86
Derleme
1) Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›, Aile Hekimli¤i Uzman›, Yard. Doç. Dr., Antalya 2) Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›, Aile Hekimli¤i Uzman›, Dr., Antalya 3) Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Aile Hekimli¤i Anabilim Dal›, Aile Hekimli¤i Uzman›, Prof. Dr., Antalya
K
OAH tüm dünyada kronik morbidite ve morta-litenin bafll›ca nedeni olup, prevalans ve mortali-tesi gittikçe artmaktad›r. Kal›c› ve ilerleyici semptomlar›yla hastalar›n yaflam kalitelerini önemli öl-çüde olumsuz yönde etkileyen bu hastal›k, ülkeler için de ciddi bir sa¤l›k sorunu ve ekonomik yük oluflturmaktad›r.ABD’de 15 milyon kiflinin KOAH, 12 milyon kiflinin kronik bronflit oldu¤u tahmin edilmektedir.1
Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) verilerine göre KOAH nedeni ile 2005 y›l›nda tüm dünyada üç milyon kifli yafla-m›n› kaybetmifltir.1,2DSÖ; 2001’de beflinci ölüm nedeni olan KOAH’›n 2020 y›l›nda, nüfusun yafllanmas› ve
siga-Derleme | Review Türk Aile Hek Derg 2010; 14(2): 86-90
doi:10.2399/tahd.10.086
Bir antioksidan olarak N-asetil sisteinin kronik
obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda kullan›m›
The use of N-acetyl cystein as an antioxident in chronic obstructive pulmonary disease
Melahat Akdeniz1, Mehmet Öner2, Hakan Yaman3
Özet
Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), kronik hastal›klar içeri-sinde pay› giderek artan, önemli bir morbidite ve mortalite nedeni-dir. Küratif yönetimi mümkün olmayan, bir noktadan sonra bireyin yaflam kalitesini korumaya yönelik müdahalelerin ön planda oldu¤u, kronik ilerleyici bir sa¤l›k sorunudur. Bafllang›c›n asemptomatik sey-retmesi, erken evrede tan› zorluklar›na neden olmaktad›r. KOAH’›n prevalans›n› bu ba¤lamda hesaplamak güçtür. Hastal›¤›n patogene-zindeki mukosilyer etkinlikte düflmeye ba¤l› olarak balgam yap›m›n-da artma, solunum yollar›nyap›m›n-da baz› yak›nmalar oluflturur. Fazla mu-kus üretimi ve bunun d›flar›ya at›lamamas› bronfllarda daralmaya ve hastal›¤›n fliddetlenmesine neden olur. Obstrüksiyon bakteri koloni-zasyonunu kolaylaflt›r›r ve akut bronflit ataklar› ortaya ç›kar. Bu çer-çevede mukus yap›m›n› ya da at›l›m›n› sa¤layan ajanlar bronfliyal bakteri kolonizasyonunu ve akut ataklar›n ortaya ç›kmas›n› engeller. Baz› metaanalizler N-asetil sistein’in (NAS) di¤er mukolitiklerle efl oranda KOAH ve kronik bronflit alevlenmelerinin s›kl›¤›n› azaltt›¤›n› bildirmektedir. NAS mukus at›l›m›n› art›rd›¤› gibi, hidrojen peroksid, hidroksil radikali ve hipoklorik asit gibi oksidanlara karfl› bir antiok-sidan etkiye de sahiptir. NAS kullan›m› KOAH alevlenmelerinin ön-lenmesi ve azalt›lmas›nda, yaflam kalitesinin art›r›lmas›nda etkili bir tedavi seçene¤i olabilir.
Anahtar sözcükler:Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, asetilsistein,
hastal›k ilerlemesi, antioksidanlar, aile hekimli¤i, birincil bak›m.
Summary
Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important reason of morbidity and mortality. It is a chronic, progressive state, which is a steadily increasing entity in chronic conditions. Improvement of quality of life is considered more important than ever. The pathogenesis of this condition is the loss of mucociliary activity and increase in mucus production. Failure of throwing up and increased production of mucus causes obstruction of the bronchial system. Obstruction facilitates the bacterial colonisation in bronches and causes acute exacerbations. Agents which facili-tate the mobility of mucus can prevent bacterial colonisation and acute exacerbation. Some metaanalyses have shown that N-acetyl-cystein (NAC) preparates are as effective as mucolytics in exacerbation of COPD and chronic bronchitis. NAC helps to throw up mucus and has antioxidant effects. NAC application in COPD could be an important alternative to prevent acute exacerbations and to increase quality of life in patients with COPD.
Key words:Pulmonary disease, chronic obstructive, acetylcysteine,
disease progression, antioxidants, family practice, primary care.
Derleme
ra içiminin devam etmesine ba¤l› olarak, üçüncü s›raya yükselece¤ini öngörmektedir.3,4 Ülkemizde 2003 y›l›nda yap›lan hastal›k yükü çal›flmas› KOAH’›n tüm ölümlerin %5.3’ünü oluflturdu¤unu ve ölüm nedenleri s›ralamas›n-da üçüncü s›ras›ralamas›n-da yer ald›¤›n› göstermektedir.5
KOAH 40 yafl›n alt›nda nadir görülür. 40 yafl›ndan sonra mukus hipersekresyonuna ba¤l› yak›nmalar giderek artan bir flekilde ortaya ç›kar.1Erken evrede tan› zorlukla-r› olmas› nedeniyle KOAH’›n prevalans›n› hesaplamak zordur. Son yap›lan uluslararas› BOLD çal›flmas›nda KOAH prevalans› ABD’de %10.1 olarak bulunmufltur. Uluslararas› prevalans %7 ile %19 aras›nda de¤iflmekte-dir.6Ayn› çal›flmay› Türkiye’de yürüten Kocabafl ve arka-dafllar› ülkemizde KOAH prevalans›n› %19.1 bulmufllar-d›r.7
Günen ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ise ülkemizde 40 yafl üzerinde KOAH prevalans› sigara içenler aras›nda %18.1, genç içiciler aras›nda %4.5 olarak bulunmufltur.8
KOAH özellikle artan öksürük, solunum s›k›nt›s› ve pürülan olabilen balgam ç›karma semptomlar› ile karakte-rize, alevlenme ataklar› ile seyreden kronik ve ilerleyici bir hastal›kt›r. Bu akut ataklar hastalar›n yaflam kalitelerini olumsuz etkilemekte, sa¤l›k bak›m› kullan›m›n› ve hasta-neye yat›fl› art›rmakta, bazen de ölümle sonuçlanmaktad›r.
KOAH’›n patogenezinde sigara duman›, hava kirlili-¤i, genetik etmenler, yafllanma ve tekrarlayan pulmoner infeksiyonlar›n neden oldu¤u inflamasyon, hücre gelifl-mesinde de¤ifliklikler, hücresel apoptozis, anormal hücre onar›m›, ekstrasellüler matriks y›k›m› ve oksidatif stres rol oynamaktad›r. En önemli etken sigara içimidir. Siga-ra içenlerin en az yar›s›nda kronik bronflit ve %15’inde
KOAH geliflmektedir.9 Tüm KOAH hastalar›n›n
%90’›nda sigara kullan›m› öyküsü vard›r.10,11
Sigara içimi oksidatif stresi indükler ve KOAH ilerlemesi ve alevlen-mesiyle yak›ndan iliflkilidir.10
Alfa 1 antitripsin eksikli¤i, hava yolu hiperreaktivitesi, düflük sosyoekonomik du-rum, düflük do¤um a¤›rl›¤›, çocukluk ça¤›nda fliddetli so-lunum yolu infeksiyonu öyküsü KOAH için di¤er risk et-menleridir.11
Ülkemizde k›rsal bölgedeki kad›nlar aras›n-da ›s›nma ve yemek piflirme amac› ile yak›lan odun ve te-zek gibi biyomas yak›t duman›na maruziyet de önemli bir KOAH nedenidir.8KOAH’›n patogenezinde genetik yat-k›nl›¤›n da rolü oldu¤u gösterilmifltir. Genetik olarak al-fa-1 antitripsin sal›n›m›nda defekt ve proteaz–antiproteaz
dengesizli¤i di¤er risk etmenlerinin varl›¤›nda KOAH geliflimine neden olmaktad›r.12
Oksidan – antioksidan dengesizli¤i ile iliflkili genler de KOAH geliflimine katk› yaparlar.11
KOAH’l› hastalarda mukosilier etkinlikte azalma, balgam yap›m›nda artma semptomlar›n nedenini olufltu-rur. Afl›r› mukus üretimi ve bunu d›flar› atacak mukosili-er etkinli¤in olmamas› bronfllarda daralmaya ve hastal›-¤›n fliddetinin artmas›na neden olmaktad›r. KOAH’da kronik mukus hipersekresyonu hem FEV1’de azalma hem de mortalitede art›flla iliflkili bulunmufltur.1
Hava yolunun mukusla t›kanmas› bakteriyel kolonizasyonu ko-laylaflt›rarak akut bronflit ataklar›na neden olmaktad›r.1,11 Mukus yap›m›n› ya da at›l›m›n› sa¤layan ilaçlar bronfliyal bakteri kolonizasyonunu ve akut ataklar› önleyebilmek-tedir.1,9Kronik bronflit KOAH’›n en s›k görülen özelli¤i-dir ve en az iki ard›fl›k y›lda, bir y›lda en az üç ay balgam ç›karmaya neden olabilen inatç› ve tekrarlay›c› bronfliyal hipersekresyonla karakterizedir. Kronik bronflitin pato-lojisi net de¤ildir, ancak büyük havayollar›nda mukus sal-g›layan bezlerde hiperplazi ve inflamasyon varl›¤› göste-rilmifltir.11
Kronik bronflit ya da KOAH balgam miktar ve pürü-lans›nda artma ve semptomlarda kötüleflme ile karakteri-ze tekrarlayan alevlenmeler ile seyreder. Alevlenmeler ki-flinin sa¤l›¤›n› etkiler ve morbiditeye neden olurken; ayn› zamanda hastal›¤›n mali yükünü de art›r›rlar. Bu alevlen-meler genellikle antibiyotik ve steroidlerle tedavi edilir. Akut alevlenmeler tedavi edilse bile akci¤er dokusu eski durumuna tam dönemez ve alevlenme sürelerine ba¤l› olarak hastal›¤›n ilerlemesine neden olur. Bu nedenle KOAH’ta en önemli tedavi hedefi; akut alevlenmeleri ön-lemek ve hastal›k ataklar›n› çabuk iyilefltirmektir. Bu ne-denle akut alevlenmelerin süre ve s›kl›¤›n› azaltan tedavi-lere gereksinim vard›r. Mukusun afl›r› sal›n›m› da akut alevlenmelerde rol oynamaktad›r. Bu nedenle mukusun at›l›m›n› ve sterilli¤ini sürdürmek çok önemlidir. Bu amaçla kullan›lan pek çok ilaç vard›r. Mukolitikler visko-zitesini ve sekresyonunu azaltarak balgam at›l›m›nda yar-d›mc› olurlar. Mukolitik ajanlar›n etkinli¤ine dair yap›lan çal›flmalarda ve metaanalizlerde; bu ajanlar›n KOAH’l› ve kronik bronflitli hastalarda alevlenmelerin azalt›lmas›nda orta derecede ama önemli etkinli¤i oldu¤u
görülmüfl-Derleme
tür.9,10,13
Baz› meta-analizlerde N-asetil sisteinle (NAS) il-gili çal›flmalar gözden geçirilmifltir. Bu çal›flmalar›n so-nuçlar› derlendi¤inde NAS’in de di¤er mukolitiklerle efl oranda KOAH ve kronik bronflit alevlenmelerinin oran›-n› azaltt›¤› görülmüfltür.9,10,13
NAS’in potansiyel etki me-kanizmas› mukus viskozitesini ve sekresyonunu azaltmak, at›l›m› art›rmakt›r. NAS ayn› zamanda hidrojen peroksid, hidroksil radikali ve hipoklorik asit gibi oksidanlara karfl› bir antioksidan olarak etki göstermektedir.14
Oksidatif stres; antioksidanlara maruziyetin artmas› ve/veya antioksidan kapasitesinin azalmas›na verilen ad-d›r. Vücutta hücrelerin yaflamas› ve ifllevlerini yapabil-mesi için gerekli rutin biyokimyasal reaksiyonlar, oksije-nin kullan›lmas› ile olmaktad›r. Oksijeoksije-nin kullan›lmas› s›-ras›nda ortaya ç›kan yan ürünlere oksijen radikalleri (ok-sidan) ya da serbest radikal denir. Oksidanlar ya da ser-best radikaller genellikle lökositlerin uyar›lmas› ile orta-ya ç›karlar ve hedef hücrede biyokimorta-yasal de¤ifliklikler yaparlar. Hidroksil radikali, süperoksit radikali ve hidro-jen peroksit serbest radikallere örnek olarak verilebilir. Oksidanlar›n lehine antioksidan ve oksidan aras›ndaki dengenin bozulmas› oksidatif stresin ortaya ç›kmas›na neden olur. Oksidan yükünün artmas› ya da antioksidan-lar›n azalmas› ya da sigara duman›na maruziyet ve hava kirlili¤inde oldu¤u gibi her ikisi birlikte olabilir. Oksida-tif stres, KOAH ve ateroskleroz gibi pek çok hastal›¤›n gelifliminde temel mekanizmad›r.14
Akci¤er, oksidanlardan en çok etkilenen organd›r. Havayollar›nda üretilen reaktif oksijen türünde art›fl ha-va yollar›nda oksidatif stresin artt›¤›n› gösterir.15
Kronik inflamasyon ve oksidatif stres KOAH patogenezinin önemli özellikleridir. KOAH’l› hastalarda oksidatif stre-sin nedeni çeflitli inflamasyonlar, hava yollar›ndaki im-mün hücreler ve epitel hücrelerinde ortaya ç›kan reaktif oksijen türlerinin ve inhale edilen oksidan yükünün art-mas›d›r.15
KOAH’da; akci¤erlerde oksidatif strese ba¤l› olarak antiproteaz ve sürfaktanlar inaktive olur, mukus sekresyonu artar, hücre zar› lipitlerinde peroksidasyon, alveol epitelinde hasar, ekstasellüler matriksde yeniden yap›lanma ve apoptozis olur. Oksidan maddeler, hücre d›fl› matriksin yap›s›n›, biyolojik membranlar›, DNA ha-sar› yaparak hücrenin genetik yap›s›n›, siliyer ifllevini bo-zar, enzimatik olaylar› etkiler, sürfaktan aktivitesini
azal-t›r, mukus yap›m›n›, sitokinlerin ve proteazlar›n etkinli-¤ini artt›r›rlar.15,16
Akci¤erin sigara duman›nda bulunan serbest radikallere ve reaktif nitrojenlere kronik maruzi-yeti sigaran›n KOAH geliflimindeki rolünü aç›klamakta-d›r.17
KOAH ve oksidatif stres aras›ndaki iliflkiye dair önemli kan›tlar vard›r.10
Pulmoner oksidan - antioksidan dengesizli¤inin derecesi KOAH’›n fliddeti ile do¤ru oran-t›l›d›r. Akci¤erlerin bu stresi karfl›layabilme yeterlili¤i, KOAH için duyarl›l›k ve direncin önemli belirleyicisidir. Bu nedenle KOAH tedavisinde antioksidanlar veya endo-jen antioksidanlar›n artt›r›lmas›n›n yararl› olma olas›l›¤› yüksektir.15
Çeflitli antioksidanlar aras›nda flimdiye kadar güvenilir olanlar, tiyol antioksidanlar ve mukolitik ajan-lar, NAS, n-asistein, fudostein, erdostein ve karbosistein gibi ajanlard›r.17
Antioksidan olarak NAS’in, KOAH’da kullan›lmas›n›n yarar›na ve alevlenmeyi azaltt›¤›na dair pek çok çal›flma vard›r.14,17,18-20Tattersall AB ve arkadaflla-r›n›n yapt›¤› çal›flmada NAS ile tedaviye baflland›ktan iki ay sonra balgam›n viskozitesinin %80, at›l›m›n›n %71 oran›nda artt›¤›; öksürük fliddetinin de %74 oran›nda azald›¤› bulunmufltur. Tedaviden bir- iki ay sonra akci¤er seslerinde düzelme, dispne, siyanoz ve efllik eden kalp ye-tersizli¤inde iyileflme görülmüfltür.18
Bir baflka çal›flmada, Lundback B ve arkadafllar› NAS’in kontrol grubu ile kar-fl›laflt›r›ld›¤›nda 50 yafl üzeri hastalarda akci¤er fonksi-yonlar›n›n bozulmas›n› %50 oran›nda azaltt›¤›n› göster-mifllerdir.19
Poole ve arkadafllar›n›n 2001 y›l›nda yapt›¤›, Amerika Birleflik Devletleri ve Avrupa’da ayaktan tedavi edilen KOAH ve kronik bronflitle iliflkili çal›flmalar›n tarand›¤› sistemik gözden geçirmede 400’den fazla çal›flmayla kar-fl›lafl›lm›flt›r.9 Bu araflt›rmalardan 23 tanesi seçilerek de-¤erlendirilmifltir. ‹ki ay süreyle oral mukolitik verilen KOAH’l› hastalarda akut atak say›s›n›n anlaml› oranda azald›¤› ve hastal›k gün say›s›nda da düflme oldu¤u görül-müfltür. Hastaneye yat›fl oranlar›nda da azalma olmufltur. Yine ayn› araflt›rmada FEV1 de¤erleri plasebo ile karfl›-laflt›r›lm›fl ancak anlaml› bir fark gözlenmemifltir.9
Ancak baz› araflt›rmalarda ise düzenli ve etkin dozda NAS kul-lanan hastalarda FEV1’in de artt›¤› görülmüfltür.14
N-asetilsistein, L-sistein’in bir varyant›d›r ve asetami-nofenin toksikozunda antidot olarak kullan›l›r. KOAH alevlenmelerinin önlenmesi, kontrast madde ile
görüntü-Derleme
leme giriflimlerine ba¤l› böbrek yaralanmalar›n›n önlen-mesi, infeksiyondan önce bafllan›rsa influenza virusundan kaynaklanan hastal›klar›n önlenmesi, pulmoner fibrozis tedavisi, klomifene dirençli polikistik over sendromlu (PKOS) hastalarda infertilite tedavisi dahil pek çok du-rumda kullan›m alan› vard›r.21 S›n›rl› çal›flmalar NAS’in kanser kemoprevansiyonunda rol oynayabilece¤ini göster-mektedir. Helicobacter pylori eradikasyonunda yard›mc›-d›r, renal diyaliz hastalar›nda gentamisine ba¤l› iflitme ka-y›plar›n›n profilaksisinde de etkili oldu¤u gösterilmifltir.22
Birçok araflt›rmada gösterildi¤i gibi bu klinik etkiler NAS’in bir antioksidan olmas›ndan kaynaklanmaktad›r. ‹nfeksiyon, toksik maddelere maruziyet, inflamasyonlar ve stres s›ras›nda nitrik oksid sistemleri aktive olmakta-d›r. NAS deste¤inin vücudun majör antioksidan› olan glutatyon düzeylerini art›rd›¤› gösterilmifltir. Glutatyon toksik maddelerin ve serbest radikallerin uzaklaflt›r›lma-s›nda yaflamsal rol oynar, hücreleri koruyucu etkisi var-d›r.23NAS hücre içinde sistein için bir kaynakt›r ve hüc-re içi sistein, glutatyon hüc-redoks sistem ühüc-retimini sa¤lar. NAS hidrojen peroksit ile geliflen epitel hücre hasar›n› ve sigaran›n neden oldu¤u inflamatuar hücre art›fl›n› azal-t›r.23
Glutatyon 3 amino asitten oluflur: glutamat, glisin ve sistein. Oksidatif stres s›ras›nda glutatyonun sentez h›-z› sistein varl›¤›na ba¤l›d›r.
NAS’in antioksidan etkisine ba¤l› olarak KOAH, inf-luenza infeksiyonu ve idiyopatik pulmoner fibrozis gibi durumlarda oluflan inflamasyon iyileflebilir. Antioksidan etkisine ek olarak nitrik oksidin etkinli¤ini ve üretimini kolaylaflt›rarak bir vazodilatatör gibi de etki eder.22,23
Yap›lan bir çal›flmada gebe farelerde sigara duman›n-dan etkilenen ceninlerin NAS kullan›m› ile akci¤erlerin-deki peroksidatif de¤iflimler incelenmifl, sigara duman›-n›n cenin akci¤erlerinde oksidatif hasara neden oldu¤u gösterilmifltir. Ayn› zamanda NAS verilen anne farelerin ceninlerindeki oksidatif de¤iflim kontrol grubuna yak›n bulunmufltur. Sonuç olarak NAS kullan›m› ile sigara du-man›na maruz kalan ceninin akci¤erlerindeki hasar önle-nebilir bulunmufltur.24
Amfizemli ve amfizemi olmayan sigara içicilerini kapsayan bir çal›flmada ise sigara içenler-de, daha amfizem geliflmeden önce iltihap hücre say›s›n-da art›fl oldu¤u ve NAS kullan›m›n›n bu inflamatuar hüc-re art›fl›n› azaltt›¤› gösterilmifltir.25
NAS genellikle iyi tolere edilir. KOAH alevlenmeleri-ne karfl› etkili doz günde iki kez 600-1200 mg’dir ve bu dozda yan etkiler enderdir. Yan etki olarak kusma, ishal, bulant›, geçici deri döküntüleri, k›zar›kl›k, kar›n a¤r›s› ve kab›zl›k görülebilir. Yüksek dozlarda bafl a¤r›s›, kulak ç›n-lamas›, ürtiker, döküntü, titreme, atefl ve anafilaktoid reak-siyonlar psödöanafilaksi gibi yan etkiler görülebilir. Nit-rogliserin ve benzeri ilaçlar›n etkisini artt›rabilece¤inden bu tür ilaç kullanan hastalarda dikkatli olunmal›d›r.22
Sonuç olarak NAS kullan›m› kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›n›n akut alevlenmelerinin önlenmesi ve azalt›l-mas›nda, yaflam kalitesinin art›r›lmas›nda etkili bulun-mufltur (Tablo 1). KOAH küratif tedavisi olmayan bir hastal›k olmakla birlikte, etkili tedavilerle hastan›n yaflam kalitesi ve yaflam süresinde art›fl olabilece¤i gösterilmifltir. Birincil bak›mda çal›flan hekimlerin genellikle KOAH’›n etkili tedavisi olmad›¤› yönündeki düflünceleri bu
hastala-Tablo 1. NAS uygulamas› için kan›ta dayal› öneriler22
• KOAH'da akci¤er fonksiyonlar›n› koruma
NAS’in kullan›m›*
C
• KOAH'da akut alevlenmeyi önleme B
• Kontrast madde nefropatisini önleme B
• Grip hastal›¤›nda seyri hafiflefltirme B
• ‹diopatik pulmoner fibrosizde akci¤er fonksiyonlar›n›n korunmas›nda C
• Klomifen dirençli PCOS hastal›¤› olan kad›nlarda infertilite tedavisinde
Kan›t düzeyi A: Tutarl›, iyi kalite, hasta yönelimli kan›t
Kan›t düzeyi B: Tutars›z ya da s›n›rl› kalitede hasta yönelimli kan›t
Kan›t düzeyi C: Konsensus, hastal›k yönelimli kan›t. Günlük uygulama, uzman görüflü ya da olgu serileri
B
Derleme
r›n yeterli tedavi almalar›n› önleyebilmektedir. Bu konuy-la ilgili ç›kar›lm›fl okonuy-lan rehberlerin kulkonuy-lan›lmamas› da ba-k›m›n niteli¤ini olumsuz etkileyebilmektedir.26
NAS yan etkisinin çok az olmas› ve toksisite riskinin olmamas› ne-deni ile birincil bak›mda KOAH hastalar›nda hastal›¤›n seyrini yavafllatmak ve hastan›n yaflam kalitesini art›rmak için güvenle kullan›labilir.
Kaynaklar
1. Miravittles M. Debate: Is there a place for oral mucolitics in the preven-tion of LRTI-CON. European Respiratory Society, PGI-EU GRACE Network Full-day Course: Vaccination and Preventive Measures for LRTIs in Community: What’s new? ERS Vienna 2009 Congress. 2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death
in the United States, 1970-2002. JAMA 2005; 294: 1255-9.
3. Kocabafl, A. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ile ilgili gerçekler, Dünya KOAH Günü 2002. http:/www.goldcopd.com. adresinden 26.05.2010 ta-rihinde eriflilmifltir.
4. World Health Organization 2007. Burden of COPD. http://www.who.int/ respiratory/copd/burden/en adresinden 26.05.2010 tarihinde eriflilmifltir. 5. T.C. Sa¤l›k Bakanl›¤› RSHMB H›fz›s›hha Mektebi Müdürlü¤ü Ulusal
Hastal›k Yükü Çal›flmas› 2004. Ankara, Aydo¤du Ofset Matbaac›l›k. 2007: 434-5.
6. Buist AS, McBurnia MA, Vollmer WM ve ark. BOLD collaborative research Group. International variation in the prevalence of COPD (The BOLD Study). A population based prevalence study. Lancet 2007; 370: 741-50.
7. Kocabas A, Hancioglu A, Turkyilmaz S ve ark. Prevalence of COPD in Adana, Turkey (BOLD-Turkey Study). Proc Am Thorac Soc 2006; 3: A543. 8. Gunen H, Hacievliyagil SS, Yetkin O, Gulbas G, Mutlu LC , Pehlivan E. Prevalence of COPD: First epidemiological study of a large region in Turkey. Eur J Int Med 2008; 19: 499-504.
9. Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic review. BMJ 2001; 322: 1-4. 10. Grandjean EM, Berthet P,Ruffman R, Leuenberger P. Efficacy of oral
long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo- controlled clinical trials. Clin
Ther 2000; 22: 209-21.
11. Viegi G, Pistelli F, Sherill DL, Maio S, Baldacci S, Carozzi L. Definition, epidemiology and natural history of COPD. Eur Respir J 2007; 30: 993-1013.
12. Teramoto S. 1. COPD pathogenesis from the viewpoint of risk factors.
Intern Med 2007; 46: 77-9.
13. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effects of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000; 16: 253-62.
14. Repine JE, Bast A, Lankhorst I ve The Oxidative Stress Study Group. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 156: 341-57.
15. Cochrane CG. Cellular injury by oxidants. Am J Med 1991: 91; 3: 23-30. 16. Rahman I. The role of oxidative stress in the pathogenesis of COPD:
implications for therapy. Treat Respir Med 2005; 4: 175-200.
17. Dekhuijzen PN, van Beurden WJ. The role for N-acetylcysteine in the management of COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006; 1: 99-106. 18. Tattersall AB, Bridgman KM, Huitson A. Acetylcysteine (Fabrol) in chronic bronchitis - a study in general practice. J Int Med Res 1983; 11: 279-84.
19. Lundbäck B, Lindström M, Andersson S, Nyström L, Rosenhall L, Stjernberg N. Possible effect of acetylcysteine on lung function. Eur Respir
J 1992; 5: 289-95.
20. Rahman I. Antioxidant therapeutic advances in COPD. Ther Adv Respir
Dis 2008; 2; 351-74.
21. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airways obstruction. Thorax 1985; 40: 832-5.
22. Millea PJ. N-Acetylcysteine: Multiple clinical applications. Am Fam
Physician 2009; 80: 265-9.
23. Singh A, Rangasamy T, Thimmulappa RK ve ark. Glutathione peroxidase 2, the major cigarette smoke–inducible isoform of GPX in lungs, is regu-lated by Nrf2. Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 35: 639-50.
24. Basyigit, M Tugay, Dilioglugil MO ve ark. Protective effects of N-acetyl-cysteine on peroxidative changes of the fetal rat lungs whose mothers were exposed to cigarette smoke. Hum Exp Tox 2007; 26: 99-103.
25. Campbell EJ, Campbell MA, Boukedes SS, Owen CA. Quantum proteol-ysis by neutrophils: Implications for pulmonary emphysema in a1-antit-rypsin deficiency. Chest 2000; 117: 303.
26. Yaman H, Akdeniz M. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) ve bir-inci basamakta rehberlerin kullan›m›. Sendrom 2010; 22: 17-21.
Gelifl tarihi: 10.06.2010 Kabul tarihi: 09.07.2010
Çıkar çakıflması:
Yazarlardan Dr. Hakan Yaman Bilim ‹laç Firmas›n›n karfl›l›ks›z bilimsel deste¤i ile e¤itim etkinliklerinde bulunmufltur.
‹letiflim adresi:
Prof. Dr. Hakan Yaman Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Aile Hekimli¤i Anabilim Dal› Antalya
Tel: (0242) 249 68 60
