Girifl
Antibiyotikler modern t›bb›n önemli tedavi araçlar›ndan birini olufltururken, sürekli yeni ilaçlar›n kullan›m alan›na girmesi de uygun ilac›n seçilmesini giderek zorlaflt›rmakta-d›r. Bu nedenle uygun olmayan kullan›mlar ortaya ç›kmak-tad›r. Buna örnek olarak, infeksiyon yokken antibiyotik kul-lan›m›, viral infeksiyonlarda antibiyotik kulkul-lan›m›, yanl›fl antibiyotik seçimi, düflük ya da yüksek doz kullan›m, k›sa ya da uzun süreli kullan›m verilebilir (1-3).
Di¤er yandan antibiyotikler, ülkemizde en s›k yaz›lan ilaçlar aras›ndad›r. Hastaneye kabul edilen hastalar›n yakla-fl›k %25-35’ine antibiyotik kullan›lmas›na karfl›n, olgular›n %40-50’sinde yanl›fl kullan›lmaktad›r (4,5). Antibiyotiklerin yayg›n ve yanl›fl kullan›m› mikroorganizmalarda direnç, ekonomik yük, toksisite ve ekolojik de¤ifliklikler gibi isten-meyen sonuçlar do¤urmaktad›r (1,4,5).
Antibiyotik seçiminde hastan›n özellikleri, infeksiyon alan›, etyolojik ajan›n özellikleri ve ilac›n farmakolojik özel-likleri gibi birçok faktörün göz önünde bulundurulmas› ge-rekmektedir (1,6,7). Amaç infeksiyon etkenini ortadan kal-d›rarak ya da azaltarak tedavi etmek ya da infeksiyon gelifl-mesini önlemektir. Bunun için ilaç infeksiyon alan›na erifle-bilmeli ve o alanda aktif olmal›d›r. ‹lac›n farkl› pH de¤erle-rindeki etkinli¤i, emilimi, da¤›l›m›, at›l›m›, uygulama yolu ve dozunun bilinmesi gerekmektedir (6).
Antibiyotik kullan›m›na ba¤l› sorunlar› en az düzeye in-dirmek için baz› sorular›n cevapland›r›lmas› gereklidir. Ön-ce, hastaya antibiyotik tedavisi gerekli midir?, sorusunun ce-vab› aranmal›d›r. E¤er tedavi gerekli ise muhtemel etkenle-rin neler oldu¤u ve bu etkenlere karfl› hangi antibiyotik ya da antibiyotiklerin en iyi seçenek oluflturdu¤u tespit edilmelidir (8-12). Bütün bu faktörler göz önüne al›nd›¤›nda, antibiyo-tik seçimini etkileyen faktörleri üç bafll›k alt›nda toplamak mümkündür: kullan›m amac›, kona¤a ait faktörler, antibiyo-ti¤e ait faktörler.
Kullan›m Amac›na Yönelik Antibiyotik Seçimi Antibiyotikler üç temel amaçtan biri için kullan›lmakta-d›r: [1] kan›tlanm›fl infeksiyon varl›¤›nda antibiyotik kulla-n›m›; [2] ampirik olarak antibiyotik kullakulla-n›m›; [3] profilaksi amac›na yönelik olarak antibiyotik kullan›m› (8).
Kan›tlanm›fl ‹nfeksiyon Varl›¤›nda Antibiyotik Kullan›m›
Bu amaca yönelik antibiyotik kullan›m› için, öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulgular› ile kan›tlanm›fl bir bakte-riyel infeksiyonun varl›¤› gerekmektedir. Bunun için örnek al›narak mikrobiyolojik inceleme yap›lmal›d›r. ‹lk yap›lacak fley, al›nan örnekten Gram boyamas› yapmakt›r. Bu tetkik basit ucuz ve k›sa sürede sonuç vermektedir. BOS, idrar,
pe-riton s›v›s›, plevra s›v›s›, eklem s›v›s› gibi steril olmas› gere-ken alanlardan al›nan örneklerin incelenmesi ile elde edilen sonuçlar do¤ru antibiyotik seçimine katk›da bulunurlar. Te-davi bafllanmadan önce kültür al›nmal›d›r. E¤er gerekiyorsa örneklerden antijen ve antikor aramak için ELISA ve lateks aglütinasyonu gibi testler de yap›lmal›d›r. Ayr›ca, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) da etkenin tan›mlanmas›na yard›m-c› olan di¤er önemli laboratuvar yöntemidir (4,8,12).
E¤er kültür sonucu ç›kmadan önce tedavi bafllamak ge-rekiyorsa muhtemel etken ve bu etkene etkili olabilecek bir antibiyotik seçilmelidir. Kültür antibiyogram sonucuna göre de gerekiyorsa de¤ifltirilmelidir (10-13). Etkili bir tedavi için mikroorganizmalar›n antibiyotik duyarl›l›klar›n›n bilinmesi gereklidir. Bunun için kültürde üretilen mikroorganizmala-r›n antibiyotik duyarl›l›k durumlamikroorganizmala-r›n›n bilinmesi gereklidir. Duyarl›l›k testleri için disk difüzyon, agar dilüsyon, tüp di-lüsyon, mikrodilüsyon testleri ve Etest gibi yöntemler kulla-n›lmaktad›r. Bunlar içinde en yayg›n kullan›lan› ise disk di-füzyon yöntemidir. Duyarl›l›k testi yap›lacak etken saf kül-tür olarak kullan›lmal›d›r. Baz› durumlarda minimal inhibi-tör konsantrasyon (MIC) ve minimal bakterisid konsantras-yon (MBC) testleri yap›lmal›d›r: örne¤in, infektif endokar-dit, menenjit, osteomyelit (14).
Ampirik Antibiyotik Kullan›m›
Baz› durumlarda infeksiyonlar›n kan›tlanmas› mümkün olmamaktad›r. Bu hastalar›n bir k›sm›nda ise hemen antibi-yotik tedavi gerekli olabilir. Ampirik tedavinin baflar›l› ola-bilmesi için indikasyonunun do¤ru olmas› gereklidir. Antibi-yotiklerin hatal› kullan›mlar›n›n önemli bir k›sm› bu grup içinde yer almaktad›r. Çünkü her atefl ve lökositoz infeksi-yon olarak de¤erlendirilmektedir. Ampirik tedavinin do¤ru olmas› için baz› sorular›n cevapland›r›lmas› gereklidir (Tab-lo 1) (4,8,11,12).
Ampirik tedaviye bafllanmadan önce infeksiyonun kay-nakland›¤› odaklardan örnekler al›narak incelenmelidir. Gram boyamas› etken hakk›nda çok k›sa bir sürede bilgi ve-rebilece¤i için hemen yap›lmal›d›r. Kültür al›nd›ktan sonra tedavi bafllanmal› ve gerekiyorsa kültür sonucuna göre teda-vi de¤ifltirilmelidir. Tedateda-vi yap›lmas› düflünülen muhtemel
Antibiyotik Kullan›m›n›n Temel ‹lkeleri
Mehmet Bak›r
Cumhuriyet Üniversitesi, T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, S›vas
Tablo 1. Ampirik Antibiyotik Tedavisi ‹çin Cevapland›r›lmas› Gereken Sorular • Hastada bir infeksiyon var m›?
• En fazla olas›l›kl› etken olan mikroorganizmalar nelerdir?
• Muhtemel etkenin antibiyotik duyarl›l›k durumu nedir?
• Seçilecek antibiyotiklerin farmakolojik etkileri nedir? • Hastan›n özellikleri nedir?
etkenlerin antibiyotik duyarl›l›k durumlar› devaml› izlenme-li ve buna göre ampirik tedavi verilmeizlenme-lidir. Tablo 2’de teda-viye yön verebilecek baz› önemli faktörler gözlenmektedir (4,12,13,15-17).
Kullan›lacak antibiyoti¤in belirlemesi amac› ile mikro-organizman›n tespitine yönelik giriflimlerde bulunmak ge-reklidir. Gram boyamas›, kültür, serolojik incelemeler, PCR gibi laboratuvar incelemeleri yap›lmal›d›r (6,8,11).
Kullan›lacak antibiyoti¤in seçilmesinde olas› etken ya da etkenlerin ve bu etken ya da etkenlerin duyarl›l›k paternleri-nin bilinmesi önemlidir. ‹laç uygun doz, uygun süre uygu-lanmal›d›r. Antibiyoti¤in infeksiyon bölgesine geçip geçme-di¤i bilinmelidir (6,8,12).
Profilaktik Antibiyotik Kullan›m›
Geliflme olas›l›¤› fazla olan bir infeksiyonu engellemek için, kifli etkenle karfl›laflmadan önce, ya da karfl›laflt›ktan k›-sa bir süre sonra antibiyotik tedavisi verilmesine “antibiyo-tik profilaksisi” denilmektedir. Cerrahi ve cerrahi d›fl› olmak üzere iki grupta toplanmaktad›r.
Cerrahi d›fl› profilaksi: ‹nfektif endokardit, menenjit, akut romatizmal atefl, tekrarlayan üriner sistem infeksiyonla-r›, cinsel yolla bulaflan infeksiyonlar, tüberküloz gibi spesi-fik infeksiyonlardan korunmak için antibiyotikler kullan›l-maktad›r (18-22).
Cerrahi profilaksi: Burada genellikle endojen kaynakl›
ve birden fazla olabilen etkenlere karfl› bir korunma söz ko-nusudur. Uygun olmayan antibiyotik kullan›mlar›n›n en s›k oldu¤u alanlardan biridir. Genellikle uygun olmayan antibi-yotikler seçilmekte, k›sa ya da uzun süreli antibiyotik kulla-n›lmakta, ya da profilaksiye çok erken bafllanmaktad›r. Do¤-ru seçim için, seçilen antibiyotik muhtemel etkene etkili ol-mal› ve profilaksi, insizyon yerinde yeterli konsantrasyon sa¤lamak için cerrahi müdahaleden hemen önce bafllanmal›-d›r. Profilaktik antibiyotik ya tek doz, ya da k›sa süreli ola-rak verilmelidir. Tablo 3’te profilakside kullan›lacak ilaç için aranan özellikler görülmektedir (18-20,22).
Antibiyotik Seçimini Etkileyen Kona¤a Ait Faktörler
Hastan›n fizyolojik durumu, infeksiyonun yeri antibiyo-tik seçimini, kullan›m yolu ve süresini etkiler. Daha önce kullan›lan antibiyotiklere allerjinin var olmas› seçilecek an-tibiyoti¤i etkileyebilir. Antibiyotiklerin seçilmesinde bilin-mesi gereken baz› önemli konak ile ilgili faktörler Tablo 4’te görülmektedir (9-12).
Yafl: Antibiyotik seçilmesinde yafl önemli bir faktördür. Bebeklerde mide pH’si yüksektir ve üç yafl›na kadar yüksek kal›r. ß-laktam antibiyotikler alkali pH’de daha iyi emilir. Bu nedenle bebeklerde ve aklorhidrili hastalarda yüksek kan dü-zeyleri oluflur. Ketokonazol ise düflük pH’de daha iyi emilir. Yenido¤anlarda glomerüler filtrasyon h›z› düflük oldu¤u için böbrekler yolu ile at›lan ilaçlar›n dozu daha düflük olmal›d›r (örne¤in, ß-laktam antibiyotikler, sülfonamidler ve aminog-likozidler) (10-12). Ayn› flekilde yafll›larda da kreatinin kli-rensi düfltü¤ü için böbrek yolu ile at›lan ilaçlar›n doz ayarla-mas› gerekebilir. Aminoglikozidlerin, ß-laktamlar›n, kino-lonlar›n, tetrasiklinlerin, sülfonamidlerin at›l›mlar› azal›r. Bu nedenle bu antibiyotiklerin doz aral›klar›n›n uzat›lmas› gere-kir. Ayn› flekilde yenido¤anlarda karaci¤er fonksiyonlar› eriflkinlere göre geliflmemifltir. Örne¤in, glukuronil-transfe-raz enziminin yeteri kadar aktif olmamas› nedeni ile kloram-fenikol verilirse yeteri kadar inaktive edilemez ve birikerek gri bebek sendromu denilen bir tablo oluflturur. Yenido¤an-larda sülfonamidler kullan›l›rsa albümine ba¤lan›r ve bilirü-binin ba¤lanmas›n› önler, bilirübin birikir ve kernikterus de-nen bir tabloya neden olur (10,11). Deneysel çal›flmalarda kinolonlar k›k›rdak hasar› yapar ve bu nedenle 18 yafl›ndan önce kullan›lmaz. Tetrasiklinler difl ve kemik dokusunda bi-rikir ve renk de¤iflikli¤ine neden olur (12).
Genetik ve metabolik bozukluklar: Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz enzim eksikli¤inde kimi ilaçlar hemoliz yapar (Tablo 5). Diyabet varl›¤›nda intramüsküler olarak verilen baz› ilaçlar›n emilimi bozulabilir. Diabetes mellitus’lu hasta-larda, kloramfenikol karaci¤er mikrozomal enzim inhibisyo-nu ile antidiyabetiklerin etkisini art›rarak, sülfonamidler ise sülfonilüre grubu antidiyabetiklere benzemeleri nedeni ile Tablo 2. Ampirik Tedaviye Yön Verebilecek Faktörler
• Hastane infeksiyonu sürveyans› • Servisin mikrobiyolojik özellikleri
• Hastane infeksiyon etkenlerinin duyarl›l›k paternleri • Daha önceden antibiyotik kullan›m öyküsü
• ‹mmünosüpresyon • Altta yatan hastal›k
• Uzun süreli vasküler kateterin varl›¤›
Tablo 3. Profilaksi ‹çin Düflünülen Antibiyotik • Korunulmas› düflünülen mikroorganizmaya
etkili olmal› • Ucuz olmal›
• Yan etkileri az olmal›
• Korunmay› sa¤layacak doz ve flekillerde olmal›
Tablo 4. Antibiyotiklerin Seçilmesini Etkileyen Konak Faktörleri
• Yafl
• Genetik ve metabolik bozukluklar • Böbrek fonksiyonu
• Karaci¤er fonksiyonu • Gebelik
• ‹nfeksiyonun yeri
• Hümoral ve hücresel immünite, nötropeni
Tablo 5. Glikoz–6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikli¤i Olan Hastalarda Hemoliz Yapan ‹laçlar
• Sülfonamidler • Nitrofurantoin • Furazolidin • Kloramfenikol
antidiyabetiklerin hipoglisemik etkilerini art›rabilirler (11,12).
‹zoniazidin konjügasyonu baz› toplumlarda h›zl› iken, baz›lar›nda daha yavaflt›r (örne¤in, ABD ve Kuzey Avrupa). Polinevritin yavafl konjügasyonlu toplumlarda daha fazla görüldü¤ü bildirilmifltir (11,12). Hb H ve Hb Zurich bozuk-lu¤unda sülfonamidler hemolitik reaksiyona neden olur (12). Böbrek fonksiyon bozuklu¤u: Yenido¤anlarda glome-rüler filtrasyon h›z› düflüktür ve 2-12 aylarda eriflkin seviye-sine ulafl›r. Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidlerin dozlar› azalt›lmal›d›r. Ayn› flekilde yafll›larda da kreatinin klirensi azalaca¤› için doz ayarlamas› yap›lmal›d›r (23-27) (Tablo 6).
Böbrek yetmezli¤inde baz› ilaçlar›n at›l›mlar› azal›r ve yar›lanma ömürleri uzar. Kullan›lan antibiyoti¤in kendisinin nefrotoksik etkisi olabilir. Nefrotoksik etki antibiyoti¤in do-zu, süresi, baflka bir nefrotoksik ajanla birlikte kullan›lmas›, glomerüler filtrasyon h›z›n›n düflmesi gibi faktörler ile etki-lenebilir (23-27). Böbrek fonksiyon bozuklu¤u olan hasta-larda antibiyotik kullan›l›rken kreatinin klirensi ve idrar miktar› mutlaka takip edilmelidir.
Karaci¤er fonksiyon bozukluklar›: Özellikle hepato-toksik ilaçlar›n kullan›m›nda önemlidir. Baz› ilaçlar karaci-¤er fonksiyon bozukluklar›nda dikkatli kulan›lmal›d›r (Tab-lo 7). ‹zoniazid toksisitesi 20 yafl alt›nda nadiren görülürken,
30 yafl›ndan sonra insidans› giderek artmaktad›r. Di¤er yandan rifampisin hepatik metabolizmay› art›r›r, bu ne-denle de oral antikoagülan-lar, kontraseptifler ve barbi-türatlar›n etkisini azalt›r (23,28,29).
Gebelik: Birçok ilaç pla-sentay› geçer ve çocu¤a za-rarl› olabilir. Bu nedenle ba-z› ilaçlar gebelikte kullan›l-mamal›, baz›lar› ise gerekli olduklar› zaman kullan›lma-l›d›r. Gebelikte kullan›lan ilaçlar›n teratojenik etkile-rinden sak›nmak için ilaç/fe-tal risk s›n›fland›rmas›ndan yararlan›lmaktad›r (30-34).
S›n›f A: Kontrollü insan çal›flmalar›nda fetal bir ris-kin olmad›¤› ilaçlard›r. S›n›f B: ‹nsan ve hayvan çal›flmalar›nda önemli bir risk tafl›d›¤› gösterilemeyen, hayvan çal›flmalar›nda fetusa bir risk olufl-turdu¤u kan›tlanmam›fl ve insan deneyleri yap›lmam›fl olan, hayvan çal›flmalar›nda fetal yan etkileri olmas›na ra¤men iyi kontrollü insan çal›flmalar›nda söz konusu etkilerin gösteril-medi¤i ilaçlard›r. S›n›f C: ‹nsan ve hayvan çal›flmalar› olma-yan, hayvan çal›flmalar›nda fetal yan etkilerin görüldü¤ü, an-cak insan çal›flmalar› olmayan ilaçlard›r. S›n›f D: ‹nsan fetu-sunda risk bulgusu pozitif olan ancak anne hayat›n› tehdit eden baz› durumlarda bu bulgunun göz ard› edilebilece¤i ilaçlard›r. S›n›f X: ‹nsan fetusunda risk bulgusu pozitif olan, bununla beraber anne hayat›n› tehdit eden baz› durumlarda bu bulgunun göz ard› edilemeyece¤i ilaçlard›r.
Gebelikte kullan›lacak ilaçlar için kolayl›k sa¤lamak amac› ile antibiyotikler üç grupta toplanabilir (Tablo 8) (30). Laktasyonda antibiyotik kullan›m›: Süt veren annenin ald›¤› ilaçlar›n ço¤u süte geçebilmektedir. Yenido¤anlarda ilaçlar› detoksifiye etme mekanizmalar› yetersiz olabilir. Ye-nido¤anlarda glukuronik asidle konjügasyon, asetilasyon ve oksidasyon oldukça zay›ft›r. Laktasyonda kullan›lan kloram-fenikol ve izoniazidin yenido¤anda yan etkisi görülebilir. Bu nedenle bu ilaçlar›n kullan›lmamas› önerilmektedir. Sülfo-namidler, G-6-PD enzim eksikli¤i olan bebeklerde hemolitik anemiye neden olabilir, tetrasiklinler kemik ve difl geliflmesi üzerine zararl› etkileri olabilir. Bu nedenle bu ilaçlar laktas-yonda dikkatli kullan›lmal›-d›r (30).
‹nfeksiyonun yeri: An-tibiyoti¤in seçilmesi ve do-zun belirlenmesinde önemli-dir. ‹nfeksiyon alan›ndaki antibiyotik düzeyi en az MIC kadar olmal›d›r. Serum pro-teinlerine ba¤lanma dokula-ra ve vücut s›v›lar›na da¤›l›-m› etkilemektedir. Di¤er yandan lipidde çözünen ajanlar membranlar› kolay-Tablo 6. Böbrek Fonksiyonlar› Bozuk Oldu¤unda Doz Ayarlamas› Gereken
ya da Kontrindike Olan Antibiyotikler
Böbrek fonksiyonlar› ileri derecede bozuk ise doz ayarlamas› gerekenler
• Penisilin G • Sefalotin • INH
• Amoksisilin • Sefoksitin • ETM
• Ampisilin • Sefotaksim • Kotrimoksazol
• Metisilin • Seftizoksim • Nalidiksik asid
• Piperasilin • Sefuroksim • Kinolonlar
Böbrek fonksiyon bozuklu¤unda doz ayarlamas› gerekenler
• Aminoglikozidler • Vankomisin
• Polimiksin B • Kolistin
• Karbenisilin • Tikarsilin
• Sefazolin
Böbrek yetmezli¤inde kontrindike olanlar
• Tetrasiklinler • Sefaloridin
• Nitrofurantoin • PAS
• Uzun etkili sülfonamidler
Tablo 7. Karaci¤er Fonksiyon Bozuklu¤unda Dikkatli Kullan›lmas› Gereken Antibiyotikler
• Eritromisin • Kloramfenikol • Linkomisin
• Klindamisin • Tetrasiklin • Rifampisin
• Nitrofurantoin • Pirazinamid
Rifampisin hepatik metabolizmay› art›r›r ve afla¤›daki ilaçlar›n etkisini azalt›r. • Oral antikoagülanlar
• Oral kontraseptifler • Barbitüratlar
l›kla geçerler: örne¤in, kloramfenikol, rifampisin, kotrimok-sazol. Bu ajanlar kan-beyin bariyerini kolayl›kla geçerler. Aminoglikozidler, BOS’a geçemez; bu nedenle e¤er menen-jitte kullan›lacaksalar parenteral kullan›m yan›nda intratekal vaya intraventriküler olarak da verilmelidir. Antibiyotikler infektif endokarditte vejetasyona, osteomyelitte kemik ve devitalize dokuya yeterli konsantrasyonda geçememektedir. Bu nedenle bu infeksiyonlarda antibiyotikler yüksek dozda ve uzun süre verilmelidirler. At›l›m yolu tedaviyi etkilemek-tedir. Örne¤in safrayolu infeksiyonlar›nda karaci¤er ve safra yolu ile at›lan antibiyotikler daha etkilidir. Kinolonlar kemik dokusunu ve prostat dokusuna yeteri kadar geçtikleri için daha etkilidirler. ‹nfeksiyonun oldu¤u lokal flartlarda antibi-yoti¤in etkinli¤ini etkileyebilir (10-12).
‹nfeksiyon alan›nda var olan lokal flartlar da tedaviyi et-kilemektedir. Apse varsa drene edilmelidir; kateter ve benze-ri yabanc› cisimler tedaviyi güçlendirdi¤i için bunlar ç›kar-t›lmal›d›r. ‹drar ve apsedeki lokal pH de¤ifliklikleri antibiyo-ti¤in etkisini de¤ifltirir. Metenamin, nitrofurantoin, klortetra-siklin, asid pH’de daha etkili olmas›na karfl›n; eritromisin, linkomisin, klindamisin ve aminoglikozidlerin alkali ortam-da etkinlikleri artmaktad›r (12).
Hümoral ve Hücresel ‹mmünite, Nötropeni
Bu hastalarda infeksiyonlar›n tan› ve tedavisine etkili bir yaklafl›m için altta bulunan flartlar iyi de¤erlendirilmelidir. Hastalar nötropeni, hücresel immünite ve hümoral immüni-te yönünden de¤erlendirilmelidir. Nötropenik hastalarda en önemli etkenler Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylo-coccus epidermidis ve mantarlar iken, hücresel immün yet-mezli¤i olan hastalarda Listeria monocytogenes, Mycobacte-rium tuberculosis, Salmonella spp., Legionella pneumophi-la, Nocardia spp., tüberküloz d›fl› mikobakteriler, mantarlar, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii ve varisella-zoster virusudur Hümoral immün yetmezli¤i olan hastalarda ise Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae gibi etkenler sorun oluflturmaktad›r (35,36).
Antibiyotik Seçimini Etkileyen Antibiyoti¤e Ait Özellikler
Antibiyoti¤in birçok özelli¤i kullan›m›n› etkileyebil-mektedir. Antibiyoti¤in seçimini etkileyen antibiyoti¤e ba¤-l› özellikler Tablo 9’da gösterilmifltir (12).
Antibiyotik etkisi: Antibiyotikler bakterisid ya da bak-teriyostatik etkili olabilirler. Aminoglikozidler, kinolonlar, vankomisin ve ß-laktam grubu antibiyotikler bakterisid etki-lidir. Bu antibiyotikler üreme faz›ndaki bakterilere etkietki-lidir. Bu nedenle üremeyi durduran bakteriyostatik antibiyotikler ile birlikte verilmez. Bakteriyostatik antibiyotikler bakteri-nin üremesini durdururlar. Bu antibiyotikler komplike olma-yan infeksiyonlarda kullan›labilir. Sepsis, menenjit, infektif endokardit ve immün yetmezlikli hastalarda infeksiyon var-l›¤›nda bakterisid etkili antibiyotik seçilmelidir (37,38).
Postantibiyotik etki: MIC üstünde bakterinin üremesini inhibe eden bir antibiyotik ortamdan uzaklaflt›r›ld›¤›nda (ya da MIC’in çok alt›na düflürüldü¤ünde) baz› antibiyotik-bak-teri kombinasyonlar›nda inhibisyon etkisi bir süre daha de-vam eder ve bakterinin normal üreme faz›na eriflmesi için belirli bir süre geçmesi gerekir. Antibiyotik etki süresi bit-mesine ra¤men bakteriyel üremenin süpresyonunun devam etmesi fleklinde devam eden bu olaya postantibiyotik etki (PAE) denmektedir. Tüm antibiyotiklerde Gram-pozitif bak-terilere karfl› PAE vard›r. Aminoglikozid, kinolon ve rifam-pisinin Gram-negatif basillere karfl› PAE’si vard›r. ß-laktam-lar›n (imipenem hariç) Gram-negatif bakterilere karfl› PAE’si yoktur. PAE, antibiyotik tedavisinde doz aral›¤›n›n saptanmas›nda önemli bir parametredir. Bir antibiyotik, kul-lan›ld›¤› bakteri için PAE göstermiyorsa infeksiyon yerinde MIC alt›na düfltü¤ü zaman yeni bir doz antibiyotik uygulan-mas› gerekecektir. E¤er antibiyotik, kullan›ld›¤› bakteri için PAE gösteriyorsa antibiyotik MIC alt›na düflse de üreme bafllamayaca¤›ndan doz aral›klar› PAE süresi kadar daha aç›-labilir (31,39,40).
Tablo 8. Gebelikte Antibiyotik Kullan›m›nda Dikkat Edilecek Noktalar
Gebelikte verilmemesi gereken antibiyotikler • Kinolonlar
• Tetrasiklinler • Gansiklovir • Griseofulvin
Gerekti¤inde kullan›labilecek olanlar • Penisilinler (tikarsilin hariç) • Sefalosporin
• Eritromisin • Klindamisin • Spiramisin
Gebelikte kullan›lm›fl annede ve bebekte zararl› etki görülmemifl, fakat deneyimlerin yetersiz oldu¤u ilaçlar • Aminoglikozidler • Kloramfenikol • Rifampisin • Vankomisin • INH • Kotrimoksazol • Sülfonamid • Asiklovir • Amfoterisin B • Klorokin • Antihelmintikler
Tablo 9. Antibiyoti¤in Seçimini Etkileyen Antibiyoti¤e Ba¤l› Özellikler
• Antibiyotik etkisi (bakterisid-bakteriyostatik) • Postantibiyotik etki
• Subinhibitör konsantrasyon • ‹nokülum etkisi
• Antibakteriyel spektrum • ‹ntraselüler-ekstraselüler etki • Di¤er ilaçlarla etkileflimi
• Antibiyotiklerin laboratuvar testlerine etkisi • Antibiyotiklerin yan etkileri
• Maliyet
• Kombine antibiyotik kullan›m› • Antibiyoti¤in dozu
Subinhibitör konsantrasyon: Postantibiyotik fazda mi-nimal inhibitör konsantrasyon alt›ndaki antibiyotik konsant-rasyonu hücre duvar›nda de¤ifliklik, mikrobiyal aderansta azalma, fagositer aktivitenin art›fl›, mikrobiyal toksinlerin sal›n›m›n›n azalmas› gibi etkiler yaparak mikroorganizmalar üzerine etki yapar (37,41-43).
Antibiyoti¤in etki spektrumu: Antibiyoti¤in etki spektrumu seçilecek antibiyoti¤in belirlenmesinde önemli-dir. Baz› antibiyotikler dar etki spektrumuna sahipken (örne-¤in, penisilin G streptokoklara, penisilinaza dayan›kl› peni-silinler stafilokoklara etkilidir), aminopenipeni-silinler ve asilüre-idopenisilinler genifl spektrumludur. Birinci kuflak sefalos-porinlerin Gram-pozitiflere etkinli¤i fazla iken, ikinci kuflak sefalosporinler hem Gram-pozitif hem de Gram-negatif bak-terilerin baz›lar›na etkilidir. Üçüncü kuflak sefalosporinlerin Gram-negatif bakterilere etkinli¤i daha fazla, pozitif-lere daha az iken, dördüncü kuflak sefalosporinlerin Gram-pozitif ve negatiflerin her ikisine de etkinli¤i fazlad›r (10-12,44).
Hücre içi ve hücre d›fl› etkinlik: ‹ntraselüler yerleflim-li bakteriyel infeksiyonlarda (Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp. vb.) kullan›lan antibiyotikler hücre içine pe-netre olmal›d›r. Bu etkenler fagosite edilmelerine karfl›n, hücre içinde yaflamlar›n› sürdürebilirler. Baz› antibiyotikler hücre içine daha iyi geçerek etkili olurlar. Rifampisin ve ki-nolonlar, azitromisin gibi ilaçlar hücre içine iyi geçerler (45,46).
‹laçlar ile etkileflim: ‹laç etkileflimleri vücut içinde ya da d›fl›nda olabilir. ‹laç katk› maddeleri ile ya da infüzyon s›-v›lar› içinde etkileflime u¤rayabilir. Penisilinler, aminogliko-zidlerle ayn› solüsyon içinde verildi¤i zaman flelasyon olufl-turur; bu nedenle birlikte verilmemelidirler. Bir ilaç ya da yi-yecek di¤er bir ilaç ile birlikte verildi¤inde ilac›n barsaktan emilim özellikleri de¤iflebilir. Antasidler ve H2reseptör an-tagonistleri kinolonlar›n absorpsiyonunu, magnezyum, kal-siyum ve demir gibi maddeler ise tetrasiklinlerin emilimini azalt›r. Plazma ya da dokularda proteine ba¤lanma alanlar› için yar›flma görülebilir. Etkileflimler enzim sisteminde in-düksiyon ya da inhibisyon ile bir ilac›n y›k›m›n› modifiye et-me fleklinde de olabilir (47,48).
Antibiyotiklerin yan etkisi: ‹laç seçiminde antibiyoti-¤in terapötik etkisi ile yan etki riski mutlaka
karfl›laflt›r›lma-l›d›r. Kesin indikasyon yoksa antibiyotik kullan›lmamakarfl›laflt›r›lma-l›d›r. Örne¤in penisilinler anafilaksi, kloramfenikol aplastik ane-mi yapabilirken, aane-minoglikozidler nefrotoksik ve ototoksik etkiye sahiptir (10).
Maliyet: Antibiyotik seçiminde belirleyici de¤ildir. Et-kinlik, spektrum ve yan etki gibi faktörler önceliklidir; fakat ayn› etkiye sahip farkl› ilaçlardan ucuz olan› tercih edilmeli-dir (12).
Kombine antibiyotik kullan›m›: Baz› durumlarda anti-biyotiklerin birlikte kulan›lmas› gerekir. Bu uygulaman›n geçerli olabilecek gerekçeleri afla¤›da belirtilmifltir.
Sinerjik etki elde etmek: ‹ki antibiyotik birlikte verilerek aditif veya sinerjistik etki elde edilebilir. ‹nfektif endokardit-te penisilinler endokardit-tek verildiklerinde etkili olmayabilirler; fakat aminoglikozidler ile birlikte verildiklerinde daha etkili olu-nur. Penisilinler hücre duvar›nda de¤iflikli¤e neden olarak aminoglikozidlerin hücreye giriflini kolaylaflt›r›r ve mikroor-ganizman›n ölümüne neden olur. ß-laktam+ß-laktamaz inhi-bitör kombinasyonlar›nda ß-laktamaz enzimi, ß-laktamaz in-hibitörleri taraf›ndan parçalanaca¤› için sinerjistik etki elde edilir (1,2,10-12).
Birden fazla etken ile infeksiyon olas›l›¤›: ‹ntraabdomi-nal infeksiyonlar, nötropenik atefl, kayna¤› belli olmayan sepsis varsa birden fazla etken olabilece¤i düflünülerek iki antibiyotik birlikte verilebilir (1,10-12).
Bakteriyel direnç gelifliminin önlemesi: Tüberküloz gi-bi hastal›klarda direnç geliflmesini önlemek amac› ile ilaçlar kombine edilebilir (10-12).
Kombinasyon tedavisinde verilecek antibiyotikler muh-temel etkenleri etki spektrumu içine almal›d›r. Antibiyotikler bakterisid ve en az›ndan sinerjistik etkili olmal›d›r. Tedavi süresi yeterli olmal›d›r. Kombinasyonun etkinli¤inin kan›t-lanm›fl olmas› gereklidir. Antibiyotikler h›zl› serum düzeyi elde etmek için intravenöz kullan›lmal›d›r. Süperinfeksiyona neden olabilme riskleri vard›r (1,2,10-12).
Antibiyotiklerin dozlar›: Antibiyotikler infeksiyonu ortadan kald›rabilecek ve en az yan etkiye sahip olan dozda kullan›lmal›d›r. Antibiyoti¤in etkili olabilmesi için konsant-rasyonunun MIC’in üzerinde olmas› gereklidir. Antibiyotik rejimlerinde arzulanan infeksiyon bölgesinde uzun süreli yüksek konsantrasyon oluflturmas›d›r (11).
Antibiyoti¤in verilifl yolu: Hafif orta dereceli infeksi-yonlarda tedavi a¤›zdan verilmelidir. Parenteral tedavi a¤›z-dan alamayan, a¤›r ve k›sa sürede yüksek serum düzeyi ge-rekli olan, gastrointestinal sistemden emilimi olmayan ilaç-lar kullan›ld›¤› zaman tercih edilmelidir (10).
Baz› hastalarda bafllang›çta parenteral tedavi bafllan›r, daha sonra hastan›n durumu uygun olunca da oral tedaviye geçilebilir (ard›fl›k tedavi). Bu flekilde tedavi hem daha ucuz hem de hastalar daha k›sa süre içinde eve ç›kabilmektedir (38,49).
Antibiyotik Tedavisinin Yeterlili¤inin Saptanmas› Antibiyotik tedavisinin yeterlili¤inin saptanmas›nda kli-nik, mikrobiyolojik ve laboratuvar yöntemleri kullan›lmak-tad›r. Ateflin düflmesi, balgam ç›karmada azalma ve d›flk›la-ma say›s›nda azald›flk›la-ma klinik cevap olarak de¤erlendirilir. Tekrarlanan aral›klar ile al›nan kültürlerde üremenin olma-mas› tedavinin baflar›l› oldu¤u fleklinde yorumlanabilir. Ay-r›ca, sedimantasyon h›z›n›n düflmesi, lökosit say›s›n›n azal-Tablo 10. Antibiyotik Tedavisinde Baflar›s›zl›k
Nedenleri • Yanl›fl tan›
• Antibiyoti¤in spektrumunun yetersizli¤i • Antibiyotik düzeyinin yetersizli¤i • Yanl›fl doz ve uygun olmayan yol • Dokuya penetrasyon sorunu • Apse, yabanc› cisim • ‹laç etkileflimi • Süperinfeksiyon
• Hasta uyumunun olmamas› • Noninfeksiyöz atefl
• Di¤er etkenler (virus, klamidya, riketsiya) • Tedavi s›ras›nda direnç geliflimi
mas› ve perferik yayman›n düzelmesi de önemli laboratuvar bulgular›d›r (8). Antibiyotiklerin verilmesine ra¤men teda-vide baflar›s›zl›k varsa yanl›fl tedavi, süperinfeksiyon, uy-gun olmayan doz gibi farkl› faktörler olabilir (Tablo 10) (4,8).
Kaynaklar
1. Kunin CM. The responsibility of the infectious disease com-munity for the optimal use of antimicrobial agents. J Infect Dis 1985; 151:388-98
2. Quintiliani R, Nightingale C. Principles of antibiotic usage. Clin Orthop 1984; 190:31-5
3. Hanno P. Therapeutic principles of antimicrobial therapy and new antimicrobial agents. Urol Clin North Am 1986; 13:577-89
4. Ünal S. Hastane infeksiyon kontrol programlar› ve rasyonel antibiyotik kullan›m›. Ankem Derg 1996; 10(3):241-6 5 Kanz›k ‹. Antimikrobik maliyet ve kalite kontrolü. Ankem
Derg 1996; 10(3):305-10
6. Wilkowske CJ. General principles of antimicrobial therapy. Mayo Clin Proc 1991; 66:931-41
7. Kunin CM, Tupasi T, Craig WA. Use of antibiotics. Ann Intern Med 1973; 79:555-60
8. Çetinkaya Y, Ünal S. Antibiyotik kullan›m›n›n temel ilkeleri. Antimikrob Tedavi Bül 1997; 1(1):5-10
9. Solomkin JS, Miyagawa CI. Principles of antibiotic therapy. Surg Clin North Am 1994; 74:497-517
10. Hoeprich PD. Antimicrobics and anthelmintics for systemics therapy. In: Hoeprich PD, Jordan MC, eds. Infectious Dise-ases. Fourth ed. Philadelphia: JB Lippincott Co., 1989: 206-51 11. Moellering RC. Principles of anti-infective therapy. In: Man-dell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. ManMan-dell, Douglas and Ben-nett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 199-211 12. Leblebicio¤lu H. Antibiyotik kullan›m ilkeleri. ‹ç Hastal›klar›
Bül 1996; 1(1):26-35
13. Gross PA. The potential for clinical guidelines to impact app-ropriate antimicrobial agent use. Infect Dis Clin North Am 1997; 11(4):803-12
14. Ar›kan Akan Ö. Antibiyotik duyarl›l›k testlerinde antibiyotik-lerin seçimi. Flora 1997;2:85-90
15. Flaherty J, Weinstein RA. Nosocomial infection caused by an-tibiotic-resistant organisms in the intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:236-248
16. Marr J J, Moffet HL, Kunin CM. Guidelines fo improving the use of antimicrobial agents in hospitals: a statement by the In-fectious Diseases Society of America. J Infect Dis 1988; 157:869-76
17. Duncan RA. Controlling use of antimicrobial agents. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:260-6
18. Martin C, the French Study Group on Antimicrobial Prophyla-xis in Surgery, the French Society of Anesthesia and Intensive Care. Antimicrobial prophylaxis in surgery: general concepts and clinical guidelines. Infect Control Hosp Epidemiol 1994; 15:463-71
19. Crossley K, Gardner LC and Task Force on Prophylactic Anti-biotics in Surgery. Antimicrobial prophylaxis in surgical pati-ents. JAMA 1981; 245:722-6
20. Mader JT, Cierny III G. The principles of the use of preventi-ve antibiotics. Clin Orthop 1984; 190:75-82
21. Bak›r M. Özel durumlarda infeksiyon kemoprofilaksisi. Anti-mikrob Tedavi Bül 1998; 2(2):43-50
22. Van Scoy RE, Wilkowske CJ. Prophylactic use of antimicrobi-al agents in adult patients. Mayo Clin Proc 1992; 67:288-92 23. S›rmatel F. Böbrek ve karaci¤er yetmezli¤inde antibiyotik
kul-lan›m›. In: Felek S, ed. Do¤ru Antibiyotik Kulkul-lan›m›. Elaz›¤: Ça¤ Ofset, 1998:27-35
24. Reeves DS. The effect of renal falure on the pharmacokinetics of antibiotics. J Antimicrob Chemother 1988; 21:6-8 25. fiimflek fiA. Antimikrobiklerin böbre¤e istenmeyen etkileri. In:
‹stanbul T›p Fakültesi Antibiyotik Kontrol Komitesi. Antibiyo-tik Kullan›m› ve AntibiyoAntibiyo-tiklerin ‹stenmeyen Etkileri. ‹stanbul: Logos Yay›nc›l›k, 1993: 196-208
26. Heel RC, Avery GS. Guide to drug dosage in renal failure. In:Avery GS, ed. Drug Treatment. Second ed. London: Churc-hill Livingstone, 1980:1290-301
27. Cooper K, Bennett WM. Nephrotoxicity of common drug used in clinical practice. Arch Intern Med 1987; 147:1213-7 28. Davey PG. Pharmacokinetics in liver diseases. J Antimicrob
Chemother 1988; 21:1-8
29. Köksal ‹. Antimikrobiklerin karaci¤ere istenmeyen etkileri. In: ‹stanbul T›p Fakültesi Antibiyotik Kontrol Komitesi. Antibiyo-tik Kullan›m› ve AntibiyoAntibiyo-tiklerin ‹stenmeyen Etkileri. ‹stanbul: Logos Yay›nc›l›k, 1993: 209-17
30. Demiröz P. Gebelik ve laktasyonda antibiyotik kullan›m›. In: Felek S, ed. Do¤ru Antibiyotik Kullan›m›. Elaz›¤: Ça¤ Ofset, 1998:37-49
31. Dashe JS, Gilstrap LC. Antibiotic use in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24:617-29
32. Landers DV, Green JR, Sweet RL. Antibiotic use during preg-nancy and the postpartum period. Clin Obstet Gynecol 1983; 26:21
33. Yüce K. Gebelik ve laktasyonda antimikrobik kullan›m›. In: Meço O, Willke A, Bal›k ‹, Kurt H, eds. Antimikrobiyal Kemo-terapi: Klinik Uygulama ve Yenilikler. ‹stanbul: Türk Mikrobi-yoloji Cemiyeti Yay›nlar›, 1992:183-8
34. ‹brahimo¤lu L. Gebelikte antibiyotik kullan›m›. In: ‹stanbul T›p Fakültesi Antibiyotik Kontrol Komitesi. Antibiyotik Kulla-n›m› ve Antibiyotiklerin ‹stenmeyen Etkileri. ‹stanbul: Logos Yay›nc›l›k, 1993: 109-20
35. Schimpff SC. Infections in the cancer patient: diagnosis, pre-vention, and treatment. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth ed. New York: Churchill Li-vingstone, 1995:2666-75
36. Rolston KVI. Risk assessment and risk-based therapy in febri-le neutropenic patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:461-3
37. Kaygusuz A, Töreci K. Antibiyotik tedavisinde önemli olabile-cek parametreler. Flora 1998; 3:143-64
38. Craig WA. Antibiotic selection factors and description of a hospital-based outpatient antibiotic therapy program in the USA. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14:636-42 39. Yalç›n AN. Postantibiyotik etki. Mikrobiyol Bül 1994;
28:79-83
40. William A, Crag WA, William S. The postantibiotic effect. Clin Microbiol Newslett 1991; 13(16):121-4
41. Rolinson GN. Subinhibitory concentrations of antibiotics. J Antimicrob Chemother 1977;3:111-3
42. Lorian V. Medical relevance of low concentrations of antibi-otics. J Antimicrob Chemother 1993; 31:137-48
43. Töreci K. Antibiyotik sonras› etki (ASE). In: Çalangu S, Erak-soy H, Özsüt H, eds. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ‘92. ‹stanbul: Yü-ce Yay›nlar›,1992:241-60
44. Geddes AM. Studies of ß-lactam antibiotics in systemic infec-tions: some personal observations over 25 years. Rev Infect Dis 1986; 8(Suppl 3): S333-40
45. Van den Broek PJ. Antimicrobial drugs, microorganisms, and phagocytes. Rev Infect Dis 1986; 11(2):213-33
46. Donowitz GR. Tissue-directed antibiotics and intracellular pa-rasites: complex interaction of phagocytes, pathogens, and
drugs. Clin Infect Dis 1994; 19:926-30
47. Griffin JP, D’Arcy PF. Drug interactions involving antimicro-bial agents. In: O’Grady F, Finch RG, Lambert HP, Greenwo-od D, eds. Antibiotic and Chemotherapy. Seventh ed. New York: Churchill Livingstone, 1997:91-107
48. Kayaalp O. Biyoyararlan›m›n farmakolojik, klinik ve etik
yön-leri. In: Bökesoy TA, Kayaalp O, eds. ‹laç Biyoyararlan›m›n Farmakoloji ve Müstahzar De¤erlendirme Yönlerinden Öne-mi. Ankara: Türk Farmakoloji Derne¤i Yay›nlar›, 1994:11-8 49. Hamilton-Miller JMT. Switch therapy: the theory and practice
of early change from parenteral to non-parenteral antibiotic ad-ministration. Clin Microbiol Infect 1996; 2:12-24
