39
Tablo 5. CLIP skorlama sistemi ... 39
Tablo 6. Karaciğer transplantasyonunda kullanılan kriterler ... 52
Tablo 7. Altta yatan sirozu olan HSK’lı hastalarda kadavradan karaciğer transplantı içinUlusal Organ Paylaşım Kriterleri (UNOS) ... 52
Tablo. 8. Etiyoloji dağılımı... 60
Tablo 9 HSK tanısı esnasında hastaların bilgileri ve uygulanan tedaviler ... 61
Tablo 10. Tümörlerin sayı, çap ve evreleri ... 62
Tablo 11. Hastaların HSK tanısı esnasındaki laboratuvar verileri ... 63
Tablo 12. Tümör sayısı ile ilişkili paremetreler ... 65
Tablo 13. Toplam en büyük tümör çapı ile ilişkili parametreler ... 67
Tablo 14. Hepatit B, hepatit C, delta hepatiti ve alkole bağlı karaciğer hastalarında yaşam süreleri (yıl olarak) ... 69
Tablo 15. Hepatit B, hepatit C, delta hepatiti ve alkole bağlı karaciğer hastalarında yaşam süreleri aralarında fark analizi (Log rank test) ... 69
Tablo 16. Kategorik bazal parametrelerin yaşam süresi ile ilişkisi. ... 71
Tablo 17. HSK tanısı esnasındaki parametrik değişkenlerin yaşam süresi ile ilişkisi ... 72
Tablo 18. Tümör çaplarına göre ortalama ve median yaşam süreleri ve karşılaştırmaları ... 73
Tablo 19. Tümör boyutlarına göre yaşam süreleri ... 75
Tablo 20. HSK hastalarına uygulanan tedavilerle yaşam süresi arasındaki ilişkiler ... 76
Tablo 21. Hepatit C hastalarında tedavi almış olma ile yaşam süreleri arasındaki ilişki ... 82
Tablo 22. HSK için geliştirilen prognozu ön gören skorlama sistemlerinin yaşam süreleri ile ilişkileri ... 85
Tablo 23. Yaşam süresi ile ilişki saptanan bazal değişkenlerin çoklu Cox
regression analizi sonuçları ... 86 Tablo 24. CLIP skoru ve yaşam süresi ilişkisi ... 87 Tablo 25. CLIP skoruna göre evreler arasında yaşam süresi bakımından
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1. AASLD Kılavuz ve Tanısal Algoritma ... 33
Şekil 2. EASL tanı algoritması ... 34
Şekil 3. BCLC evreleme ve tedavi algoritması 2011 ... 41
Şekil 4. HSK riski olan hastaarda saptanan nodüllerin takip algoritması ... 48
Şekil 5. Sirozlu hastalarda HSK yönünden takip algoritması ... 49
Şekil 6. Hepatosellüler karsinom için tedavi algoritması ... 50
Şekil 7. Bütün hastaların yaşam süresi ... 68
Şekil 8. Major 4 etyolojiye sahip (Hepatit B, hepatit C, hepatit delta ve alkol) HSK hastalarının yaşam süreleri ... 70
Şekil 9. Tümör sayılarının yaşam süresi ile ilişkisi ... 73
Şekil 10. Tümör boyutlarına göre yaşam süresi grafikleri ... 74
Şekil 11. Tümör boyutlarına göre yaşam süresi grafikleri. (3-<10 cm tek grup olarak alınmış) ... 75
Şekil 12. Uygulanan tedavilere göre yaşam süreleri ... 78
Şekil 13. Başka bir tedavi yapılmayan hastalarda TAKE’nin yaşam süresi ile ilişkisi ... 79
Şekil 14. Child A, portal ven ve hepatik ven tutulumu, uzak metastaz ve lenf nodu metastazı olmayan ve başka bir tedavi uygulanmamış hastalarda TAKE yapılması ile yaşam süresi arasındaki ilişki ... 80
Şekil 15. Hepatit B hastalarında HSK tanısı esnasındaki logHBV DNA düzeyi ile yaşam süresi arasındaki ilişki ... 81
Şekil 16. HSK evreleme sistemlerinin derecelendirmelerine göre yaşam süreleri ... 84
KISALTMA LİSTESİ
- AASLD : American Association for the Study of Liver Diseases
- ADF : Adefovir
- AFB1 : Aflatoxin-B1 - AFP : Alfafetoprotein
- AJCC : American Joint Committee on Cancer - ALBI : Albumin-Bilirubin derecesi skorlama sistemi - ALP : Alkalen Fosfataz
- ALT : Alanin amino transferaz - AST : Aspartat amino transferaz
- BCLC : Barselona klinik kanser evreleme sistemi (Barcelona Clinical Cancer Staging System)
- BT : Bilgisayarlı Tomografi
- CLİP : Cancer of the Liver Italian Program - CTP : Child-Turcotte-Pugh
- DM : Diyabetes Mellitus
- EASL : Karaciğer Araştırması için Avrupa Birliği - ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group - EGF : Epidermal büyüme faktörü
- EMT : Emtrisitabin
- ENT : Entekavir
- FLK : Fibrolameller karsinom - GGT : Gama Glutamil Transferaz - HBeAg : Hepatit B e antijeni
- HBsAG : Hepatit B yüzey antijeni - HBV : Hepatit B virüs - HCV : Hepatit C virüs - HDV : Hepatit D virüs - HE : Hepatik Ensefalopati - HH : Herediter hemokromatozdan - HSK : Hepatosellüler Karsinoma - İFN : İnterferon
- KCFT : Karaciğer fonksiyon testleri - KHB : Kronik Hepatit B
- KKH : Kronik Karaciğer Hastalığı
- LAM : Lamivudin
- MELD : Son dönem karaciğer hastalığı için model skoru (Model for End Stage Live Disease)
- MRI : Manyetik rezonans görüntüleme - NA : Nükleotid analogları
- NASH : Non Alkolik Steatohepatit
- NAYKH : Non Alkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
- NK : Naturel Killer
- NLR : Nötrofil lenfosit oranı
- OİH : Otoimmun Hepatit
- OLT : Ortotopik karaciğer transplantasyonu
- OS : Genel sağkalım
- PBS : Primer Bilier Siroz
- PEI : Perkütan Etanol veya Asetik Asit Ablasyonu - PET : Pozitron Emisyon Tomografisi
- PHT : Portal Hipertansiyon - PLR : Platelet Lymphocyte Ratio - PVT : Portal Ven Trombozu - RA : Rretinoik asit
- RFA : Radyofrekans Ablasyon - ROS : Reaktif oksijen türleri
- SH-HSK : Steatohepatitik hepatosellüler karsinom
- TAE/TAKE : Transarteriyel Embolizasyon/ Transarteriyel Kemoembolizasyon
- TLB : Telbuvidin
- TLR : Toll like reseptörler
- UICC : Uluslararası Kanser Kontrolü Birliği - UNOS : Ulusal Organ Paylaşım Kriterleri - USG : Ultrasonografi
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Hepatosellüler karsinom(HSK) dünyada en yaygın görülen ve en çok ölüme sebep olan kanserlerdendir. Kanser sıklığı itibariyle beşinci sırada, kanserden ölüm sebepleri arasında üçüncü sırada gelmektedir. Çok erken yakalanamadığı takdirde prognozu son derecede kötüdür. HSK prognozu ile ilişkili parametreleri araştıran çok sayıda çalışmalar vardır.Tümör sayısı, çapı, alfa fetoprotein düzeyi, karaciğer rezervi gibi parametreler HSK prognozu ile yakın ilişki göstermektedir. Bu ve benzeri parametrelere bakarak hastalığın tedavi planına da karar verilmektedir.
Dünyanın çeşitli bölgelerinde HSK etyolojisi ve zeminde yatan hastalık bakımından büyük farklılıklar vardır. Örneğin Uzak Doğuda en sık sebep hepatit B iken, Batı ülkelerinde alkol ön plana geçmektedir. Bütün dünyada yağlı karaciğer hastalığının rolü de giderek artmakta, hatta buna bağlı olarak HSK insidansı da giderek yükselmektedir. Batı ülkelerinde HSK’ların %90’dan fazlası siroz zemininde gelişirken, Doğu’da siroz dışı hasta oranı daha yüksek görünmektedir.
Ülkemiz Doğu ve Batı arasında özellikler göstermektedir. Bizim ülkemizde de sirozun ve HSK’nın en önemli sebebi hepatit B’dir, ancak hastalığın yaygınlığı, bulaşma şekli ve davranışı Uzak Doğu’dan farklıdır. Ülkemizde diğer predispozan faktörlerin tam olarak ne olduğu ve HSK prognozu ile ilişkili faktörler şimdiye kadar araştırılmamıştır. Bu araştırmada önemli bir karaciğer merkezi olan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde izlenmiş olan HSK hastalarında etyolojik faktörler, hastaların tedavi şekilleri, ve özellikle yaşam süreleri ile ilişkili faktörler araştırılacaktır.
AMAÇ
Primer Amaç: HSK tanısı alan hastaların tanı anındaki özelliklerinin yaşam süreleri ile ilişkisini araştırmak
Sekonder Amaçlar:
1. HSK etyolojilerini belirlemek
2. Tanı esnasında tümör sayı ve boyutları ile ilişkili parametreleri saptamak 3. Takip sırasında tanınma bakımından bazal parametreler arasındaki
farklılıkları saptamak
4. Zeminde siroz olup olmamasıyla ilişkili parametreleri saptamak
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Hepatosellüler Karsinomanın Epidemiyolojisi
Primer karaciğer kanseri olan hepatosellüler karsinoma, primer karaciğer kanserlerinin %85-90’nını oluşturmaktadır (1). HSK dünya genelinde beşinci sıklıkta görülen kanserdir ve kanser nedeniyle ölümlerde üçüncü sıradadır. Her yıl 250000-1000000 insan HSK sonucu yaşamını yitirmektedir (2). HSK dağılımı coğrafi bölgelere göre farklılık göstermektedir (3).
2.1.1 Global İnsidans
Hepatosellüler Karsinoma dünya genelinde eşit sıklıkta görülmez. Dağılım genelde aşağıdaki gibidir:
Yüksek insidans bölgeleri: Afrika, Çin, Hong Kong ve Tayvan
Orta insidans bölgeleri: Doğu ve Batı Avrupa ülkeleri, Tayland, Endonezya, Haiti, Yeni Zelanda (Maoriler) ve Alaska (Eskimolar)
Düşük insidans bölgeleri: Kuzey ve Güney Amerika, Avrupa, Avustralya ve Orta Doğu
Bununla birlikte HSK insidansı değişik bölgelerde giderek düşmektedir (4). 1978 ile 1997 arasında Hong Kong ve Şangay’daki Çinli popülasyon arasında ve Singapur’da insidans belirgin olarak düşüş göstermiştir (5). Bu bölgelere ek olarak Japonya’da da 1993 ile 1997 arasında HSK insidansında azalma bildirilmiştir. Bu duruma yol açan nedenlerden birisi HSK’nın yüksek oranda görüldüğü Asya ülkelerinde tüm yenidoğanların HBV’ye karşı aşılanmasıdır (6). Ayrıca 1980’lerden sonra Çin hükümetinin diyetle ilgili yaptığı düzenlemeler çeşitli bölgelerde hepatokarsinojen aflatoksin B1’le karşılaşma oranlarını azaltmış ve bununla birlikte HSK insidansında da düşüş görülmüştür.
2.1.2 Türkiye’de İnsidans
Türkiye’de durum ile ilgili olarak sayısal bir veri olmamakla birlikte artan kronik hepatit sıklığı ile birlikte HSK insidans ve prevalansının hızla arttığı görülmektedir. Yaşa göre ayarlanmış HSK insidansı 65 yaş ve üstünde 1993 yılında 14/100000 iken, 1999 yılında bu sayı 18.1/100000 kişiye yükselmiştir. Türkiye’nin
Avrupa ülkelerine coğrafi yakınlığı ve hepatit B virüsü (HBV) taşıyıcılığı açısından komşu ülkelere benzerliği göz önüne alındığında, HSK’nın insidansı diğer uluslarla karşılaştırıldığında orta insidans grubunda yeralmaktadır (7).
2.1.3 Irk, Etnisite ve Cinsiyet
Hepatosellüler Karsinoma insidansı aynı bölgede yaşayan değişik popülasyonlarda değişiklikler gösterebilir. HSK gelişimi erkeklerde daha sıktır (3).Yüksek insidans bölgelerinde erkeklerde 2.1-5.7 kat daha fazla görülür (3). Bu farklılık androjenlerin trofiketkisi, çevresel toksinlere maruziyet ve hepatit taşıyıcılığı durumuna bağlı olabilir (8). Erkeklerde HSK daha sık görülürken, en büyük farklılık ise HSK yönünden orta riskli olan Avrupa ülkelerinde görülmektedir (>4:1) (9). Erkeklerin daha fazla HBV ve HCV ile enfekte olma eğiliminde olmaları, daha fazla alkol, sigara kullanmaları ve daha fazla demir depolarına sahip olmaları bu durumun bir açıklaması olabilir. Bununla birlikte deneylerde erkek farelerde 2-8 kat daha fazla HSK gelişiminin görülmesi, cinsiyet spesifik risk faktörlerine maruz kalma dışında androjenlerin etkisin bu olaya katkıda bulunan bir faktör olduğunu düşündürmektedir(10). Erkeklerde riski artıran çevresel olmayan risk faktörleri arasında daha yüksek vücut kitle indeksi ve daha yüksek androjenik hormon seviyeleri sayılabilir. Tayvan’dan yapılan bu konuyla ilgili çalışmalarda, HBV ile enfekte erkeklerde artmış testosteron seviyeleriyle HSK arasında pozitif ilişki saptandığı bildirilmiştir (11).
2.1.4 Yaş
HSK’da global yaş dağılımı bölgesel, cinsiyet ve muhtemelen etiyolojiye bağlı olarak değişkenlik gösterir (12). Nerdeyse tüm bölgelerde kadınlardaki yaş piki erkeklerden 5 yaş daha fazladır. Hem Asya'da hem de Batı Avrupa'da yapılan birçok büyük prospektif araştırmada,HSK için ortalama yaş 50 ila 60 yaş arasında saptanmıştır (13, 14).
2.2 Hepatosellüler Karsinoma İçin Risk Faktörleri
HSK sıklıkla kronik karaciğer hastalığı veya siroz zemininde gelişir. Tespit edilen tüm HSK vakalarının yaklaşık % 70–90’ı siroz zemininde gelişir(Tablo1). HSK’sı olan hastalarda sirozun major nedenleri arasında hepatit B, hepatit C, alkolik
arasında herediter hemokromatozis, alfa-1 antitripsin eksikliği, Wilson hastalığı, otoimmün hepatit ve bazı porfiryalar yer alır.
Tablo 1. Hepatosellüler karsinoma risk faktörleri Kronik HBV, HCV ve Delta Hepatit
Toksinler (alkol, sigara, aflatoksin) Otimmun hepatit
Herediter metabolik karaciğer hastalığı (hemokromatozis, alfa-1-antitripsin eksikliği)
Erkek cinsiyet
İnsulin rezistansı (diabetus mellitus, non-alkolik karaciğer yağlanması) Karaciğer sirozu
2.2.1 Kronik Viral Hepatitler
Virüslere bağlı kronik hepatitlere “kronik viral hepatitler” denir. Bütün kronik hepatitlerin %90'nı teşkil eder. Hepatit B virüsü(HBV), hepatit D(delta) virüsü (HDV) ve hepatit C virüsü(HCV) kronik hepatit yaptığı bilinen başlıca virüslerdir. Kronik viral hepatitler,sık ve yaygın bir hastalık olması ve siroz, hepatosellüler karsinoma gibi ciddi sonuçları ile bütün dünya için önemli sağlık sorunlarıdır.
2.2.1.1 Hepatit B ve HSK İlişkisi
Global olarak, HBVHSK’nın en sık nedenidir, dünya genelinde yaklaşık 280milyon kişinin bu virüsle enfekte olduğu düşünülmektedir. Vaka kontrol çalışmaları kronik HBV taşıyıcılarında da HSK riskinin genel populasyona göre 5-15 kat daha fazla olduğunu göstermiştir. HSK, kronik HBV hastalarında, hatta siroz yokluğunda gelişebilir. Bununla birlikte, HSK gelişen HBV hastalarının yüzde 70 ila 90'ında siroz bulunmaktadır(15).
HBV'nin HSK ile ilişkisi nedeniyle hepatit B'li birçok hastada HSK için tarama yapılması önerilmektedir. Siroza ilaveten, viral yük, HBeAgvarlığı ve hepatit B yüzey antijeninin varlığı (HBsAg) gibi bir dizi faktörler kronik HBV'li hastalar arasında HSK gelişim riski ile ilişkilendirilmiştir.
HBV enfeksiyonu ile artmış HSK riski özellikle HBV’nin endemik olduğu bölgelerde belirgindir. Bu bölgelerde HBV sıklıkla anneden yenidoğana geçer (vertikal geçiş) ve bu şekilde enfekte olan bireylerin neredeyse % 90’ı kronik seyir
gösterir. Bulaşma paterni HSK insidansının düşük olduğu bölgelerde farklıdır, bu bölgelerde HSK yetişkin dönemde seksüel veya parenteral yolla (horizontal geçiş) alınır ve vakaların % 90’da akut enfeksiyon spontan olarak geriler, kronikleşme % 5-10 civarındadır. Asyalı kronik HBV taşıyıcılarında yıllık HSK insidansı % 0.4-0.6 civarındayken, bu oran Alaska yerlilerinde daha düşüktür(%0,26/yıl).En düşük oran beyaz ırk HBV taşıyıcılarında görülür.
HBV taşıyıcılarında HSK riskini artıran bir çok faktör bildirilmiştir, bunlar arasında;
erkek cinsiyet
ileri yaş(veya uzun süreli enfeksiyon)
Asya veya Afrika kökenli olma
siroz
HSKiçin aile öyküsü
aflatoksine maruz kalma
alkol
sigara
HCV ve HDV ile koenfeksiyon yer alır. 2.2.1.1.1 Viral Yük
Ayrıca yüksek HBV DNA düzeyi ve HBeAg(+) belirtilen HBV replikasyonu yüksek olan bireylerde de HSK riski artmıştır. HSK riski, HBV DNA'nın düşük seviyelerine sahip olanlar ile karşılaştırıldığında HBV DNA'nın yüksek serum seviyeleri olan hastalarda çok daha yüksek olduğu (<10000 kopya / ml) saptanmıştır (16-19). Bu ilişkiyi göstermek için yapılan en büyük araştırmalardan biri, Tayvan'da 1991-1992 yılları arasında kaydedilen ve HBsAg pozitif ve anti-HCV negatif olan 3653 hasta içeren bir topluluk temelli çalışma olmuştur (20). HSK 11yıllık izlem döneminde ortalama 164 hastada (% 4.5) gelişmiştir. Kayıt sırasında, HBsAg taşıyıcılarının ortalama yaşı ise 45 yıl olmuştur. Yüzde 85'i HBeAgnegatif, yüzde 94'ü normal alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerine sahip bulunmuştur ve yüzde 2'sinde siroz saptanmıştır. Çalışma başlangıcındaki HBV DNA seviyesi ile daha yüksek HSK insidansı ilişkilendirilmiştir. HBV DNA düzeyi <300 kopya / mL olan hastalar için 100000 kişi-yıl başına 108 vaka, HBV DNA seviyesi> 1 milyon kopya / mL olanlar için 100000 kişi yıl başına 1152 vaka vardı. HBV DNA düzeyi, cinsiyet,
yaş, sigara içimi, alkol tüketimi, HBeAg durumu, serum ALT düzeyi ve başlangıçta siroz varlığı gibi HSK ile ilişkili olduğu bilinen kovaryantları ayarladıktan sonra bile HSK 'nın bağımsız bir öngörücüsü olmaya devam etmiştir.
Bununla birlikte, kronik HBV enfeksiyonunun değişken doğası nedeniyle, tek bir yüksek HBV DNA seviyesinin prognostik değeri sınırlıdır. Örnek olarak, HBV DNA ölçümleri 1 milyon kopya / mL olan 20 yaşındaki bir kadında HSK riski, 50 yıldır devam eden 1 milyon kopya / mL HBV DNA düzeyi olan 50 yaşındaki bir erkeğinkinden muhtemelen çok farklıdır. Son olarak halen yüksek HBV DNA düzeyleri olan ve birkaç yıldır aktif enflamasyon bulguları (ALT yükselmesi) olan hastaların HSK açısından gözlem altında tutulmaları önerilmektedir.
2.2.1.1.2 Aktif Viral Replikasyon
Aktif viral çoğalmayı belirten HBeAg pozitifliği de HSK 'nın gelişimi ile ilişkilidir(21-26). Bu konuyu ele alan en kapsamlı prospektif araştırmalardan biri, kayıt sırasında HBsAgve HBeAg için test edilen ve yaklaşık 10 yıl boyunca takip edilen 11.893 Tayvanlı erkeği kapsamıştır(42). Takip sırasında 111 HSK olgusu tespit edilmiştir.HBsAg ve HBeAg pozitif olan hastalarda HSK insidansı, HBsAg pozitif olan hastalara veya hem HBsAg hem de HBeAg negatif olan hastalara kıyaslaanlamlı derecede yüksek saptanmıştır. HCV durumu, alkol alımı ve sigara içimi gibi önemli değişkenleri düzelttikten sonra da bile HBeAg statüsünün etkisi bağımsız bir belirteç olarak kalmıştır.
2.2.1.1.3 Aktif Olmayan Taşıyıcılar veya Çözülmüş Enfeksiyon
HBsAg pozitif ancak HBeAg negatif(inaktif taşıyıcılar) olan hastalarda, genel popülasyona kıyasla HSK riski de yükselmiştir(26-29). Buna ek olarak, serolojik olarak çözülmüş enfeksiyonlu hastaların HSK için yüksek risk altında kaldıklarına dair kanıtlar vardır. Aktif olmayan taşıyıcılardaki risk, Tayvan'daki nüfusa dayalı bir çalışmada incelenmiştir(28). Çalışmada 1932 serum HBV DNA <10000 kopya / mL, HBsAg pozitif, HBeAg negatif, HCV negatif ve serum ALT düzeyi normal hasta, benzer özelliklere sahip ancak HBsAg negatif olan 18137 hastaylakarşılaştırılmıştır. Ortalama 13 yıllık izlem süresince HBsAg pozitif olan hastalarda kontrol grubuna göre yıllık HSK insidansı daha yüksek saptanmıştır(0.02'e karşı% 0.06). HBV taşıyıcılarında HSK gelişmesi için hazard ratio 4.6 olarak hesaplanmıştır.
Genel olarak olumlu bir prognoza rağmen, HBsAg'nin temizlenmesi, siroz veya HSK'nın gelişimini engellemez (30,31). Serolojik olarak enfeksiyonu çözülmüş hastalar arasında HSK riski artışı, kronik HBV'li 1271 Alaska yerlisini kapsayan ortalama 20 yıl süren bir çalışmada gösterilmiştir. HBV'si temizlenen (yani HBsAg negatifleşen) hastalarda HSK insidansı, HBsAg pozitif kalanlarınkinden daha düşüktü (37'e karşı 100000 kişi-yıl başına 196) fakat yine de genel popülasyondan daha yüksekti (32). Ayrı bir çalışmada, HSK gelişmeolasılığının, HBsAg50 yaşından büyük yaşta temizlenen kişilerde daha yüksek olduğu gösterilmiştir (33).
2.2.1.1.4 HBV Tedavisinin Etkisi
Kronik HBV’li hastalar tedavi edilmezse hepatik fibrozisde ilerleme, siroz ve HSKgelişebilir. KHB tedavisinde amaç yaşam kalitesini artırmak, karaciğer hastalığından korumak veya hastalığın etkilerini geriye döndürmek, HSK gelişiminiminimalize etmek ve HBV bulaşı riskini azaltmaktır. Tedavide ilk basamak dirençbariyeri ve potansiyeli yüksek bir ajan seçilmelidir. Bu seçilen ajan viremiyi hızlıcasaptanamayacak seviyeye düşürmeli ve HBV DNA’nın saptanamayacak seviyedesürekli kalmasını sağlamalıdır. HBV replikasyonu doğrudan sitopatik etkigöstermediği halde, viral replikasyonun devamı ile karaciğer hasarının derecesininilişkili olduğunu göstermektedir. HBV DNA yüksek seyreden KHB’li hastalar dahayüksek progresif karaciğer hastalığı, siroz, HSK ve ölüm riski taşımaktadır. İdealtedavi amacı HBsAg’nin kaybı veya Anti-HBs oluşumudur. Ancak HBsAgserokonversiyonu antiviral tedavi ile nadiren sağlanabilir. HBeAg pozitif hastalardaHBeAg serokonversiyonunu ve bunun devamlılığını sağlamak amaçlanır. HBeAgnegatif hastalarda ve HBeAg pozitif olup HBeAg serokonversiyonu sağlanamamışhastalarda tedavi ile HBV DNA’nın ölçülemeyecek düzeye inmesi ve bu düzeydedevamlılığının sağlanması da amaçlar arasında bulunmaktadır. Antiviral tedavidenbeklenen uzun süreli viral supresyon sağlamaktır.
Peg-İnterferon (Peg-IFN) Tedavisi
HBV enfeksiyonu tedavisinde için ilk onay alan ilaçtır. Uzun süreli bir tedavi gerektirmeyip tedavinin belli bir süreyi kapsaması, ilaca karşı direnç gelişmemesi ve HBsAg serokonversiyonu olması avantajıdır. Yan etki profili ve düşük kalıcı remisyon oranları bu ilacın kullanımı içindezavantaj oluşturmaktadır. Peg-IFN
Oral Anti-viral Tedavisi
KHB enfeksiyonlu hastaların %40’ında hastalıkta akut alevlenme, dekompanse siroz, HSK gibi komplikasyonlar gelişebilmektedir. Komplikasyonların gelişmesinde yüksek viral yük en önemli faktördür. Bu nedenleserum HBV DNA düzeylerinin kısa sürede baskılanması KHB’de tedavinin anahedefidir. Bunun için viral yükü baskılama potensi yüksek antiviral ajanlara ihtiyaçvardır. Oral antivirallerin interferona göre avantajı kulanım kolaylığı ve yan etki azlığıdır. Ancak bu ilaçları uzun süreli kullanıma bağlı direnç gelişmesi ve ilaçların bırakılmasını takiben kısa sürede hastalığın nüks etmesi başlıca dezavantajıdır. KHB tedavisinde kullanılan oral antiviraller lamivudin (LAM), telbuvidin (TLB), entekavir (ENT), emtrisitabin (EMT) gibi nükleozid ve adefovir (ADF) tenofovir gibinükleotid analoglarıdır.
Birçok çalışma, Kronik HBV tedavisinin HSK riski üzerine etkisini değerlendirmiştir. Sung JJ ve ark. yaptığı metaanaliz çalışmada IFN ile tedavi edilen hastaları kayıt altına alarak yapılan 12 çalışmada, tedavi sonrası HSK riskinin%34 azaldığı gösterilmiştir. Beş çalışma nükleotid analogları (NA) ile tedavi edilen hastaları kontrol grubu ile karşılaştırmıştır. Tedaviden sonra HSK riskinin %78 azaldığı gösterilmiştir. HBeAg pozitif hastalarda, tedavi ile HSK riski önemli ölçüde azaldığı görülmüştür. Siroz saptanmayan hastalar NA'dan siroz hastalarından daha fazla yarar görmektedirler. NA'ya karşı direnç tedavinin faydasını ortadan kaldırmaktadır. Çalışmanın sonucu olarak IFN veya NA tedavisi HSK riskini önemli ölçüde azaltmaktadır.İnterferonun daha çoksirozlu hastalarda yararlı olduğu görülürken, nükleotid analoglarının siroz olmayan hastalara fayda sağladığı görülmüştür (34).
Mevcut verilerin sistematik olarak gözden geçirilmesi,interferon veya nukleozid türevleri ile tedaviyi takiben göreli riskin yaklaşık yüzde 50 ileyüzde 60 oranında azaldığını göstermiştir (34-37). Bununla birlikte, tedavi HSKriskini tamamen ortadan kaldırmamakta ve nükleoziddirenci geliştiren hastalarda yarar görülmemektedir.
2.2.1.1.5 Cinsiyet
HBsAg pozitif olan erkekler, kadınlarla kıyaslandığında HSK için yüksek risk altında görünüyor (38, 39). Tayvan'da yaşları 30-65 arasında değişen 23820 kişiyi kapsayan prospektif bir kohort çalışmasında, HBsAg pozitif olan hastaların HSK kümülatif yaşam boyu insidans oranı erkeklerde kadınlara göre daha yüksek bulunmuştur(% 27'ye karşı %8) (39).
2.2.1.1.6 HBV Genotipi
Spesifik genotiplerin prevalansı coğrafi olarak değişmektedir ve HBV genotipi HSK riskinin değerlendirilmesinde önemlidir (40-42). Genotip A, çoğunlukla Kuzey Avrupa, Kuzey Amerika, Hindistan ve Afrika'da bulunurken, genotip B ve C Asya'da yaygındır ve Genotip D, güney Avrupa, Orta Doğu ve Hindistan'da daha yaygındır. Genotip C'ye sahip hastalar, genotip B'ye sahip hastalara göre HSK için daha yüksek risk altındadır ve genotip D'ye sahip hastalar genotip A'lı hastalara göre daha yüksek risk altındadır (43-45).
2.2.1.1.7 HCV veya HDV ile Ortak Enfeksiyon
HCV ile birlikte koenfeksiyon, aynı zamanda HSK riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Bazı çalışmalar, HBV ve HCV koenfeksiyonu olan hastaların, tek başına virüs bulaşmış hastalara kıyasla daha yüksek HSK oranına sahip olabileceğini ileri sürmektedir (46-48).
HBV hastalarında hepatit D virüsü(HDV) ile koenfeksiyonunun da HSK riskini artırdığı gözükmektedir. HBV ile ilişkili kompanse siroza sahip 200 hastayı içeren retrospektif bir çalışma yüzde 20'si anti-HDV pozitif olan hastalarda, HDV enfeksiyonunun HSK riskini üç kat arttığını ve mortaliteyi iki katına çıkardığını bulmuştur (49).
İsveç'ten bir popülasyona dayalı çalışmada, HBV ve HDV koenfeksiyonu olan hastalar arasında, tek başına HBV'si olanlara kıyasla HSK riski daha yüksek saptanmıştır (50).
HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde HBsAg ve HBeAg’ye karşı tedaviyle veya spontan olarak antikor geliştirenlerde daha iyi klinik sonlanım görülür.
Hepatit B aşısı HBV enfeksiyonundan korunmada en efektif yöntem olarak kabul edilmektedir. Ayrıca HBV ile ilişkili komplikasyonlara bağlı mortalitede
efektif aşılamaylaönlenebilir olduğu görülmüştür (51). İmmünizasyon programının başlatılmasından 10 yıl sonra 6-14 yaşlarındaki Tayvanlı çocuklarda HSK insidansı dramatik olarak azalmıştır. 1982-1986 arasında ortalama HSK insidansı 100000 çocukta 0.7 iken bu oran 1990-1994 arasında 0.36’ya gerilemiştir. İlk dozun doğumda uygulandığı rutin infant aşılaması %90’lık kapsama ve % 84’lük korumayla HBV ile ilişkili ölümden korumaktadır.
2.2.1.2 Hepatit C ve HSK İlişkisi
Kronik HCV enfeksiyonu HSK gelişimi için major risk faktörüdür. Kronik HCV enfeksiyonu ile HSK arasında kuvvetli bir ilişki olduğu gözlemlenmekle birlikte, karsinogenezisle ilgili mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır (52-55).
Hepatit C, Birleşik Devletler'deki HSK vakalarının en az üçte birini oluşturmaktadır (56). Klinik bir gözlemde, HCV'li hastalarda HSK hemen hemen sadece ileri evre hepatik fibrozis veya sirozlu hastalarda ortaya çıkmıştır (57). Bununla birlikte, HSK için rezeke edilen HCV enfeksiyonu olan hastaların yüzde 10 kadarında sadece hafif derecelerde fibrozis bulunmuştur (58).
Genellikle HSK'nin hızlı hücresel dönüşüm ve hepatit C virüsü tarafından indüklenen kronik enflamatuar durum sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bir teoriye göre, hepatit C virüsüyle enfekte olan karaciğerlerin mikro ortamlarında ve sitokinlerinde bir dengesizlik oluşmakta ve bu da enflamasyona ve hücre döngüsünün artmasına neden olur. Bu süreçlerin sonucunda da siroz oluşmaktadır. Az diferansiye hepatositler de muhtemelen prolifere olur ve displastik nodüller ve HSK'ye dönüşürler (59). Bu hipoteze destek olarak HCV kaynaklı HSK'nin, inflamasyon derecesi ve nekroz ile iyi korelasyon gösterdiği veHSK oluşumuna spesifik onkojen aktivasyonundan ziyade direkiltihabın neden olduğu gözlemi bulunmaktadır (60,61).
Buna karşılık, hepatit B'ye bağlı HSK, çoğunlukla siroz zemininde gelişse de virüsten kaynaklanan ve HSK riskinde artışa neden olan spesifik onkogenlerin de HSK gelişimde rolü vardır.
HCV hastalarının karaciğerindeki iltihaplanma derecesi aynı zamanda HSK'ye teşhis konulduğunda prognoz ile korelasyon gösterir. Hem HCV hem de HSK'ye sahip hastalarda kanserli olmayan karaciğer dokusunda, CD68 + hücreleri, 8-hidroksi deoksiguanozin(8-OHdG) DNA adükörleri ve 4-hidroksinonenal (HNE) protein adükörleri gibi çeşitli oksidatif stres ve inflamasyon belirteçleri incelenmiştir (62).
Bu belirteçlerin daha yüksek seviyede bulunduğu hastalarda daha kötü prognoz olduğu bulunmuştur (62). Konakçı bağışıklık yanıtı da siroz ve kansere ilerleme riski ile ilişkili önemli bir faktör olabilir (63).
HCV ve HSK ilişkisine dair bir kaç diğer faktör de dahil edilmiştir:
Hayvan modelleri, kronik HCV enfeksiyonunda artan hepatik demir depolarının artmış reaktif oksijen türüne yol açtığını ve bunun sonucunda iltihaplanmayı ve hücre döngüsünü artırdığını ileri sürmüştür (64).
Bir meta analizde, HCV genotipi 1b ile bir ilişki bulmuş (65-69) ancak, bu ilişki doğrulanmamıştır.
Çeşitli çalışmalarda ağır alkol kullanımı, diabetes mellitus ve obezitenin HSK riskini artırdığı bulunmuştur.
Latent HBV enfeksiyonu veya HBV'ye maruz kalmanın, bazı bölgelerde HCV ve siroz hastalarında HSK riskini artırdığı görülmektedir (70), ancak bu tür maruz kalma, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki HCV ile enfekte olan kişiler arasında HSK için önemli bir risk faktörü gibi görünmemektedir(71). HCV'nin başarılı bir şekilde tedavisi, HSK riskinin azalması ile ilişkilidir, ama risk tamamen ortadan kalkmamaktadır (72, 73).
Gözlemsel çalışmaların bir metaanalizinde, devam eden bir virolojik yanıt elde eden hastaların, tedavi edilmelerine rağmen sürekli bir virolojik yanıt elde edilmeyenlere göre daha düşük HSK riski taşıdığı saptanmıştır. Rezidu riskin çoğunun, tedaviye başlamadan önce altta yatan sirozu olan hastalarda bulunduğu görülmektedir (72).
2.2.2 Alkol
Kronik karaciğer hastalığının ve hepatosellüler karsinomun önemli bir nedeninin de alkol tüketimi olduğu iyi bilinmektedir. İtalya ve Amerika'daki araştırmalar, HSK'nın(HSK'nın%32 ila%45'inden sorumlu) en yaygın nedeni alkol olduğu sonucuna varmaktadır. Alkol, doğrudan(genotoksik) ve dolaylı mekanizmalar(siroz) yoluyla HSK gelişiminde bir faktör olabilir. Alkol alımını durdurduktan sonra karaciğer kanseri riski yılda %6 ila %7 oranında azalır ve normal populasyonla aynı orana gelmesi tahmini 23 yıllık süre gerektirir. Bu nedenle takip, eski alkol kullananlarda, kompanse siroz olup olmamasından bağımsız olarak önemlidir.
Erkekler ve kadınlar arasında, toplam HSK sayısının%33'ü (%11-%54) ve %18'i(%3-38), seçilen Avrupa ülkelerindeki geçmiş ve günümüzdeki alkol alımından kaynaklanmaktadır(Fransa, İtalya, Birleşik Krallık, Hollanda, Yunanistan, Almanya ve Danimarka).
Mancebo ve ark.Child-Pugh Sınıf A veya B alkolik sirozlu hastalar arasındaki yıllık HSK oranının yaklaşık %2.5 olduğunu doğrulamışlardır (74).
Yakın geçmişte, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı(DSÖ) etanol, asetaldehit ve alkol alımının insanlar için kanserojen olduğunu kanıtladı. Alkol tüketimi, baş ve boyun, ağız boşluğu, farinks, gırtlak, özofagus, bağırsak, göğüs ve açıkçası karaciğer gibi kanser türlerinde artma riskiyle ilişkili bulunmaktadır.
Alkolün nasıl bir mekanizma ile HSK’ya yol açtığı tam olarak bilinmemektedir. Olası bazı mekanizmalar, alkolün lokalize etkileri, sitokrom P4502E1(CYP2E1)indüksiyonu(çeşitli ksenobiyotiklerin dönüştürülmesi), asetaldehit(izoenzim polimorfizmi), malnutrisyon, retinoidler ile etkileşim, metilasyon seviyesinde değişiklikler, immünolojik etkiler ve anjiyogenez indüklenmesi olarak sayılabilir.
Karaciğerin alkol ile ilişkili sirozu, Birleşik Devletler ve Kuzey Avrupa gibi hepatit B ve hepatit C virüslerinin düşük enfeksiyon oranına sahip ülkelerde HSK için ana risk faktörüdür. Amerika Birleşik Devletleri'nde ve İtalya'da, alkolün HSK'nın başlıca nedeni olduğunu gösteren(HSK'nın%32 ila%45'ini oluşturan) çalışmalar yapılmıştır. Alkol alımının kesinlikle HSK'nın bir nedeni olduğu bilinmektedir. Bu, direkt(genotoksik) ve dolaylı faktörlere(siroz gelişimine) bağlı olabilir. Donato ve arkadaşlarının önerdikleri bir karaciğer kanseri oluşumu modeli, hastalığın alkol tüketiminden kaynaklandığını göstermektedir (75).Karsinogenezin erken(başlatma) ve geç aşamaları(ilerletme / ilerleme) gösterilmiştir. Uzun süreli alkol tüketimi CYP2E1 enzim indüksiyonuna neden olur; Bu durum, artmış hepatik asetaldehit üretimiyle sonuçlanır. Karaciğerde oksidatif stres ve reaktif oksijen türleri(ROS), özellikle hidroksietil radikallerinin üretimi önemli ölçüde artar. Serbest radikaller, hücre zarında yer alan lipid molekülleri ile reaksiyona girerek biyolojik olarak reaktif aldehit moleküllerinin üretilmesine olanak tanır. Alkol, ROS üretiminin ve oksidatif stresin başlıca nedenlerinden birisi olduğundan, bu hastaların periferik lenfositlerinde DNA hasarının ne sıklıkla görülmesi özellikle ilgi çekici gözükmektedir. Bu veriler, alkolün doğrudan bir genotoksik etkisini gösterir. Alkol tüketimi ile oksidatif DNA hasarı arasındaki yakın ilişki, etanol metabolizmasından
kaynaklanan serbest radikallerin, lenfositlerde DNA'nın parçalanmasına neden olabileceğini gösterir. Genellikle, bu sonuçlar, genotoksik mekanizmaların alkol bağımlılarının karaciğerlerinde oluşabileceğini ve bu nedenle hepatokarsinojenezin arkasında bir faktör olabileceğini göstermektedir.
Lambert ve ark. HSK'daki DNA metilasyon modellerini tanımlamıştır (76). Anormal sapmış hipermetilasyona sahip çok sayıda spesifik gen keşfedilmiştir. HSK'da farklı şekilde hipermetilasyona uğramış genler, DOK1, CHRNA3, RASSF1A veGSTP1 yaygın olarak bulunur. Lambert ve ark., anormal metilasyona sahip sirotik dokudaki spesifik genlerin, yaygın olmamasına rağmen, bazı malign hastalardaki bazı genlerin hipermetilasyonunun teorisini desteklediği sonucuna varmıştır.
Eirò ve ark., TLR ekspresyonu, tümör agresyonu ve olumsuz prognoz arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir (77). Bu sonuçlar, TLR'lerin HSK prognozu üzerindeki etkileri hakkında ek çalışmalar yürütmek ve karaciğer kanseri için yeni terapötik stratejiler araştırmak ve geliştirmek için destek sağlamaktadır.
HSK'ların %40'ı klonaldir ve bu nedenle progenitör / kök hücrelerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Proliferasyon yapan dokulardaki telomer uzunluğu doğumda en uzun olup yaşla birlikte kademeli olarak kısaldığından, telomer uzunluğu biyolojik hücresel yaşlanmanın bir işaretidir. Telomerleri daha kısa olan kişilerde birden fazla bölgede kanser riski yüksektir. Pavanello ve arkadaşları, telomer uzunluğunun alkol tüketicilerinde kontrollere kıyasla neredeyse yarıya düştüğünü ve günde içki birimlerinin artışı ile bağlantılı olarak azaldığını göstermiştir(78).Telomer kısalması kronik karaciğer hastalığının ve sirozun bir özelliğidir. Telomeraz reaktivasyonu ileri aşamalarda hepatokarsinogenez ile ilişkilendirilmiştir(displazik lezyonlardan iyi diferansiye, orta derecede diferansiye ve düşük diferansiye HSK'ya kadar) (79).İnsan HSK örneklerinin %85'inde telomeraz aktivitesinin yeniden aktivasyonunu gösterilmiştirve böylece kontrolsüz hepatosit replikasyonuna yardımcı olan bir seçim avantajı sağladığı sonucuna varılmıştır.
Alkoliklerde sıklıkla metil eksikliği olan bir diyet alımı vardır. Lu ve Mato bozulmuş metil sentezine sahipfarelerinin kendiliğinden yağlı karaciğer ve hepatoselüler karsinom geliştirdiğini göstermiştir. Metil uygulamasının, hepatoma hücrelerinde apoptozu indüklediği ve karaciğer kanserini önlediği gösterilmiş
Geç evre(promosyon/ilerleme) sırasında, hepatosit DNA'sı hiperproliferasyona bağlı olarak mutasyona karşı zayıf hale gelir, bu da gen stabilitesini bozabilir.
Gu ve ark. etanolün anjiyogenez ve vasküler endotelyal büyüme faktörü(VEGF) ekspresyonunu indüklediğini vurgulamışlardır (80).Gu ve ark. nınbu deneyimi, alkol ile anjiyojenez indüksiyonu ve VEGF ekspresyonunun, alkol alımıyla ilişkili kanser ilerlemesinin arkasında önemli bir faktörü temsil ettiği hipotezini desteklemektedir.
Lauret ve ark, alkol kaynaklı sirozlu HSK hastalarının, hemokromatozis geni (C282Y) için HSK'sız alkol kaynaklı siroz hastalarına göre daha yüksek frekansa(%20.9 heterozigotluk) sahip olduğunu göstermişlerdir(81).C282Y için heterozigotluk, ağır alkol tüketimi sırasında önemli olabilecek biraz daha yüksek demir seviyelerine neden olur. Özellikle, kronik alkol alımı bağırsak demir emilimini ve hepatik demir depolarını arttırmaktadır. Yüksek demir depolarıyla ilişkili HSK riski, muhtemelen Fenton reaksiyonu yoluyla veya dolaylı olarak lipid peroksidasyonunun indüksiyonu yoluyla oluşabilen serbest demirden ROS oluşumuna atfedilebilir. Artan demir depoları, DNA kırılması, p53 mutasyonu gibi HSK'yı teşvik eden faktörlere neden olabilir. Bu nedenle, alkol tüketimine bağlı olarak aşırı demir birikimi, HSK gelişiminde muhtemel bir faktördür (82).
Alkole bağlı hepatokarsinogenezin immünolojik mekanizmasında NK hücre sayısının ve lizis fonksiyonlarının azalması suçlanmaktadır. Sonuç olarak, azalmış NK hücresi fonksiyonunun ilerleyici karaciğer fibrozu ve HSK gelişiminde önemli olduğu düşünülmektedir.
Kronik alkol tüketimi, azalmış serum ve hepatik A vitamini düzeyleri ile ve retinolün karaciğerden diğer dokulara artmış mobilizasyonu ile ilişkilidir. Etanol, hepatik retinol oksidasyonunun rekabetçi bir inhibitörüdür ve RA (retinoik asit) üretimini azaltır. Dahası, etil alkol ile indüklenen CYP2E1'in arttırılması, RA katabolizmasında bir artışa ve karaciğerdeki RA seviyelerinde bir düşüşe neden olur. Son olarak, etanol maruziyeti, RA reseptörlerinin işlevsel düzenlenmesinin bozulmasına ve ardından aktivatör protein-1 veya AP-1(c-fos ve c-jun) transkripsiyonel kompleksinde bir artışa neden olur. Bu değişiklikler birlikte hepatik proliferasyon ve karsinogenezi desteklenmektedir.
2.2.3 Aflatoksin
Aflatoxin-B1 (AFB1) Aspergillus sınıfı mantarlar tarafından üretilen mikotoksindir. Bu mantarlar sıcak nemli koşullarda saklanan mısır ve fıstık gibi gıda maddeleri üzerinde kolaylıkla ürer. Hayvan deneyleri AFB1’in güçlü bir hepatokarsinojen olduğunu göstermiştir ve Uluslararası Kanser Araştırma Derneği tarafından karsinojenik olarak kabul edilir. AFB1 oral olarak alındığında, aktif ara molekül olan AFB1 ekso8, 9 epokside metabolize olur, bu molekülde DNA’ya bağlanır ve hasara yol açar, bunlar arasında p53 tümör supresör genin karakteristik mutasyonuda yer alır(p53249 ser). Bu mutasyon aflatoksinin endemik olduğu bölgelerdeki HSK’lerin % 30-60’da gözlenir (83).
Şangay’da(Çin) yapılan kısa dönemli prospektif çalışmalarda AFB1 ile kronik HBV infeksiyonu arasında etkileşim bildirilmiştir. Aflatoksin metabolitlerinin idrar yoluyla atılması HSK riskinde 4 kat artışla ilişkiliyken, HBV enfeksiyonu riski 7 kat artırır. Hem AFB1 metabolitlerini atan hem de HBV taşıyan bireylerde HSK riski dramatik olarak 60 kat artar (84). AFB1’e maruziyetin problem olduğu bölgelerde, kronik HBV enfeksiyonu prevalansı da yüksektir. HBV’ye karşı aşılama major koruyucu taktik olmakla birlikte, kronik olarak enfekte olan bireyler AFB1 maruziyetin azaltılmasından da yarar görebilir. Çin ve Afrika’da bu durumu uygulama yönünde girişimler yapılmaktadır (83).
2.2.4 Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
Yağlı karaciğer ve alkolik siroz arasındaki ilişkinin ortaya çıkmasından sonra alkol ve yağlı karaciğer ile ilgili bilgiler toplanmaya başlanmış ancak çok yakın bir zamana kadar alkolik vakalar dışında önemli bir patoloji olmadığı düşünülmüştür. Fakat daha sonra alkol kullanmayan bir grup vakada da bu patolojinin gelişebileceği ortaya konmuştur. Ludwig ve arkadaşları 1980 yılında alkol kullanmayan, çoğu obez ve diyabetik kadınlardaki karaciğer biyopsi bulguları ve alkolik hepatite benzeyen kliniko-patolojiktabloyu nonalkolik steatohepatit(NASH) olarak isimlendirmişlerdir. NASH’li vakalarda saptanan histolojik lezyonlar alkolik hepatit ile aynı olmakla birlikte olayın alkolik olmayan kişilerde görülmesi en önemli özelliğini teşkil etmektedir(85). Son zamanlarda hastalığın değişik evrelerini de içine alan nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı(NAYKH) terimi kullanılmaya başlanmıştır. Bu terim hem karaciğer yağlanmasını hem de NASH’i içine almaktadır. NASH’in major histolojik
değişik derecede fibrozistir. Hastalığın başlarında görülen en önemli patoloji yağlanmadır. Zamanla diğer patolojiler gelişebilir. Bu da olayın progresif olduğunu gösterir.
Birçok HSK ve kriptojenik sirozun altında NAYKH ileri formları yer alır. Kronik karaciğer hastalığı ve HSK için risk faktörlerini değerlendiren bir çok çalışma hastaların çoğunluğunda HBV, HCV veya ağır alkol alımını saptamamıştır(% 30-40). Bir kez siroz veya HSK tanısı koyulduğunda NASH’ın patolojik özelliklerini saptamak zordur. Birçok klinik zeminli vaka kontrol çalışmasında kriptojenik sirozu olan HSK’li hastalar yaş ve cinsiyet uyumlu kesin tanımlanmış viral ve alkolik etiyolojisi olan hastalarla karşılaştırıldığında daha fazla NASH’ı düşündüren klinik ve demografik bulgular(kadınların hakimiyeti, diyabet ve obezite) saptanmıştır (86).
Regimbeau ve arkadaşları HSK nedeniyle rezeksiyon yapılmış 210 hastayı incelemişler ve 18’inde(% 8.6) kronik karaciğer hastalığı için tanımlanabilir bir neden bulunulamamış ve alkolik ve viral hepatiti olanlarla karşılaştırıldığında sırasıyla daha yüksek obezite(%50, %17, %14) ve diyabet(%56, %17, %11) prevelansı saptanmıştır(86).
NASH’ınHSK oluşturmasına dair kesin patogenez henüz belirlenmemiştir ve en az bir çalışma, siroza sahip NASH hastalarında HSK'nin ortaya çıkabileceğini bulmasına rağmen, siroz yoluyla HSK'ye neden olabileceğini göstermiştir (87).
Bir başka çalışmada, NASH'deki HSK'nin obezite, diyabet, hipertansiyon ve erkek cinsiyete bağlı olduğu bulunmuştur (88).
2.2.5 Obezite
Bir dizi gözlemsel çalışma aşırı vücut yağlanmasını HSK için daha yüksek bir risk ile ilişkilendirmiştir. Uluslararası Kanser Araştırma Kurumu'nun bir çalışma grubu tarafından gerçekleştirilen gözlemsel çalışmaların güncellenmiş 2016 analizi, kanıtların gücünün fazla olduğunu, vücuttaki aşırı yağlanmanın bulunmamasının kanser riskini azalttığını belirtti (89).
ABD’de 900000’den fazla bireyin 16 yıl boyunca takip edildiği prospektif bir kohortta normal vücut kitle indeksi olan erkeklerle karşılaştırıldığında yüksek vücut kitle indeksi olan erkeklerde(35-40 arası değişen) karaciğer kanseri ile ilişkili mortalitede 5 kat artış saptanmıştır(90). Aynı çalışmada, kadınlarda karaciğer kanseri riski artmamış olarak saptanmıştır (rölatif risk 1.68). İsveç ve Danimarka’dan iki ayrı populasyon zeminli kohort çalışması normal vücut kitle indeksi olanlarla
karşılaştırıldığına obez erkek ve kadınlarda artmış HSK riski saptamıştır(artmış rolatif risk 2-3 kat) (91).
2.2.6 Diyabetes Mellitus
Diyabetes Mellitus(DM); NAYKH ve NASH gelişimi üzerinden hem kronik karaciğer hastalığı hem de HSK gelişimi için ileri sürülen bir risk faktörüdür. Toplam 49 vaka kontrolü ve kohort araştırması içeren sistematik bir gözden geçirme, riskin yaklaşık 2.2 kat arttığını tahmin etmektedir (92).
Prospektif 14 epidemiyolojik çalışmanın bir meta-analizinde diyabetli hastalarda HSK riski artmış bulunmuştur(93). Buna ek olarak, bir çalışma, metabolik sendromun varlığının yani yüksek bel çevresi/merkezi obezite, dislipidemi, hipertansiyon ve bozulmuş açlık glikozunun varlığının, HSK için bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuştur (94). Büyük bir nüfusa dayalı kohort araştırması, sistematik gözden geçirme ve meta-analizin bulgularını doğrulamıştır. Çalışmaya, yeni teşhis edilen diyabeti olan 19349 hasta ve diyabetsiz 77396 hasta dahil edilmiştir (95). HSK insidansı, diyabetli hastalar arasında diyabetli olmayanlara göre anlamlı derecede yüksek saptanmıştır. Tiyazolidindionlar veya metformin kullanımı, diyabetli hastalar arasında HSK riskinde azalma ile ilişkili görülmüştür.
Bununla birlikte, diyabet ve HSK arasındaki ilişkiler dikkatle yorumlanmalıdır. Birçok durumda, glukoz intoleransının başlangıcı sirozun gelişmesinden kaynaklanır, bu nedenlebu hastalarda diyabet sirozun bir sonucu olabilir ki bu da HSK riskini arttırır. Buna ek olarak, birçok diyabet hastasında aynı zamanda HSK riskinde artışa neden olan nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı(NAYKH) vardır.
2.2.7 Sigara
HSK’nin hem düşük hem de yüksek insidansta görüldüğü bölgelerde sigaranın HSK ile ilişkisi 50’den fazla çalışmada araştırılmıştır. Neredeyse tüm ülkelerde hem pozitif ilişki hem de ilişkisinin olmadığı yönünde sonuçlar bildirilmiştir. Pozitif sonuç bulunan çalışmaların çoğunluğunda etkiler HBV, HCV, genetik polimorfizm ve diğer maruziyetlere göre belirlenmiş subgruplarla sınırlandırılmıştır. Sigara ve alkolün birlikteliğinde alkol kullanımının güçlü etkisi tamamen dışlanamamıştır. Hep birlikte değerlendirildiğinde sigaranın HSK gelişimi üzerine etkisi zayıf gibi durmaktadır ve genel populasyonun belirli bir kesimiyle sınırlı gibi durmaktadır.
pozitif ilişki saptanması nedeniyle, kadınlarda atfedilen riskin erkeklerden daha yüksek olduğu söylenebilir (96).
2.2.8 Primer Biliyer Siroz
PBS; intrahepatik safra kanallarının progressif, nonsüpüratif inflamasyonu ve harabiyeti, ve serumda anti mitokondriyal antikorların(AMA) varlığı ile karakterize kronik kolestatik bir hastalıktır (97).
Hastalık nadir olup, sıklıkla(%90) orta yaş(20-80 yaş arası) kadınlarda görülür. Hastalık genelde sinsi başlar. Sarılık bazen hiç ortaya çıkmazken, genelde kaşıntıdan sonra 6 ay ile 2 yıl içerisinde görülür. Olguların %25’inde sarılık ve kaşıntı birlikte ilk belirti olarak ortaya çıkar. Kaşıntısız sarılık ile başlama nadirdir. Tanı değeri olan başlıca biyoşimik, serolojik bulgular ALP, GGT, IgM ve AMA özellikle M2 fraksiyonuna karşı oluşan antikorlardır. AMA pozitifliğine %90 oranında rastlanır. Tanı karaciğer ponksiyon biyopsisi ile kesinleştirilir. Diğer otoimmun hastalıklarla birliktelik söz konusudur.
PBS, hepatoselüler karsinomiçin artmış risk altındadır. 17 araştırmanın bir meta-analizi, PBS'li hastalarında, genel popülasyona kıyasla HSK riskinin daha yüksek olduğunu gösterniştir (98).
2.2.9 Hemokromatozis
En sık görülen otozomal resesif geçişli hastalık olup, doğumsal demir metabolizması bozukluğuna bağlı, başlıca karaciğer, pankreas, kalp, adenohipofiz, cilt ve eklemlerde demir birikimi ile karakterize bir hastalıktır. Herediter hemokromatozdan (HH)' dan sorumlu gen HFE olarak tarif edilmiştir. Demirin intestinal emiliminde bir bozukluk vardır. Demir öncelikle karaciğerde birikir. Hem hücre hasarı hem de demirin lipositlere direkt etkisi ile kollajen tip 1 sentezine ve fibrozise sebep olur.
Herediter hemokromatoziste tanıya, tarama testleri de dediğimiz, açlık serum demiri, transferrin saturasyonu ve ferritin düzeyi ile başlanır. Serum demirinin tek başına tanı değeri yoktur. Açlık transferrin saturasyonu önemlidir. Kadınlarda %50'nin, erkeklerde %55'in üzerinde olması anlamlı olarak kabul edilebilir. Serum ferritin düzeyi depo demirini en iyi yansıtan göstergedir.
HFE mutasyonu yönünden homozigot olan bireylerde HSK riskini belirleyen çok az populasyon tabanlı risk tayin metodu mevcutken, taşıyıcılarda riskle ilgili
herhangi bir veri yoktur(heterozigotlarda). Çok uluslu veri kaynaklarını kullanan İsveç’te düzenlenen populasyon tabanlı bir çalışmada herediter hemokromatozisi(çoğunlukla C282Y mutasyonu yönünden homozigot) olan 1800 hastada HSK insidansında 1.7 katlık bir artış saptanmıştır.
Başka referans merkezlerdeki seçilmiş hemokromatozis vakalarında daha yüksek HSK riskleri belirtilmiştir, bununla birlikte bu oranlar seçim biasına bağlı yüksek pozitiflik olarak kabul edilmiştir. HFE mutasyonu olan HSK’li hastaların oranı belli değildir ve homozigot mutasyonlar için düşük olması muhtemeldir(referans merkez küçük vaka serilerinde %3 ve 144 vakalık bir seride %5 olarak saptanmıştır) (99). Her ne kadar siroz olmayan HSK’li vakalarda HFE mutasyonlarının prevelansı beklenenden daha yüksek olduğu gösterilsede halen bu durum belirsizliğini korumaktadır. Benzer olarak, HFE mutasyonlarıyla viral hepatit arasında HSK riskini artırmada pozitif etkileşimlerinin olduğunu gösteren sadece ön veriler mevcuttur ve bunların daha büyük çalışmalarla doğrulanması gerekir (100). HFE yönünden heterozigot olan HSK’li vakaların oranları daha yüksek olsada kontrol grubundan anlamlı derecede yüksek olup olmadığı belirli değildir. C282Y heterozigotların klinik vaka serilerindeki oranları % 4 ile en yüksek % 11.8 ile 12.5 arasında değişmektedir (101). Kontrollerle sirozlu vakaların(HSK’si olmayan) karşılaştırmalarında çalışmalar istatiksel olarak anlamlı ilişki görülmemekte veya riskte 3 kat artış gibi tartışmalı sonuçlar sergilemişlerdir. HSK’li vakalar kontrolle karşılaştırıdığında H63D mutasyonunun artmış prevelansı yönünden herhangi bir bulguya rastlanmamıştır (101).
2.2.10 Wilson Hastalığı
Wilson Hastalığı(WH), ilk olarak 1912 yılında Kinnear Wilson tarafından tanımlanan, bakır transport bozukluğu sonucu karaciğer, beyin, böbrek, kornea ve plasenta gibi farklı organlarda bakır birikimi ile karakterize otozomal resesif bir hastalıktır. Tahmin edilen prevalansı 1/30000’dir. Wilson hastalığının geni 13. kromozomun uzun kolu üzerindedir. Gen sıklığı % 0.56 ve taşıyıcı sıklığı 1/90’dır. Bu gende 400’ün üzerinde mutasyonlar bildirilmiştir.
HSK, diğer siroz nedenlerinin aksine, Wilson hastalığı ile nadiren ilişkilidir. Wilson hastalarında diğer kronik karaciğer hastalıklarına kıyasla düşük HSK insidansının nedeni hala belirsizliğini korumaktadır. Daha önce yapılan hayvan
bir etkisi olabileceği öne sürülmüştür. Muhtemelen antioksidan bir etki olmalıdır (102). Öte yandan, Long-Evans Cinnamon sıçan modelinde uzun ve kalıcı bakır birikimi, D-penisilamin verilmesi ile önlenebilen HSK riskinde artışa neden olmuştur(103).
2.2.11Alfa-1 Antitripsin Eksikliği
Alfa-1 antitripsin eksikliği, siroz olmayan hastalarda görülebilen HSK riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Alfa-l antitripsin geni 14. kromozomda bulunur. Eksikliğinin derecesi, akciğer ve karaciğer hastalığının varlığını ve hasarın niteliğini gösterir. Amfizem en sık görülen klinik tablodur. Neonatal kolestaz veya hepatosplenomegaliden karaciğer sirozuna değişen karaciğer hastalığı tablosu görülebilir. Siroz yıllarca kompanse kalabilir. 50 yaş üzerinde karaciğer sirozu görülme oranı yaklaşık %15 civarında ve erkeklerde daha sıktır.
2.2.12 Diyet
HSK etiyolojisinde alkol kullanımı ve aflatoksin kontaminasyonu dışında diyetin rolü açık değildir. Bazı çalışmalar kırmızı et ve doymuş yağ tüketiminin HSK riskinde artış ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür (104, 105).
Bununla birlikte, 1670930 hasta ile yapılan 17 araştırmanın bir meta-analizi, kırmızı et tüketimi ile HSK riski arasında bir ilişki bulamamıştır (106). Birçok epidemiyolojik çalışma kahve içimini karaciğer enzimlerinde artış riskinde ve siroz riskinde azalmayla ilişkili bulmuştur. Hayvan çalışmaları kahvenin karaciğer karsinogenezini azalttığını göstermiştir. Dahası kahve içimi insülin seviyelerinde ve tip 2 diyabet riskinde azalmayla ilişkilidir. Japonya’da ve Güney Avrupa’da kahve alımıyla HSK arasındaki ilişkiyi inceleyen en az 9 çalışma gerçekleştirilmiştir. En az 5 vaka kontrollü çalışmada kahve içiminin azalmış HSK riskiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir(günde 2-4 fincan kahve içimi hiç almamaya göre %25-75 risk azalmasıyla ilişkili olarak bulunmuştur) (107, 108).
2.2.13 Akut İntermittan Porfiri
Çalışmalar akut intermittan porfiri (AİP) olan hastalarda HSK riskinde artış olabileceğini düşündürmektedir; bunlara siroz bulgusu olmayan kişiler dahildir(109).
2.2.14Safra Taşları ve Kolesistektomi
4 milyondan fazla kişiyle yapılan 15 araştırmanın bir metaanalizinde, safra taşı olan hastalarda birincil karaciğer kanseri(HSK dahil) riski artmıştır. Metaanaliz safra taşı olan hastalar arasında karaciğer kanseri geliştirme risk oranı 2.5 olduğu bulunmuştur ve kolesistektomi alan hastalarda 1.6 olduğu bulunmuştur (110).
2.2.15 Epidermal Büyüme Faktörü Polimorfizmleri ve Reseptör Ekspresyonu
Epidermal büyüme faktörü (EGF) geninin bazı polimorfizmleri, siroz hastalarında HSK riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir (111, 112). Buna ek olarak, EGF için reseptör, HCV'nin hücrelere girmesi için bir kofaktördür (113). Karaciğerdeki epidermal büyüme faktörünün aşırı ekspresyonu, hayvan modellerinde HSK ile ilişkilendirilmiştir; HCV ile enfekte olan bireylerde HALT-C çalışmasında, klinikopatolojik parametrelerin lojistik regresyon analizi, cinsiyet, yaş, tütün durumu, alkalen fosfataz seviyesi, trombosit sayısı ve EGF polimorfizmlerini bağımsız olarak HSK riskine katkıda bulunmuştur. Buna ek olarak, bu faktörler HCV hastalarını HSK'nin gelişimi için düşük, orta ve yüksek risk kategorilerine ayırmak için kullanılabilir (114).
2.3 Karaciğer Sirozu Skorlama ve Evreleme Sistemleri
Hepatosellüler karsinoma karaciğer hastalıklarından en fazla karaciğer sirozu zemininde gelişmektedir. Bu yüzden HSK hastalarında siroz skorlama ve evreleme sistemi de çok büyük önem taşımaktadır.
2.3.1 Child-Pugh Skorlama Sistemi
İlk kez 1964 yılında Child ve Turcotte tarafından serum albumin, serum bilirubin, assit, ensefalopati ve nutrisyonel durum parametrelerinin dahil edildiği ve portal dekompresyon amacıyla şant cerrahisi yapılacak hastaların risk sınıflandırması için kullanılan Child-Turcotte skorlama sistemi oluşturulmuştur. Child-Turcotte skorlama sistemi 1972 yılında Pugh tarafından modifiye edilmiştir (115). Nutrisyonel durum yerine protrombin zamanında veya INR düzeyinde uzama kullanılmaktadır. Günümüzde modifiye edilmiş skorlama kullanılmakta ve Child-Turcotte-Pugh veya sıklıkla Child-Pugh skorlama sistemi olarak adlandırılmaktadır. Child-Pugh skoru 5
komplilkasyonları olan hastaların takibinde kullanılan prognostik bir faktördür (116). Ayrıca sirotik hastaların şant dışı cerrahilerde preoperatif risk değerlendirilmesinde kullanılmaktadır (117).
Tablo 2. Child-Pugh skorlama sistemi Puan
1 2 3
Ensefalopati Yok Orta İleri
Asit Yok Az Çok
Bilirubin(mg/dl) <2 2-3 >3
Albumin(g/dl) >3. 5 2. 8-3. 5 <2. 8
PTZ uzaması(sn) 1-4 4-6 >6
Child A(CTP-A): 5-6 puanChild B(CTP-B): 7-9 puanChild C(CTP-C): 10-15 puan
2.3.2 MELD (Model For End-Stage Liver Disease) Skorlama Sistemi MELD skoru kronik karaciğer hastalarında şiddetli hepatik disfonksiyon gelişim riski ve artmış üç aylık mortalite riski ile ilişkilidir (118)
MELD skoru aşağıdaki formül ile hesaplanır (119):
MELD= 3.8 x [loge serum bilirubin(mg/dl)] + 11.2 x [loge INR] + 9.6 x [loge
serum kreatinin(mg/dl)] + 6.4
Özellikle karaciğer transplantasyonu endikasyonu ve önceliği açısından kullanılan bir skorlama sistemidir. MELD skoru 6 ile 40 arasında değerlendirilmektedir. Gleisner ve ark. yaptığı 1130 hastanın dahil edildiği çalışmada MELD skoru 15 ve üzeri olan hastalarda post transplant 1 yıllık takibinde sağkalım yararı gösterilmiştir (120). Bu nedenle transplantasyon yapılan merkezlerde MELD skoru 15 ve üzeri olması bir kriter olarak kullanılmaktadır. Fakat sirotik olmayan, karaciğer sentez fonksiyonu normal olan ve Milan kriterlerine göre transplantasyon adayı olan HSK li hastaların MELD skoru 15 den küçük olabilmektedir. Bu hastaların nakil sırasında uzun süre beklemesi tümörün lokal veya metatastatik yayılımına ve transplantasyon şansını kaybetmelerine yol açacağı için HSK’li hastalarda MELD skoru 22 olarak kabul edilmektedir.
