Dikkat Eksikliði Hiperaktivite Bozukluðunda
Nörogörüntüleme Yöntemleri
Esra Güney1, Selahattin Þenol2, Þahnur Þener2
1Dr., 2Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Psikiyatrisi Anabilim Dalý Ankara
SUMMARY
Neuroimaging Methods in Attention Deficit Hyperactivity Disorder
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most common neuropsychiatric disorder characterized with mainly inattention, hyperactivity and impulsion in childhood. Recent data suggests that biological and psy-chosocial factors act together in the etiology of ADHD. Despite the studies investigating etiological factors, spe-cific reasons have not been identifed yet. Advances in brain imaging techniques, together with increasing number of the etiological studies about neurodevelop-mental disorders like ADHD, provided comparision of the findings with genetic studies, response to therapy and neurophyscological test results. Decrease of entire brain volume, and prefrontal cortex, basal ganglia, espe-cially caudate nucleus and globus pallidus, cerebellum, and increase in volume of posterior region of brain found in most of the structural imaging studies. In the functional brain imaging studies about local cerebral blood flow and glucose metabolism, during resting decreased local blood flow and glucose metabolism was reported in the prefrontal cortex and cerebellar regions and also an increase in local blood flow and glucose metabolism was reported in parieto-occipital cortex but after phsycostimulant therapy these findings tend to return normal levels. Similar to these findings during neurophyscological tests, differences are determined in the activation of prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, and striatum. Despite brain imaing techniques are not used as a diagnostic tool or determiner of treat-ment response, these techniques have an important role to understand the etiopathogenesis of this disorder. In this study we aimed to analyse brain imaging studies investigating structural and functional changes related to ADHD.
Key Words: Attention deficit hyperactivity disorder,
neu-roimaging, fMRG, SPECT, PET.
ÖZET
Dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu (ADHD) temel olarak dikkatsizlik, hareketlilik ve dürtüsellik belirtileriyle seyreden çocukluk çaðýnýn en yaygýn nöropsikiyatrik bozukluklarýndan biridir. Etiyolojide biyolojik ve psikososyal faktörlerin birlikte rol oynadýðý düþünülmek-tedir. Bozukluðun altýnda yatan özgül faktörleri belirle-meye yönelik pek çok çalýþma yapýlmýþ olmasýna karþýn özgül nedenleri henüz kesin olarak bilinememektedir. Nörogörüntüleme tekniklerinde son dönemde gözlenen ilerlemeler ADHD gibi nörogeliþimsel bozukluklarýn etiyo-lojisini belirlemeye yönelik yapýlan çalýþma sayýsýnda artýþa neden olmuþtur. Yapýsal görüntüleme çalýþ-malarýnýn bir çoðunda tüm beyin hacminde azalma yanýnda, prefrontal korteks, özellikle kaudat nükleus ve globus pallidus olmak üzere bazal gangliyonlar ve sere-bellum hacminde azalma ve arka beyin bölgelerinin hac-minde artýþ saptanmýþtýr. Bölgesel serebral kan akýmý ve glukoz metabolizmasý hakkýnda bilgi saðlayan fonksi-yonel nörogörüntüleme çalýþmalarýnda dinlenme sýrasýn-da prefrontal ve serebellar bölgelerde bölgesel serebral kan akýmý ve glukoz metabolizmasýnýn azaldýðý, pariyeto-oksipital kortekste ise bölgesel serebral kan akýmý ve glukoz metabolizmasýnýn arttýðý fakat psikostimülan tedavi sonrasýnda bu bulgularýn normal düzeylere geri-lediði saptanmýþtýr. Benzer þekilde nöropsikolojik testler sýrasýnda prefrontal korteks, anteriyor singulat korteks ve striatum aktivasyonunda farklýlýklar saptanmýþtýr. Nörogörüntüleme yöntemleri henüz taný aracý veya tedaviye yanýtý belirleyici olarak kullanýlamýyor olmalarýna karþýn bozukluðun etiyopatojenezini anlama çabamýzda önemli bir rol oynamaktadýr. Bu yazýda ADHD ile iliþkili yapýsal ve fonksiyonel deðiþikliklerin araþtýrýldýðý nörogörüntüleme çalýþmalarýnýn gözden geçirilmesi amaçlanmýþtýr.
Anahtar Sözcükler: Dikkat eksikliði hiperaktivite
bozuk-luðu, nörogörüntüleme, fMRG, SPECT, PET. (Klinik Psikiyatri 2008;11:84-94)
GÝRÝÞ
Dikkat Eksikliði Hiperaktivite Bozukluðu (Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD) erken çocukluk döneminde baþlayan ve günlük yaþam iþlevlerini birçok yönden olumsuz etkileyen belirtilerle seyreden yaygýn nörodavranýþsal bozuk-luklardan biridir (Goldman ve ark. 1998). Klinik olarak hetorojen bir bozukluk olan ADHD'nin dikkat eksikliði bileþeni hayal kurma, dikkat daðýnýklýðý ve uzun süre tek bir iþe odaklanmakta güçlük þeklinde ortaya çýkarken, hiperaktivite bileþeni yerinde duramama, çok konuþma ve huzur-suzluk þeklinde ortaya çýkmaktadýr. Hiperaktivite/ dürtüsellik gibi daha göze çarpan belirtiler hayatýn erken dönemlerinde azalma eðiliminde iken, dikkatsizlikle iliþkili yakýnmalar genellikle zaman içinde de sürebilmektedir (Biederman 1996). Bozukluðun sýklýðýnýn tüm dünya örneklemi göz önüne alýndýðýnda çocuklarda %5-10 ve yetiþkin-lerde %4 kadar olduðu bildirilmekte, ülkeler arasýnda ADHD'nin sýklýðýna yönelik yapýlan araþtýrmalarda saptanan farklý sonuçlar ise kültür-ler arasý tanýsal farklýlýklardan çok kullanýlan yön-temle (örneklem tipi, çalýþma tasarýmý, bilgilerin kaynaðý, yaþ, taný ölçütleri) ile iliþkilendirilmiþtir (Faraone ve ark. 2003). Erkek/kýz oraný topluma dayalý çalýþmalarda 2:1 oranýndan klinik çalýþmalar-da saptanan 9:1 oranýna kaçalýþmalar-dar deðiþmektedir. Yaygýnlýk oranlarýndaki bu deðiþikliklerin ADHD'li kýzlarda dikkat eksikliði belirtilerinin daha baskýn olmasý ve eþ zamanlý davraným bozukluðu belirti-lerinin daha az olmasý nedeniyle, bu çocuklarýn ev ve okulda daha az soruna yol açmalarýndan ve böylece tedavi için uzmana getirilme oranýnýn düþüklüðünden kaynaklandýðý bildirilmektedir (Rohde ve Halpern 2004).
ADHD güçlü genetik nedenleri olan, ancak bozuk-luðun etiyolojisini tek baþýna açýklayamamasý nedeniyle diðer birçok faktörün de iþin içine karýþtýðý çok etkenli bozukluktur (Faraone ve ark. 2005). ADHD'nin etiyolojisini belirlemeye yönelik pekçok çalýþma yapýlmýþ olmasýna karþýn, bu bozuk-luða yol açan kesin etkenler halen tam olarak bilin-memektedir. Fakat çevresel ve genetik faktörlerin etkileri konuya iliþkin yazýn bilgisinde geniþ olarak kabul edilmiþtir. Genetik ve nörokimyasal faktör-ler, beyin yapýsý ve iþlevleriyle iliþkili bozukluklar,
çevresel toksinlere maruz kalma, gebelik ve doðum komplikasyonlarý ve psikososyal nedenler bozuk-luðun geliþiminde suçlanan baþlýca etkenlerdir. Bozukluðun temel belirtileri dikkat eksikliði, hiper-aktivite ve dürtüsellik ile belirli olsa bile en azýnda fenotipik düzeyde heterojen bir bozukluktur. Bu nedenle klinik olarak heterojen olan farklý olgular olasýlýkla etiyolojik olarak da heterojeniteye sahip-tirler (Rohde ve Halpern 2004). Geliþimsel bozuk-luklarda kullanýmý giderek artan nörogörüntüleme teknikleri, ADHD ile iliþkili beyin bölgelerindeki yapýsal ve fonksiyonel deðiþiklikleri anlama çabamýzda önemli yer tutmaktadýr. Bu alanda yaþanan geliþmeler beyin yapý ve iþlevlerinin, psikostimülan ilaç tedavilerine yanýt ve nöro-psikolojik testlerle iliþkisi gibi daha ileri incelemelerin yapýlabilmesine de olanak saðlamýþtýr. Bu yazýda ADHD'de nörogörüntüleme çalýþmalarýnýn gözden geçirilmesi amaçlanmýþtýr. Bu nedenle bu alanda yapýlan araþtýrmalar PubMed ve Türk Týp Dizininde taranmýþ ve sonuçlarý deðerlendirilmiþtir.
Yapýsal Görüntüleme Çalýþmalarý:
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG):
MRG yöntemi, beyin yapýlarýnýn boyut ve þekilleri-ni ölçmek amacýyla kullanýlmaktadýr. ADHD'de MRG yöntemiyle yapýlan çalýþmalarda tüm beyin hacminde azalma yanýnda, bölgesel farklýlýklar da bildirilmiþtir (Castellanos ve ark. 1996). Yapýsal görüntüleme çalýþmalarý MRG yöntemine dayalý olarak yapýlmýþ ve ADHD'de normal asimetrinin ve beyin hacminin kaybýný ortaya çýkarmýþtýr. Bu hastalarda toplam beyin hacminin özellikle sað tarafta olmak üzere %3-5 daha küçük olduðu gös-terilmiþtir (Castellanos ve ark. 2002).
ADHD olan çocuklarda beynin anatomik yapýsý özellikle üç bölgede farklýlýk göstermektedir: pre-frontal korteks, bazal gangliyonlar ve serebellum. Prefrontal korteks, uygunsuz davranýþ, düþünce ve duyguyu baskýlamak için temsili bilgiye baþvurarak ve iþleyen belleði kullanarak davranýþ ve dikkati yönetir. Bu süreçler, dikkatin düzenlenmesi, plan yapma, dürtü denetimi, zihinsel esneklik ve hareketi baþlatma ve denetlemeyi içeren yürütücü iþlevlerin temelidir. Prefrontal korteks, dikkati daðýtan uyaranlara yanýtý engeller ve konu dýþý
(ilgi-siz) uyaranlarý baskýlar (Arnsten 2006). Bazal gang-liyonlarýn üç ana elemaný kaudat nükleus, putamen ve globus pallidus, prefrontal korteks gibi hareket-lerin denetiminde rol oynar (Castellanos ve ark. 2002). Serebellum da istemli hareketler ile kar-maþýk hareketlerin eþgüdümünde rol oynar. Hayvan ve insan çalýþmalarýndan elde edilen veriler serebellumun biliþsel süreçlerde rol oynayabileceði-ni göstermiþtir (Kim ve ark. 2002). Birçok yapýsal görüntüleme çalýþmasýnda özellikle sað hemisferde olmak üzere ADHD olan hastalarda prefrontal korteks boyutlarýnýn küçüldüðü gösterilmiþtir (Filipek ve ark. 1997). Kontrol grubuyla karþý-laþtýrýldýðýnda, ADHD olan bireylerde özellikle kaudat nükleus ve globus pallidus olmak üzere bazal gangliyon hacimlerinin azalmýþ olduðu, ben-zer þekilde ön beyin bölgelerinin ve serebellum ver-misinin küçük olduðu, arka beyin bölgelerinin ise büyük olduðu gösterilmiþtir. Yapýsal nörogörün-tüleme yöntemlerinin son zamanlarda yapýlan bir meta-analizinde toplam ve sað serebral hacim, farklý frontal bölgeler, kaudat, serebellar vermis ve korpus kallozum hacimlerinde bölgesel azalma olduðu bildirilmiþtir (Valera ve ark. 2006). 5-18 yaþ arasý çocuklarda yapýlan geniþ kapsamlý bir baþka çalýþmada ise hasta ve kontrol grubunda, kaudat nükleus dýþýnda, hacmi azalmýþ olan bu beyin yapýlarý için geliþimsel eðrilerin, çocukluk ve ergen-lik döneminde paralel kaldýðý gösterilmiþtir. Bu bulgular, ADHD'nin biyolojik doðasýný vurgula-maktadýr. Boylamasýna MRG yöntemine dayalý araþtýrma sonuçlarý bu nöroanatomik anormallik-lerin erken çocukluk döneminde de bulunduðunu göstermektedir (Castellanos ve ark. 2002).
Wang ve ark. (2007) tarafýndan son dönemde yapýlan bir çalýþmada ise önceki çalýþmalarla tutarlý olarak, ADHD olan erkeklerde sað prefrontal lob ve bazal gangliyon hacimlerinin azalmýþ olduðu bildirilmiþtir. Geribildirim halka serilerinin bir parçasý olarak frontal lobun, yürütücü iþlevlerinden motor ve duygusal iþlevlere kadar geniþ bir iþlev spektrumunu düzenlemek için, bazal ganglionlarla yakýn olarak etkileþtiði bilinmektedir. Heilman ve ark. (1986) ADHD patofizyolojisinin mezokortikal dopaminerjik sistemde bozulma ile birlikte sað taraflý fronto-striatal iþlev bozukluðundan kay-naklandýðýný ileri sürmüþlerdir. Ayrýca görevle etkinleþtirilen biliþsel denetim sýrasýnda, ADHD'li
çocuklarýn frontostriatal sistemlerini normal geliþime sahip çocuklar kadar kullanamadýklarý gösterilmiþtir (Durston ve ark. 2003). Bu farklý uyarýlma örüntüsünün, ADHD'deki zayýf biliþsel denetim ile iliþkili olan ventral frontostriatal devrenin anormal veya gecikmiþ geliþimine yanýt olarak, telafi edici bir mekanizmanin sonucu ola-bileceði ileri sürülmüþtür (Wang ve ark. 2007). Pariyetal lob hacminin azalmýþ olduðunu gösteren çalýþmalar da bulunmaktadýr (Wang ve ark. 2007, Castellanos ve ark. 1996). Pariyetal bölgeler uzun-süreli (sürekli) görsel dikkat sürecine katkýsý olan bölgelerdir. Pariyetal ve temporal bölgeler, kiþinin dýþýndaki alanýn temsilini saðlayan çoklu duyusal birleþme alanlarýdýr ve hedef uyaranýn seçilmesi ve odaklanmanýn saðlanmasýnda önemli rol oynarlar. ADHD'li çocuklarda sað medial-temporal korteks hacminin de belirgin olarak azalmýþ olduðu bulun-muþtur. Bu bulgu, temporal lob gri cevher hacminin diðer gri cevher bölgelerine oranla daha anlamlý olarak azaldýðýnýn gösterildiði bir baþka çalýþmayla kýsmen uyuþmaktadýr (Castellanos ve ark. 1996).
Oksipital bölge, görsel iþleme ile iliþkili alanlardýr. ADHD'de hacim artýþýndan sözü edilen tek bölgedir. Oksipital koteksin uyarýlmasý dikkat üzerindeki tamamlayýcý rolünü desteklemektedir, ancak bu bölge ayný zamanda belirgin hiperaktivite gösteren çocuklarda görsel odaklanmanýn sürdürülmesindeki zorluðun artýþýyla iliþkili olabilir (Wang ve ark. 2007).
Fonksiyonel Görüntüleme Çalýþmalarý PET ve SPECT çalýþmalarý:
Tek foton emisyon tomografisi (SPECT) yöntemi bölgesel serebral kan akýmýna iliþkin bilgi saðlar ve bölgesel serebral glukoz metabolizmasýyla iliþkili olarak beynin kan akýþý haritasýný sunar. Bölgesel serebral kan akýmýndaki bir azalma hipometaboliz-mayý ve dolayýsýyla beyin iþlevlerindeki bir hasarý yansýtýr (Lask ve ark. 2005).
SPECT kullanýlarak bölgesel serebral kan akýmýnýn ölçüldüðü fonksiyonel görüntüleme çalýþmalarý, dinlenme sýrasýnda (Sieg ve ark. 1995) veya biliþsel görevler sýrasýnda (Amen ve Carmichael 1997) gerçekleþtirilmiþtir. Ancak günümüzde halen
çalýþ-malardaki hasta katýlýmcý sayýsý kýsýtlý (ortalama 10-20) ve heterojendir (nörolojik bozukluðu veya komorbid baþka bir psikiyatrik bozukluðu olan hastalar vs).
54 ADHD olan hasta ve 18 kontrol grubunda SPECT yöntemi ile yapýlan bir çalýþmada dinlenme ve dikkati sürdürme egzersizi sýrasýnda prefrontal korteks kan akýmýnýn azaldýðý bildirilmiþtir (Amen ve Carmichael 1997).
SPECT çalýþmalarýnda radyoaktif izotopun bölge-sel tutulumunu ölçmek için genellikle iliþkili böl-geyi temel alan yöntemler kullanýlmaktadýr. Ancak bu yöntemin gözlemciye baðýmlýlýðý nedeniyle güvenilirliðinin düþük olmasý ve tüm beyin alaný yerine beynin sýnýrlý bölgelerinin incelenebilmesi gibi kýsýtlýlýklarý bulunmaktadýr. Bu nedenle, Kim ve ark. (2002), otomatik istatistiksel görüntü nok-tasýna dayalý (voxel based) parametrik haritalama yöntemini kullanarak dinlenme sýrasýnda serebral kan akýmýný deðerlendirmiþler ve kontrollerle karþýlaþtýrýldýðýnda ADHD'li hastalarda dikkatte yürütücü ve denetleyici iþlevleri üstlenen prefrontal ve serebellar bölgelerde bölgesel serebral kan akýmýnýn azaldýðýný, somatosensoryal duyularýn algýlandýðý paryeto-oksipital kortekste bölgesel serebral kan akýmýnýn arttýðýný ve ödül sistemi ile biliþsel sistemle iliþkili limbik kortekste bölgesel serebral kan akýmýnýn azaldýðýný (sað orta temporal korteks) göstermiþlerdir (Kim ve ark. 2002). Baþka bir SPECT çalýþmasýnda da premotor ve pariyeto-oksipital duyu alanlarýnda bölgesel serebral kan akýmýnda artýþ olduðu gösterilmiþtir (Lou ve ark. 1984). Bu bölgelerdeki serebral kan akýmý artýþý bu alanlarda inhibisyonun olmamasýna baðlý olabilir. Bu bulgular doðrultusunda, ADHD'deki "aþýrý uyarýlmýþlýk kuramý" ile tutarlý olarak ADHD'li hastalarýn duyusal algýlarýn yeterli filtrasyonundan yoksun olduðu ileri sürülmüþtür (Kim ve ark. 2002). Langleben ve ark. (2001) tarafýndan yapýlan bir çalýþmada hastalar motor hareketliliklerinin dere-cesine (klinik hiperaktivite skorlarý doðrultusunda) göre üç gruba ayrýlmýþlar; yanýt inhibisyonu (uygun-suz düþünce ve davranýþlarýn engellenmesi) görevi (go or no go test) sýrasýnda SPECT çekilmiþ ve þid-detli hiperaktif grupta sol>sað bölgesel serebral kan akýmý asimetrisi (sað prefrontal korteks kan akýmýnda sol tarafa göre azalma) ve sol>sað
oksi-pito-pariyetal asimetri saptanmýþtýr. Ýstirahat sýrasýndaki beyin etkinliðinin deðerlendirildiði çalýþmalarda ise hemisferler ararasý asimetriye yönelik anlamlý bir örüntü bulunamamýþtýr (Sieg ve ark. 1995). Özellikle çocuklarda dýþ etkenlere (ses, ýþýk, gözlerin açýk ya da kapalý olmasý gibi) ve içsel nedenlere baðlý (duygudurum ve biliþsel etkinlik) tek biçimli bir çevre oluþturulmasý zordur. Bir göreve dikkati odaklamak radyoaktif maddenin beyine daðýlýmý sýrasýnda bu yanýltýcý durumlarýn çeþitliliðini azaltabilir. Normal çocuk ve eriþkin-lerdeki çalýþmalarda yanýt inhibisyonu sýrasýnda sað>sol fonksiyonel asimetrisinin varlýðýndan söz edilmektedir (Garavan ve ark. 1999). ADHD'deki anormal asimetri, özellikle fronto-striatal aðda sað prefrontal bölge iþlev bozukluðu, bu hastalarda görülen hiperaktivite ve dürtüsellikle iliþkilendiril-mektedir (Lee ve ark. 2005).
ADHD'de temel bozukluða yönelik bir çok açýkla-ma yapýlmýþtýr. Hunt ve ark. (1994) ile Jensen (2000) tarafýndan özetlenen model 5 kategori içer-mektedir: 1) biliþsel iþlemede bozukluk- dopami-nerjik sistemdeki bozukluktan kaynaklanan seçici dikkat bozukluðu ve hiperaktivite mevcuttur, 2) bozulmuþ davranýþsal inhibisyon- prefrontal kor-teksin aracýlýk ettiði davranýþsal inhibisyonda bozulma bulunmaktadýr, 3) lokus seruleus ve retiküler aktive edici sistemde aþýrý iþlev artýþý ile iliþkili olarak aþýrý canlýlýk (hareketlilik) mevcuttur, 4) limbik, prefrontal ve iliþkili kortikal yapýlarda bozukluk nedeniyle yetersiz ödül sistemi bulun-maktadýr (Hunt ve ark. 1994, Jensen 2000), 5) "biliþsel-enerjik modeli" (cognitive-energetic theo-ry) olarak adlandýrýlan daha karmaþýk bir hipotez, basit kuramlarý ADHD'de iþlev bozukluðu olan üç sistemi içeren karmaþýk kuramlarla bütün-leþtirmektedir. Bu kurama göre ADHD'li çocuklar üç farklý alanda anormal iþleve sahiptirler: Birincisi; kodlama, merkezi iþleme ve yanýt organi-zasyonunu içeren daha düþük düzeylerde belirlen-miþ biliþsel süreçler, ikincisi; uyarýlmýþ aktivasyon, üçüncüsü; yürütücü fonksiyonel sistem. Böyle kar-maþýk bir modelin birçok düzeyde ve farklý beyin devrelerini kapsayan dikkatle iliþkili süreçlerin anlaþýlabilmesi için gerekli olabileceði söylenmek-tedir (Sergeant 2000).
Anteriyor singulat korteks (ACC) iliþkisiz uyaran-larýn filtrasyonu ve hata denetimi gibi dikkatin bir
çok yönünde rol oynar. ADHD'li çocuklar sürekli aktivasyon testi, yap/yapma (go/no-go) testi, Stroop testi gibi ACC ile iliþkili iþlevleri gerektiren yürütücü iþlev testlerinde normal düzeylerin altýnda baþarý gösterirler. Bu nedenle ADHD'de anormal ACC iþlevinin olduðuna iliþkin dolaylý kanýtlar bulunmaktadýr. Kontrollerle karþýlaþtýrýldýðýnda ADHD'li bireyler sürekli aktivasyon testi ve Stroop testi gibi yürütücü iþlev testleri sýrasýnda yetersiz ACC aktivasyonuna sahiptirler.
Metilfenidatýn (MPH) ADHD'de nörofizyolojik etkileri heterojendir ve prefrontal korteks, duyusal korteks, motor korteks, ACC, pariyetal korteks, striatum ve talamusu kapsar. MPH'ýn ADHD'de özgül olarak striatal aktivasyon bozukluðunu düzelttiði ileri sürülmektedir, ne var ki, dolaylý kanýtlar stimülanlarýn davranýþsal etkilerinin özgül olmadýðýný göstermektedir.
Akay ve ark. (2006) MPH'ýn iki aylýk kullanýmý sýrasýnda bilateral frontal ve sol lateral temporal korteks dýþýndaki temporal alanlarda görsel olarak saptanan perfüzyon artýþý bulmuþlardýr. Gözlenen bu deðiþiklikler tedavi kesiminin ikinci ayýnda da kalýcý olmuþtur. Ancak analizlerde bu bulgular ista-tistiksel olarak anlamlý çýkmamýþtýr. Bu bulgular MPH sonrasý bilateral prefrontal, kaudat ve talamik alanlarda kan akýmý artýþý saptanan daha önceki bulgularla tutarlýdýr (Kim ve ark. 2001). Bulgular MPH'ýn ADHD'nin patofizyolojisiyle iliþkilendirilen alan olan fronto-striato-talamik devre iþlevlerini etkilediðini göstermektedir. (Akay ve ark. 2006).
Uzun süreli metilfenidat kullanýmýnýn serebral kan akýmý üzerine etkilerinin incelendiði bir baþka çalýþ-mada ise, tedavi öncesinde kontrol grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda sað hemisfer orbitofrontal kor-teks ve orta prefrontal korkor-teksin ön tarafýnda bölgesel serebral kan akýmýnda azalma saptan-mýþtýr. Sað prefrontal korteksteki bu anormal azal-ma tedavi sonrasý norazal-male dönmüþtür. Ayný zamanda tedavi öncesinde somatosensoryal, üst/alt pariyetal bölgeler ve oksipito-temporal bölgenin medial bölümü gibi hiperperfüzyon görülen bölge-lerde de, tedaviyle kan akýmý normal kontrollerin düzeylerine gerilemiþtir. Sað striatumdaki bölgesel serebral kan akýmý MPH tedavisiyle azalmýþtýr, fakat tedavi prefrontal korteks üst bölgelerinde kan
akýmý artýþýyla sonuçlanmýþtýr. Azalmýþ arka sere-bellar korteks kan akýmý tedaviyle deðiþmemiþtir. Bilateral oksipito-temporal bölgelerde kan akýmýn-da belirgin azalma gözlenmiþtir. Somato-sensoryal ve motor korteksteki bazal hiperaktivite, bu yapýlarýn çevresel iliþkisiz uyaranlara yanýtý baskýla-masýndaki yetersizliklerine baðlý olabilir ve ADHD'de hiperaktiviteyle sonuçlanabilir. MPH, somato-sensoryal korteksteki aþýrý uyarýlmýþlýk durumunu normalize ederek, hastalarýn gereksiz duyusal uyaranlarý filtrelemelerinde ve neokorteks-te dopamin ve serotonin sisneokorteks-temi aracýlýðýyla yeneokorteks-terli dikkatin saðlanmasýnda yardýmcý olabilir. Yine MPH'a baðlý prefrontal aktivasyon, striatal aktiviteyi inhibe edebilir. Çünkü prefrontal alanda-ki kortikal dopamin aktivitesi frontostriatal devre aracýlýðýyla striatuma inhibitör sinyaller gönderir. Bu yorumlar, ADHD'de major patolojinin pre-frontal korteks iþlev bozukluðu ve bunu izleyen stri-atal hiperaktivasyon olduðu þeklindeki görüþlerle tutarlýdýr. Diðer yandan, MPH tedavisiyle somato-sensoryal korteks hiperferfüzyonunda normalizas-yon olduðu gösterilmiþtir. Striatal akým da basit olarak bu azalmadan etkilenmiþ olabilir þeklinde de yorumlanabilir (Lee ve ark. 2005).
MPH tedavisine yanýt veren ve vermeyen hastalarýn deðerlendirildiði bir SPECT çalýþmasýnda ise, yanýt vermeyen grubun, yanýt verenlere göre sol ACC, sol klostrum, sað ACC ve sað putamende artmýþ kan akýmýna; sað üst pariyetal lobda (pariyetal kor-teks dikkat, iþleyen bellek, episodik bellek eriþimi ve görsel farkýndalýkla iliþkili olabilir) ise azalmýþ kan akýmýna sahip olduklarý gözlenmiþtir. Bu bul-gular ADHD'de tedaviye yanýt veren ve vermeyen hastalarýn, fronto-striatal devrenin bir parçasý olarak bilinen ve arka dikkat sistemiyle iliþkili beyin bölgelerinde farklý kan akýmý örüntülerine sahip olabileceklerini göstermektedir (Cho ve ark. 2007). Dopamin Taþýyýcý Proteini (dopamine trans-porter=DAT), ADHD tedavisinde kullanýlan psikostimülanlarýn hedefi olmasý nedeniyle fonksi-yonel nörogörüntüleme yöntemlerinin kullanýldýðý çalýþmalarda özellikle striatal DAT yoðunluðu geniþ olarak incelenmiþtir. ADHD'li hastalarda yapýlan bir SPECT çalýþmasýnda, MPH'ýn kesilmesinin ardýndan serebral dopaminerjik sistemde olasý uzun dönem deðiþiklikler incelenmiþ ve MPH tedavisiyle striatal sistemde DAT yoðunluðunda
azalma gözlenmiþtir. MPH'ýn 9-20 ay kullanýmý sonrasý kesilmesinin ardýndan ise DAT aktivitesinde tedavi öncesi deðerlere göre artýþ sap-tanmýþtýr. Bu bulgular "rebound fenomenine" veya tedavi sonrasý geliþen duyarlýlýk artýþýna baðlý ola-bilir. Ancak MPH'ýn nigro-striatal dopaminerjik sistemde kalýcý hasara yol açmadýðýný göstermesi açýsýndan önemlidir (Feron ve ark. 2005). MPH tedavisi ile günde 3 kez 5 mg dozlarda bile striatal DAT düzeylerinin anlamlý olarak azaldýðý göste-rilmiþtir (Dresel ve ark. 2000, Krause ve ark. 2000). Birçok SPECT çalýþmasýnda [123]I I-IPT, I-altrapone ve [99mTc] TRODAT-1 gibi farklý farmasötiklerle DAT baðlanmasýnda artýþ olduðu saptanmýþken (Cheon ve ark. 2003, Dresel ve ark. 2000, Krause ve ark. 2000), I-beta-CIT-SPECT kullanýlarak eriþkin-de yapýlan baþka bir çalýþmada (van Dyck ve ark. 2002) kontrol grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda DAT baðlanmasýnda anlamlý bir farklýlýk olmadýðý gözlenmiþtir. ADHD hastalarýnýn yaklaþýk %20-30'u MPH tedavisine yanýt vermemekte veya kul-lanýmýný önleyen yan etkiler geliþtirmektedir. Eriþkin ADHD hastalarýnda MPH tedavisine klinik yanýtý öngörebilecek bir parametre olabileceði düþünülerek Tc- TRODAT-1 yöntemiyle (bu ligand striatumdaki dopamin sinir terminalleri üzerindeki pre-sinaptik DAT için yüksek afiniteye sahiptir) DAT baðlanmasýnýn tedaviye yanýt ile iliþkisi ince-lenmiþtir. ADHD hastalarýnýn çoðunluðunda (17/22) kontrol grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda yüksek striatal DAT konsantrasyonu gözlenmiþtir. Bu yük-sek striatal DAT baðlanmasýna sahip hastalarýn 16'sý MPH tedavisine olumlu yanýt vermiþtir, ancak düþük DAT düzeylerine sahip hastalarýn hiçbiri tedaviye anlamlý yanýt vermemiþtir. Bu nedenle tedavi almayan hastalarda DAT durumunun MPH'a yanýt açýsýndan ön belirleyici olarak kul-lanýlabileceði ileri sürülmüþtür (Faugere ve ark. 2006). Eriþkin hastalarda yapýlan benzer bir çalýþ-mada da önceki çalýþmayla tutarlý olarak yüksek striatal DAT düzeylerine sahip hastalarýn MPH'a daha iyi yanýt verdiði bulunmuþtur. MPH doðrudan DAT'ý inhibe ederek sinaptik aralýktaki DA düzeyi-ni artýrdýðý bilindiðinden bu bulgular önceki bil-gilerle tutarlýdýr (Krause ve ark. 2005).
DAT yoðunluðunun sigara kullanýmýyla iliþkisi de incelenmiþ ve sigara kullanmayan ADHD hasta-larýnýn, sigara kullanan tedavi almayan ADHD
hastalarýyla karþýlaþtýrýldýðýnda, sigara kullan-mayanlarýn daha yüksek DAT yoðunluðuna sahip olduklarý gösterilmiþtir. Nikotinin hangi yolla DAT ölçümünü deðiþtirdiði açýk deðildir, ancak bu bul-gular nikotinin stimülanlara benzer bir yolla doðru-dan DAT üzerine etki edebileceði ileri sürülmekte-dir. 5 saat için nikotin bandý yapýþtýrmak, (günde 10-20 sigaraya eþ deðer), MPH ile 3 ay sonra görü-lene benzer etkilere sahiptir. Bu bulgu nikotin kul-lanýmý sonrasý DAT azalmasýnýn, nikotinle uzun süre karþýlaþma ile iliþkili bir nörokimyasal uyum iþareti olmadýðý þeklindeki görüþleri desteklemek-tedir (Krause ve ark. 2003).
ADHD'de daha az sayýda positron emisyon tomog-rafisi (PET) çalýþmasý yapýlmýþtýr. PET yönteminde enjekte ya da inhale radyofarmasötikler kullanýlýr. Radyoaktif izotoplar çözüþtükçe PET kamerasý tarafýndan saptanan pozitron yayarlar. Bazý PET yöntemi kan akýmý baðýmlýyken, bazýlarý serebral metabolizma hýzýný ölçer (Bush ve ark. 2005). Striatumda DAT baðlanmasýnýn geniþ bir örneklem grubunda araþtýrýldýðý bir PET çalýþmasýnda, ADHD'li eriþkin hastalarda sað kaudatta DAT baðlanmasýnda artýþ saptanmýþtýr. Bu sonuçlar kau-datý karmaþýk biliþsel iþlevlerin düzenlenmesiyle iliþkilendiren verilerle tutarlýdýr. Putamen ise daha çok motor iþlevlerle iliþkili olarak düþünülmektedir (Spencer ve ark. 2007). ADHD'de IQ, sözel anlama ve algýlama hýzý ile kaudatta DAT baðlanmasý arasýnda saptanan anlamlý iliþki de bu bulgularý desteklemektedir.
PET yöntemiyle iþleyen bellekle iliþkili nöronal aktivasyon alanlarý da incelenmiþ ve ADHD olmayan bireylerde görevle iliþkili bölgesel serebral kan akýmý deðiþikliklerinin frontal ve temporal böl-gelerde daha fazla olduðu, fakat ADHD'li bireylerde bölgesel serebral kan akýmý deðiþiklik-lerinin daha yaygýn olduðu ve birincil olarak oksi-pital bölgede yoðunlaþtýðý gösterilmiþtir. ADHD hastalarýnda görevle iliþkili frontal aktivasyon eksikliði, eriþim mekanizmalarýnýn yeteneðinde azalma olduðunu göstermektedir. Ekstrastriatal aktivasyon ek görevlerin gerçekleþtirilmesinde görsel tasvirlerin birincil olarak kullanýldýðýný göstermektedir, ADHD'li hastalarda görüntüleme sonrasý yapýlan görüþmeler ek görevler sýrasýnda görsel stratejileri kullandýklarýný doðrulamýþtýr (Schweitzer ve ark. 2000).
MPH etkinliðini deðerlendirmeye yönelik bir PET çalýþmasýnda, MPH'ýn alýmýndan 60-90 dk. sonra beyinde pik konsantrasyonlara ulaþtýðý ve MPH'ýn terapötik dozlarýnýn DAT'ýn %50'den fazlasýný bloke ettiði gösterilmiþtir. MPH ile bazal gangli-yonlarda hücre-dýþý DA'nin anlamlý olarak arttýðý ve bunun DA salýným oraný ile düzenlenen bir etki olduðu ve yaþ durumundan etkilendiði (yaþlý hasta-larda daha az etki gösterilmiþ) gözlenmiþtir (Volkaw ve ark. 2002). Son zamanlarda stimülan-larýn etkisinin tam olarak belirgin hale gelmesinin 4 haftaya kadar uzayabileceði gösterilmiþtir (Bush ve ark. 2005).
Psikostimülanlarýn etkilerini deðerlendirmek için striatal D2 reseptör (D2R) yoðunluðunun ince-lendiði iki fonksiyonel görüntüleme çalýþmasýnda, MPH'ýn tek doz uygulama sonrasý (Rosa Neto ve ark. 2002) ve tedaviden 3 ay sonra (Ilgin ve ark. 2001), striatal D2R yoðunluðunu azalttýðý gösteril-miþtir. Çalýþmalar ADHD'li çocuklarda striatumda endojen dopamin düzeylerinin düþük olduðunu göstermektedir.
Fonksiyonel MRI (fMRI) Çalýþmalarý:
fMRG yönteminin SPECT ve PET yöntemine göre uzaysal ve zamansal çözünürlüðü daha üstündür ve denek güvenliði farmasötiklerin SPECT ve PET yönteminin özellikle kontrol hastalarýnda kul-lanýmýný sýnýrlandýrmaktadýr. fMRG invaziv bir yöntem deðildir ve iyonizan radyasyon içermez (Bush ve ark. 2005). fMRG ADHD'de inhibitör kontrol eksikliðinin nöronal baðlantýlarýný incelemede uygun bir yöntem olarak kullanýlmýþtýr. Ancak baþlangýçtaki çalýþmalar karma sonuçlar ver-miþtir. ADHD'li çocuklarda dinlenme sýrasýnda striatal kanlanmanýn azaldýðý (Teicher ve ark. 2000); erken çocuklukta (Durston ve ark. 2003), latent dönemdeki erkeklerde (Vaidya and ark. 1998) ve ergenlerde (Rubia ve ark. 1999) yap-yapma ve dur (stop task) testleri sýrasýnda striatal aktivasyonun azaldýðý gösterilmiþtir. ADHD'de ayný testler sýrasýnda prefrontal kortikal aktivitenin erken çocukluk (Durston ve ark. 2003) ve latent dönemdeki erkeklerde (Vaidya and ark. 1998) art-týðý, fakat ergenlerde (Rubia ve ark 1999) azaldýðý bildirilmiþtir. Ayný zamanda Stroop ve dur görev-leri sýrasýnda ADHD'li ergen (Rubia ve ark. 1999) ve eriþkinlerde (Bush ve ark. 1999) ACC
aktivas-yonunun azaldýðý gösterilmiþtir. Biliþsel iþlevlerle iliþkili olan ACC'in iþlev bozukluðu dikkat eksikliði, hiperaktivite, dürtüsellik gibi ADHD'nin temel belirtilerine yol açabilir. Ayný zamanda perigenual ACC (pACC) duygusalý iþleme ve otonomik kont-rolle iliþkilidir. Þu ana kadarki veriler dorsal ACC ve perigenual ACC'nin hata saptamada duyarlý ola-bileceðini göstermektedir (Bush ve ark. 2005). Ergenlerde fMRG yöntemi kulanýlarak yapýlan baþka bir çalýþmada yap-yapma görevi sýrasýnda yanýt inhibisyonu deðerlendirilmiþ, çocukluk döne-minde ADHD tanýsý konulmuþ ergenlerin kontrol grubuyla karþýlaþtýrýldýðýnda yap-yapma görevi sýrasýnda daha zayýf performans gösterdikleri ve ADHD ile iliþkilendirilen birçok nöronal bölgede farklý aktivasyon sergiledikleri saptanmýþtýr. Özel-likle güçlü yanýt inhibisyonunun, sol ACC, sol medial frontal girus, sol ve sað frontopolar bölge, sol ve sað venterolateral ve sað dorsolateral pre-frontal kortekte daha büyük aktivasyon oluþtur-duðu saptanmýþtýr. ACC aktivasyonu, yap-yapma görevi performansýyla ters iliþkilidir. Güçlü yanýt-larý daha zor inhibe eden bireylerde daha büyük ACC aktivasyonu görülür. ACC ve frontopolar böl-gelerin genel olarak yanýt inibisyonuyla iliþkili olmadýðý, daha çok yürütücü iþlevlerle iliþkili olduðu söylenebilir. ACC çatýþma (conflict) deneti-mini saðlarken, frontopolar bölgenin ardýþýk görevler sýrasýnda birincil hedefin sürdürülmesini saðladýðý düþünülmektedir. Yanýt inhibisyonuna aracýlýk eden bölge ventral prefrontal kortikal alan-lardýr. ACC ve frontopolar bölgeler genellikle yanýtlamayla iliþkilidir ve ADHD olmayan ergen-lerde test performansýyla ters iliþki, baþarýlý yanýt inhibisyonunun bu alanlarda azalmýþ aktivasyonla iliþkili olduðunu göstermektedir (Schulz ve ark. 2004). Yap-yapma görevi sýrasýnda artmýþ ventero-medial prefrontal ve ACC aktivasyonunun sap-tandýðý bu çalýþma sonuçlarý, ergen grubunda (Rubia ve ark. 1999) Stroop testi sýrasýnda azalmýþ inferiyor prefrontal korteks aktivasyonunun sap-tandýðý önceki bir çalýþma sonucundan farklý iken, erken çocukluk (Durston ve ark. 2003) ve latent dönemdeki erkeklerde (Vaidya and ark. 1998) yapýlan diðer çalýþma sonuçlarýyla tutarlýdýr. Farklý bulgular testlerin farklýlýðý ya da heterojen örnek-lem grubundan kaynaklanýyor olabilir.
bir çalýþmada MPH almayan ADHD'li çocuklarda müdahale sýrasýnda ve nötral durumda prefrontal aktivasyonun kontrol grubuna göre daha az olduðu saptanmýþtýr. Yine tedavisiz ADHD'de bazal gang-liyon, serebellum ve insula aktivasyonu müdahale sýrasýnda daha azken, nötral durumda daha fazla aktivasyon olduðu gözlenmiþtir. Bu bulgular ADHD'de hipofrontalitenin gösterildiði önceki çalýþmalarla tutarlýdýr ve biliþsel olarak daha az yük getiren testler için bazal gangliyon, insula ve sere-bellumu içeren telafi edici bir að varlýðýný göster-mektedir. Ancak MPH verilmesinin ardýndan ADHD'li çocuklarda da bulgular normale dönmek-tedir. MPH verilmesinin ardýndan giriþim duru-munda PFC aktivitesinin arttýðýný gösteren bu sonuçlar, MPH'ýn ADHD'li ve normal kiþilerde frontal aktivasyonu arttýrdýðýný gösteren önceki çalýþmalarla tutarlýdýr (Zang ve ark. 2005).
Yapýlan çalýþmalardan üç sonuç çýkarýlabilir: 1) ADHD sað venterolateral prefrontal korteks/ inferiyor frontal girusta hipoaktivasyon ile iliþki-lidir, bu alanlarýn inhibitör iþlevlerde kritik bir rol oynadýðý düþünülmektedir, 2) ADHD dikkat, moti-vasyon, yanýt inhibisyonu, karar almada rol oynayan dorsal ACC iþlevlerinde bozukluk ile iliþ-kilidir, 3) ADHD biliþsel testler sýrasýnda immatür nörofizyolojik yanýtlarý andýran daha yaygýn beyin aktivite örüntüsü ile iliþkilidir. Bu sonuçlar tümüyle birbirinden baðýmsýz ve ayrý deðildir, ancak fark-lýlýklarý daha geniþ hasta grubunda sistematik araþtýrmalarýn gerekliliðine ýþýk tutmaktadýr (Mitterschiffthaler ve ark. 2006).
MR spektroskopi (MRS) çalýþmalarý:
MRS tekniði, aktif nörodejeneratif süreci olan hastalarý ayýrt edebilmede kullanýlmaktadýr. Proton MRS ile N-asetil gruplarý, kolin-taþýyan fosfolipid-ler, kreatinin (Cr) ve fosfokreatinin, lipid ve laktat düzeyleri ölçülebilir. N-asetil aspartat (NAA), nöronal bütünlüðün bir belirleyicisi olup, düþük NAA/Cr oraný nöron kaybý ya da hasarý ile iliþki-lidir. Kolin, hücre membran bütünlüðünü yansýtýr ve artmýþ kolin düzeyi ya da kolin/Cr oraný artmýþ hücre yýkýmý, myelin yýkýmý, gliozis ya da inflamas-yonu gösterir. Kreatinin ise beyinde hücresel ener-ji metabolizmasýnýn görece sabit bir elemaný olup, bazen bir standart olarak kullanýlýr (Kuruoðlu 2005).
Hesslinger ve ark. (2001) beþ eriþkin ADHD'li has-tada yaptýklarý bir MRS çalýþmasýnda sol dorsola-teral prefrontal kortekste azalmýþ NAA kon-santrasyonlarý saptamýþlardýr. Azalmýþ NAA nöronal kayýp veya nöronal iþlev bozukluðu ile iliþ-kilidir. Ardýndan çocuk yaþ grubu erkek hastalarda yapýlan bir çalýþmada bilateral striatumda NAA/Cr oranýnýn anlamlý olarak azaldýðý, Cho/Cr oranýnda tek taraflý hafif atýþ olduðu saptanmýþtýr. Tek doz 10 mg oral metilfenidat kullanýmý bu oranlarý anlamlý olarak etkilememiþtir. Sonuçlar striatumun ADHD ile iliþkisini desteklemektedir, ayný zamanda nöron-larýn ortalama %20-25'inin ölmüþ veya ciddi olarak disfonksiyonel olabileceði ileri sürülmüþtür (Jin ve ark. 2001). Ardýndan yapýlan baþka bir çalýþmada sadece ADHD karma tipte bilateral lentiküler nük-leusta düþük NAA/Cr oranlarý gözlenmiþtir, ADHD dikkat eksikliði alttipi ve kontrol gubu arasýnda anlamlý fark saptanmamýþtýr. ADHD karma tip çocuklarda, ADHD dikkat eksikliði alt-tipiyle karþýlaþtýrýldýðýnda sað ve kýsman sol lentiküler nükleusta daha düþük NAA/Cr oranlarý saptanmýþtýr. Bu sonuçlar ADHD karma alttipin daha fazla nöronal disfonksiyona sahip olduklarýný göstermektedir. Bazal gangliyonlar yürütücü iþlevlere aracýlýk eden prefrontal korteksin çeþitli bölgeleriyle baðlantýlara sahiptir. Letiküler nük-leusta saptanan düþük NAA düzeylerinin, bazal gangliyon disfonksiyonu ve belki de yürütücü iþlev bozukluðu ile iliþkili olabileceði ileri sürülmektedir (Sun ve ark. 2005).
MRS yönteminin nörobiliþsel testle birleþtirildiði bir çalýþmada Yeo ve ark. (2003) ADHD'li çocuk-lara sürekli performans testi uygulamýþlardýr. ADHD ve kontrol grubu arasýnda nörometabolitler açýsýndan anlamlý farklýlýk bulunmamýþ, ancak ADHD'li kýzlarýn daha düþük NAA konsantrasyon-larýna sahip olduðu saptanmýþtýr. Kýzlarda gözlenen NAA düþüklüðünün ADHD'li kýzlarda zaman zaman görülen düþük glukoz metabolizmasýyla iliþkili olabileceði düþünülmektedir. Volümetrik deðerlendirmede ADHD grubunda sað dorsolate-ral prefrontal korteks hacminin azalmýþ olduðu ve bu hacim azalmasýnýn nörometabolit konsantras-yonlarýyla orantýlý olduðu gözlenmiþtir. Ayný zamanda nörometabolit konsantrasyonlarý ve sürekli performans testi (SPT) arasýndaki iliþki incelenmiþ ve ADHD'li çocuklarda yüksek
krea-tinin düzeylerinin daha kötü dikkat yeteneði ile iliþkili olduðu bildirilmiþtir (Yeo ve ark. 2003). 31P (fosfor) MRS yöntemi kullanýlarak ADHD olan çocuklarda yapýlan bir baþka çalýþmada ADHD'li çocuklarýn prefrontal korteks ve bazal gangliyon-larýnda fosfomonoester düzeylerinin kontrol grubuna göre düþük olduðu saptanmýþtýr. Üst tem-poral bölgede anlamlý bir farklýlýk bulunmamýþtýr. Bu membran fosfolipid prekürsör düzeylerindeki eksiklik, ADHD'deki olasý nöronal süreç ve sinaps-lardaki geliþme yetersizliðine ikincil olarak mey-dana gelen hücresel membran fosfolipid miktarýn-daki azalma (azalmýþ membran kitlesi, dentritik çoðalma ve sinaptik baðlantýlarda azalma) konusunda fikir verebilir (Stanley ve ark. 2006). ADHD'de glutamaterjik sistemin anormal olduðunu gösteren kanýtlar giderek artmaktadýr. Glutamat ve glutaminin (glutamat sinaptik salýnýmýnýn ardýndan glutamine çevrilir) spektral (görüngüsel, hayali) pikleri örtüþür, bu nedenle toplu olarak glutamat/glutamin (Glx) pikleri þek-linde ifade bulurlar. Eriþkin ADHD hastalarýnda bozukluðun patojeneziyle glutamaterjik sistemin iliþkisi incelenmiþtir ve sað anteriyor singulat kor-tekste Glx/Cr oranýnýn azalmýþ olduðu saptanmýþtýr (Perlov ve ark. 2007). ADHD'li çocuklarda yapýlan bir çalýþmada ise ACC'de Glx/Cr oranlarýnýn arttýðý saptanmýþtýr (Moore ve ark. 2006). Perlov ve ark.’nýn (2007) yaptýðý çalýþma sonuçlarýyla tutarsýz olan bu bulgu, çocuklar ve eriþkinler arasýnda bul-gularýn farklýlýk gösterebileceði þeklinde açýklana-bilir. NMDA reseptör antagonistlerinýn sýçanlarda motor aktiviteyi arttýrdýðý saptanmýþtýr. NMDA reseptör antagonisti ile tetiklenen hiperaktivite aþýrý glutamat salýnýmý ve prefrontal kortekste NMDA reseptörlerinde glutamat aracýlý nöronal iletim artýþýnýn yol açtýðý bir disinhibisyon mekaniz-masý ile baþlamýþ olabilir. Non NMDA glutamat reseptörlerinin prefrontal korteksteki inhibisyonu, örneðin sýçanlarda fensiklidin aracýlýðýyla, uyarýlmýþ motor aktiviteyi azaltmaktadýr. Bu nedenle, çocuk ve ergenlerle karþýlaþtýrýldýðýnda prefrontal kortekste artmýþ Glx/Cr oranlarý eriþkin ADHD olgularýnda azalmýþ hareketliliðe baðlý olabilir. Bu sonuçlar glutamaterjik deðiþikliklerin hastalýðýn gidiþi esnasýnda deðiþebileceði olasýlýðýný göster-mektedir (Perlov ve ark. 2007).
Son zamanlarda yapýlan bir çalýþmada ise ADHD'li çocuklarda striatal glutamat, glutamat/glutamin (glx) ve kreatin bazal konsantrasyonlarýnýn kont-rollere göre artmýþ olduðu; fakat 8 haftalýk metil-fenidat tedavisinin ardýndan sadece striatal kreatin oranlarýnda azalma olduðu, glutamat ya da glx oranlarýnýn deðiþmediði saptanmýþtýr. Bulgular, ADHD'de striatal Cr/glutamaterjik düzensizlik olduðu þeklindeki baþlangýç bulgularý desteklemek-tedir (Carrey ve ark. 2007).
SONUÇ
ADHD etyolojisi karmaþýk ve heterojen bir bozuk-luktur. Nörogörüntüleme tekniklerinde son yýllar-da görülen geliþmeler ADHD'nin nöropsikopatolo-jisini aydýnlatmaya yönelik çalýþmalara da yan-sýmýþtýr. Bu alanda, bulgularý arasýnda tutarlýlýklar yanýnda, farklýlýklarýn da bulunduðu pek çok çalýþ-ma yapýlmýþtýr. Görüntüleme yöntemlerindeki ya da yaþ ve cinsiyet farklýlýklarý yanýnda ADHD ile eþ zamanlý bulunan ek tanýlarýn olduðu örneklem gruplarýndaki farklýlýklar sonuçlarýn yorumunu güçleþtirmektedir. Yapýsal ve fonksiyonel nörogö-rüntüleme yöntemleriyle, özellikle prefrontal kor-teks, dACC, striatum olmak üzere bir çok beyin bölgesinde yapýsal ve fonksiyonel deðiþiklikler sap-tanmýþtýr. ADHD'de saptanan tüm bu deðiþiklik-lerin tedaviye yanýtý belirleyici olarak kullanýla-bilmesi için yeni çalýþmalara gereksinim vardýr. Bu günkü bulgular ADHD'nin nörobiyolojisine iliþkin giderek artan verilere katký saðlasa da þuan için ADHD taný ve tedavisini doðrudan etkilememekte-dirler. Gelecek çalýþmalarda yapýsal ve fonksiyonel bozukluklarýn ADHD'de ve belirli alt tiplerde fark-lýlýðýnýn desteklenmesi durumunda nörogörün-tüleme çalýþmalarýnýn ADHD'yi diðer nörogeliþim-sel bozukluklardan ayýrmada kullanýlabilecek duru-ma gelmesi aduru-maçlanduru-maktadýr.
Yazýþma adresi: Dr. Esra Güney, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Anabilim Dalý, Ankara, dresra-guney@gmail.com
KAYNAKLAR Akay AP, Kaya GÇ, Emiroðlu NÝ ve ark. (2006) Effects of
long-term methylphenidate treatment: a pilot follow-up clinical and SPECT study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:1219-1224.
Amen DG, Carmichael BD (1997) High-resolution brain SPECT imaging in ADHD. Ann Clin Psychiatry, 9:81-86. Arnsten AFT (2006) Stimulants: Therapeutic actions in ADHD. Neuropsychopharmacology, 31:2376-2383.
Biederman J, Faraone SV, Milberger S ve ark. (1996) Predictors of persistence and remission of ADHD: Results from a four year prospective follow-up study of ADHD children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35: 343-351.
Bush G, Frazier JA, Rauch SL ve ark. (1999) Anterior cingulate cortex dysfunction in attention-deficit/ hyperactivity disorder revealed by f MRI and the counting stroop. Biol Psychiatry, 45:1542-1552.
Bush G, Valera EM, Seidman LJ (2005) Functional neuroimag-ing of attention-deficit/hyperactivity disorder: a review and sug-gested future directions. Biol Psychiatry, 57:1273-1284. Carrey NJ, MacMaster FP, Gaudet L ve ark. (2007) Striatal cre-atine and glutamate/glutamine in attention-deficit/ hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 17:11-17. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL ve ark. (1996) Quantitative brain magnetic resonance imaging in attention-deficit hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry, 53:607-616. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W ve ark. (2002) Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and ado-lescents with attention deficit/ hyperactivity disorder. JAMA, 288:1740-1748.
Cheon KA, Ryu YH, Kim YK ve ark. (2003) Dopamine trans-porter density in the basal ganglia assessed with 123I IPT SPECT in children with attention deficit hyperactivity disorder. Eur J Nucl Med, 30:306-311.
Cho SC, Hwang JW, Kim BN ve ark. (2007) The relationship between regional cerebral blood flow and response to methylphenidate in childten with attention deficit hyperactivity disorder: comparison between non-responders to methy-phenidate and responders. J Psychiatric Research, 41:459-465. Dresel S, Krause J, Krause KH ve ark. (2000) Attention deficit hyperactivity disorder: binding of 99mTc TRODAT-1 to the dopamine transporter before and after methyphenidate treat-ment. Eur J Nucl Med, 27:1518-1524.
Durston S, Tottenham NT, Thomas KM ve ark. (2003) Differential patterns of striatal activation in young children with and without ADHD. Biol Psychiatry, 53:871-878.
Faraone SV, Sergeant J, Gillberg C ve ark. (2003) The worlwide prevalence of ADHD: It is an American condition? World Psychiatry, 2: 104-113.
Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE ve ark. (2005) Molecular genetics of attention- deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 57:1313-1323.
Faugere CL, Krause J, Krause KH ve ark. (2006) Value of 99mTc-TRODAT-1 SPECT to predict clinical response to
methyphenidate treatment in adults with attention deficit hyper-activity disorder. Nucl Med Commun, 27:733-737.
Feron FJ, Hedriksen JG, Van Kroonenburgh MJ ve ark. (2005) Dopamine transporter in attention-deficit hyperactivity disorder normalizes after cessation of methyphenidate. Pediatr Neurol, 33: 179-183.
Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ ve ark. (1997) Volumetric MRI analysis comparing subjects having attention deficit hyperactivity disorder with normal controls. Neurology, 48:589-601.
Garavan H, Ross TJ, Stein EA (1999) Right hemispheric domi-nance of inhibitory control: an event-related functional MRI study. Proc Natl Acad Sci, 96:8301-8306.
Goldman L, Genel M, Bezman RJ ve ark. (1998) Diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. J Am Med Assoc, 279:1100-1107.
Heilman KM, Voeller KK, Nadeau SE (1986) A possible patho-physiologic substrate of attention deficit hyperactivity disorder. J Child Neurol, 6:76-81.
Hesslinger B, Thiel T, Tebartz van Elst L ve ark. (2001) Attention deficit disorder in adults with or without hyperactivi-ty: where is the difference? A study in humans using short echo 1H-magnetic resonance spectroscopy. Neurosci Lett, 304:117-119.
Hunt RD, Hoehn R, Stephens KJ ve ark. (1994) Clinical pat-terns of ADHD: a treatment model based an brain functioning. Compr Ther, 20:106-112.
Ilgin N, Senol S, Gücüyener K ve ark. (2001) Is increased D2 receptor availability associated with response to stimulant med-ication in ADHD. Dev Med Child Neurol, 43:755-760. Jensen PS (2000) ADHD: Current concepts on etiology, patho-physiology, and neurobiology. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am, 9:557-572.
Jin Z, Zang YF, Zeng YW ve ark. (2001) Striatal neuronal loss or dysfunction and choline rise in children with attention-defici hyperactivity disorder: a 1H magnetic resonance spectroscopy study. Neurosci Lett, 315:45-48.
Kim BN, Lee JS, Shin MS ve ark. (2002) Regional cerebral per-fusion abnormalities in attention deficit hyperactivity disorder. Statistical parametric mapping analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 252:219-225.
Kim BN, Lee JS, Cho SC ve ark. (2001) Methlphenidate increased regional cerebral blood flow in subjects with attention deficit/hyperactivity disorder. Yonsei Med J, 42:19-29. Krause KH, Dresel SH, Krause J ve ark. (2000) Increased stri-atal dopamine transporter in adult patients with attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate as measured by single photon emission computed tomography. Neurosci Lett, 285:107-110.
Krause KH, Dresel SH, Krause J ve ark. (2003) The dopamine transporter and neuroimaging in attention deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev, 27:605-613.
Krause J, Fougere CL, Krause KH ve ark. (2005) Influence of striatal dopamine transporter availability on the response to
methylphenidate in adult patients with ADHD. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci, 255:428-431.
Kuruoðlu AÇ (2005) Alkol baðýmlýlýðýnda beyin görüntüleme yöntemleri. Dahili Týp Bilimleri Psikiyatri, 1(47):28-34. Langleben DD, Austin G, Krikorian G ve ark. (2001) Interhemisferic asymmetry of regional cerebral blood flow in prepubescent boys with attention deficit hyperactivity disorder. Nucl Med Commun, 22:1333-1340.
Lask B, Gordon I, Christie D ve ark. (2005) Functional neu-roimaging in early onset anorexia nervosa. Int J Eat Disord, 37 (Suppl 1):49-51.
Lee JS, Kim BN, Kang E ve ark. (2005) Regional cerebral blood flow in children with attention deficit hyperactivity disorder: comparison before and after methylphenidate treatment. Human Brain Mapping, 24:157-164.
Lou HC, Henriksen L, Bruhn P (1984) Focal cerebral dysfunc-tion in children with dyslexia and/or attendysfunc-tion deficit disorder. Arch Neurol, 41:825-829.
Mitterschiffthaler MT, Ettinger U, Mehta MA v ark. (2006) Applications of functional magnetic resonance imaging in psy-chiatry. J Magn Reson Imaging, 23: 851-861.
Moore CM, Biederman J, Wozniak J ve ark. (2006) Differences in brain chemistry in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder with and without comobid bipolar disorder: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Am J Psychiatry, 163:316-318.
Perlov E, Philipsen A, Hesslinger B ve ark. (2007) Reduced cin-gulated glutamate/glutamine-to-creatine ratios in adult patients with attention deficit/hyperactivity disorder- A magnet reso-nance spectroscopy study. J Psychiatr Res, 41:934-941. Rohde LA, Halpern R (2004) Recent Advences On Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. J Pediatr, 80(Suppl 2):61-70. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P ve ark. (2002) Methylphenidate-evoked potentiation of extracellular dopamine in the brain of adolescents with premature birth: cor-relation with attentional deficit. Ann N Y Acad Sci, 965:434-439. Rubia K, Overmeyer S, Taylor E ve ark. (1999) Hypofrontality in attention deficit hyperactivity disorder during higher-order motor control: a study with functional MRI. Am J Psychiatry, 156:891-896.
Schweitzer JB, Faber TL, Grafton ST ve ark. (2000) Alterations in the functional anatomy of working memory in adult attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatr, 157: 278-280. Schulz KP, Fan J, Tang CY ve ark. ( 2004 ) Response inhibition in adolescents diagnosed with attention-deficit/ hyperactivity disorder during childhood: an event-related f MRI study. Am J Psyciatry, 161:1650-1657.
Sergeant J (2000) The cognitive-energetic model: An empirical approach to attention-deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev, 24:7-12.
Sieg KG, Gaffney GR, Perston DF ve ark. (1995) SPECT Brain imaging abnormalities in ADHD. Clin Nucl Med, 20:55-60. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK ve ark. (2007) Further evidence of dopamine transporter dysregulation in ADHD: A controlled PET imaging study using altropane. Biol Psychiatry, 62:1059-1061.
Stanley JA, Kipp H, Greisenegger E ve ark. (2006) Regionally specific alterations in membrane phospholipids in children with ADHD: an in vivo 31P spectroscopy study. Psychiatry Res, 148: 217-221.
Sun L, Zang YF, Zeng YW ve ark. (2005) Differences between attention-deficit disorder with and without hyperactivity: A 1H magnetic resonance spectroscopy study. Brain Dev, 27:340-344. Teicher MH, Anderson CM, Polcari A ve ark. (2000) Fuctional deficits in basal ganglia of children with attention-deficit/ hyper-activity disorder shown with functional magnetic resonance imaging relaxometry. Nat Med, 6:470-473.
Vaidya CJ, Austin G, Kirkorian G ve ark. (1998) Selective effects of methylphenidate in attention deficit hyperactivity dis-order: a functional magnetic resonance study. Proc Natl Acad Sci, 95:14494-14499.
Valera E, Faraone SV, Murray KE ve ark. (2006) Meta-analysis of structural imaging findings in attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 60; 314-315.
Van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM ve ark. (2002) Unaltered dopamine transporter availability in adult attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry, 159:309-312. Volkaw ND, Fowler JS, Wang G ve ark. (2002) Mechanism of action of methylphenidate: insights from PET imaging studies. J Atten Disord, 6:31-43.
Wang J, Jian T, Cao Q ve ark. (2007) Characterizing anatomic differences in boys with attention deficit/hyperactivity disorder with the use of deformation based morphometry. Am J Neuroradiol, 28:543-547.
Yeo RA, Hill DE, Campbell RA ve ark. (2003) Proton Magnetic Resonance Spectroscopy Investigation of the right frontal lobe in children with attention-deficit/ hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 42:303-310.
Zang YF, Jin Z, Weng XC ve ark. (2005) Functional MRI in attention deficit hyperactivity disorder: evidence for hypofrontality. Brain and Development, 27:544-550.
