Kronik Obstrüktif Akciğer Hastal ğ nda Farmakolojik Tedaviler

(1)

Kronik obstrüktif akciğer hastal›ğ› (KOAH), kronik öksürük, balgam ç›karma ve nefes darl›ğ› gibi şika- yetlerle karakterize bir kronik hava yolu obstrüksiyo- nudur. Kronik, genellikle irreversibl ve progresif bir hastal›kt›r. Hastan›n efor kapasitesini azalt›r, yaşam kalitesini etkiler, çeşitli komplikasyonlara neden olur ve mortalitede anlaml› art›şlarla gider. KOAH, dün- yada morbidite ve mortalitesi giderek artmakta olan önemli bir sağl›k problemidir.

“The Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD)”, KOAH’a küresel girişim; Amerika Birle- şik Devletleri Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitü- sü ve Dünya Sağl›k Örgütü’nün görüşleri dikkate al›- narak, KOAH tan›s› ve tedavisinde uluslararas› çaba- lar› standartlaşt›rmak için kurulmuştur. İlk kez 2001 y›l›nda, bu hastal›ğ›n tan›s›, tedavisi ve korunmas›na yönelik raporlar›n› yay›nlayan topluluk, daha sonra, yap›lan son çal›şmalara dayanarak, 2003 y›l›nda hastal›ğ›n s›n›fland›r›lmas› ve tedavisindeki yeni öneri- lerini de ekleyerek tekrar yay›nlam›şlard›r.

KOAH’›n tedavisinden beklenen hedefler şunlard›r;

• Hastal›ğ›n progresyonunun engellenmesi,

• Semptomlar›n azalt›lmas›,

• Egzersiz tolerans›n›n art›r›lmas›,

• Yaşam kalitesinin düzeltilmesi,

• Komplikasyonlar›n önlenmesi ve tedavisi,

• Mortalitenin azalt›lmas›.

Stabil KOAH’da tedavi yaklaş›mlar› aşağ›da s›ralan- m›şt›r;

1. Hastan›n eğitimi,

2. Risk faktörlerinin azalt›lmas›; sigaran›n b›rak›lma- s›, çevresel ve mesleksel maruziyetin azalt›lmas›, 3. Farmakolojik tedavi,

a. Bronkodilatör tedavi, b. Antiinflamatuvar tedavi, c. Diğer farmakolojik tedaviler.

4. Nonfarmakolojik tedaviler; rehabilitasyon, oksijen tedavisi, ventilatör desteği, cerrahi yöntemler.

Bu yaz›da stabil KOAH’da uygulanan farmakolojik tedavi yaklaş›mlar›ndan bahsedilecektir. KOAH’da farmakolojik tedavi, semptom kontrolü ve semptomlar›n önlenmesi, ataklar›n s›kl›ğ›n›n ve şiddetinin azalt›lmas›, sağl›k durumunun ve egzersiz tolerans›- n›n art›r›lmas› amac›yla uygulan›r. Bu tedavilerin, KOAH’›n uzun dönem görülen akciğer fonksiyonla- r›ndaki kötüleşmeyi engelleyemediği görülmüştür.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastal›ğ›nda Farmakolojik Tedaviler

Doç. Dr. Öznur AKKOCA YILDIZ

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Göğüs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

Pharmacologic Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Anahtar Kelimeler: Akci er hastal , kronik obst- r ktif, farmakolojik tedavi

Key Words: Pulmonary disease, chronic obstructi- ve, pharmacologic therapy

(2)

1. BRONKODİLATÖR TEDAVİLER Bronkodilatör ilaçlar, halen KOAH tedavisinde en s›k kullan›lan ilaçlard›r. Hava yolu düz kas tonüsünü etkileyerek bronkodilatasyon sağlarlar. KOAH’da bronkodilatör tedaviler hem fizyolojik olarak ölçüle- bilen hem de klinik olarak değerlendirilebilen etkile- re neden olmaktad›r. KOAH’da bronkodilatör tedavinin etkileri şunlard›r;

a. Fizyolojik etkiler:

• FEV₁ve FVC’de artma (minimal olarak),

• İstirahat ve dinamik hiperinflasyonda azalma,

• VO₂maks ve yürüme kapasitesinde artma (k›s›tl›

oranda).

b. Klinik etkiler:

• İstirahat ve egzersiz dispnesinde azalma,

• Egzersiz kapasitesinde artma (k›s›tl› oranda),

• Gece semptomlar›nda azalma.

Bronkodilatör tedaviler KOAH’da;

• Gerektiğinde uygulanmak üzere (semptomlar artt›- ğ›nda kurtar›c› olarak)

veya

• Düzenli olarak almak üzere (semptomlar› azaltmak ve önlemek, kontrol alt›na almak için) uygulanan majör ilaçlard›r.

Antikolinerjik İlaçlar

Antikolinerjik ilaçlar; Datura stromonium bitkisinin yaprak ve köklerinin “astma sigaras›” olarak 20. yüz- y›l›n son çeyreğinde hava yollar›n›n otonomik inner- vasyonu ve kolinerjik mekanizmalar›n daha iyi anla- ş›lmas›yla ve yan etkileri düşük antikolinerjik ilaçla- r›n geliştirilmesiyle, bu ilaçlar›n KOAH’da kullan›m›

artm›şt›r. Bunlar; ipratropium bromid, oksitropium bromid ve son geliştirilen tiotropium bromiddir.

Etki mekanizmas›: Hava yollar› oldukça zengin bir kolinerjik innervasyona sahiptir. Kolinerjik sinirler asetilkolin yoluyla muskarinik reseptöre etki eder. Bu muskarinik reseptörler hava yollar›nda özellikle santral yerleşimlidir. M3; düz kas hücresi ve submukozal bezlerde bulunur. M1 ve M3, bronkokonstrüksiyon ve submukozal bezlerin uyar›m›ndan sorumlu iken, M2 (otoreseptör) nöral iletide negatif “feedback” mekanizmas›yla etkili olur. Sağl›kl› bir kişide bazal kolinerjik innervasyon, bazal motor tonüsü sağlar, reversibl özelliktedir. Bu nedenle hava yolu daralmas›- n›n tek reversibl komponentidir. KOAH’da oluşan bronkokonstrüksiyon ve mukus hipersekresyonda kolinerjik sistemin rolü oldukça fazlad›r. Antikoli-

nerjikler muskarinik reseptörleri bloke ederek, uyar›

geçişini engeller (vagal blokaj yaparlar). AK’nin kompetatif agonistidir. İpratropium bromid ve atro- pin gibi nonselektif muskarinik antagonistler M1 ve M3’ün yan› s›ra M2’yi de inhibe eder, bu nedenle AK sal›n›m›n› art›r›r, kas hücresindeki muskarinik inhibisyonu azaltabilirler. M1 ve M3’e yüksek afini- te gösteren M2’ye ise düşük afinitesi olan veya olmayan antikolinerjikler KOAH tedavisinde ideal olan ilaçlard›r. Yeni geliştirilen tiotropium bromid bu özelliklere sahip bir antikolinerjiktir. Tiotropium bromid; potent, uzun süreli etkili, selektif muskarinik reseptör antagonistidir. Reseptör afinitesi ipratropium bromidden 10 kat daha fazlad›r. Tiotropium bromid ve ipratropium bromid M1 ve M3 reseptörlere ayn› h›zda bağland›klar› halde tiotropium reseptör- lerden 100 kat daha yavaş ayr›l›r, bu nedenle uzun süreli etki gösterir. Öte yandan M2 reseptörlerinden ayr›lmas› oldukça h›zl›d›r, böylece M2 inhibisyonu bu ilaçta görülmez.

Tedavideki yeri: KOAH’da hava yolu obstrüksiyo- nunun tek reversibl komponenti kolinerjik tonüsün art›ş›d›r. Bu nedenle antikolinerjikler KOAH’da ol- dukça etkili bronkodilatörlerdir.

İpratropium bromid doz bağ›ml› bronkodilatasyon sağlar, inhalasyon sonras› 5-30 dakika içinde etkisi başlar, 60-120 dakikada maksimum etkisi görülür.

Alt›-sekiz saat kadar etkisi devam eder. Oksitropium bromidin maksimum etkisi 20-120 dakika içinde gö- rülür ve yedi-dokuz saat kadar devam eder. Tiotropi- um bromidin etkisi ise 30-60 dakikada başlar, 90-120 dakika içinde zirve yapar ve etki 24 saat sürer. Anti- kolinerjiklerin KOAH tedavisinde inhaler formlar› ve günlük dozlar› Tablo 1’de izlenmektedir. Ülkemizde halen sadece ipratropium bromidin nebülizatör solüs- yonu ve tiotropiumun KTİ formu bulunmaktad›r.

Antikolinerjiklerin KOAH tedavisindeki etkinliğine yönelik çok fazla say›da çal›şma mevcuttur. KOAH’da klinik olarak düzelmeye, spirometrik olarak FEV₁’de ve özellikle hiperinflasyon parametrelerinde değişik- liklere, egzersiz dispnesinde azalmaya, egzersiz kapasitesinde k›smen art›şa, yaşam kalitesinde art›şa, atak say›s›nda azalmaya neden olmaktad›rlar.

Tiotropium bromid: Uzun etkili, selektif bir antiko- linerjiktir. KOAH tedavisindeki yerine ilişkin yap›- lan çal›şmalarda gösterilmiştir ki; tiotropium KOAH tedavisinde önemli seçeneklerden birisidir. Tashkin ve Kesten taraf›ndan yap›lan tiotropiuma akut cevap veren ile vermeyen hastalar›n uzun dönem tedavi so- nuçlar›n›n değerlendirildiği retrospektif çal›şmada;

(3)

bir y›l sonunda sabah ilaç öncesi FEV₁ değerinin, dispne skalas›n›n (TDI) ve yaşam kalite indeksinin (SGRQ) her iki grupta da anlaml› düzeldiği gösteril- miştir. Sonuç olarak yazarlar, KOAH’da tiotropiumun, akut cevab›n olup olmamas›ndan bağ›ms›z olarak tedavide oldukça başar›l› bir ilaç olduğunu ileri sürmüşlerdir. Fonksiyonel olarak al›nan yan›t, salbutamol kullan›m›n› gerektiren ataklar ve güvenirlik bak›m›ndan ipratropium bromidden daha üstün oldu- ğu gösterilmiştir.

Günde tek doz uygulan›m›, hasta uyumunun iyi olmas›, güvenirliliği ve tedaviye yan›t› ile gelecekte KOAH tedavisinde tiotropium önemli bir seçenek olabilir.

GOLD’da uzun etkili bronkodilatörler KOAH’›n tüm evrelerinde önerilen bronkodilatörlerdir.

Yan etkiler: Mukozadan minimal oranda absorbe edildiklerinden sistemik yan etkileri çok fazla görül- mez, genellikle güvenle uygulan›rlar. %6’dan az oranlarda ağ›zda kuruluk ve metalik tat, %10 oran›n- da hafif öksürük görülebilir. Prostatizm, mesane boy- nunda obstrüksiyon, konstipasyon ve glokomda art›ş bildirilmiştir. İnhalasyon tekniğinin doğru uygulan- mamas› sonucu akut glokom semptomlar›n›n artma- s›na neden olabilir.

β₂-Agonist İlaçlar

β₂-agonistler, k›sa etkili ve uzun etkili formlar› ile halen KOAH tedavisinde kullan›lmakta olan bronko- dilatör ilaçlard›r. K›sa etkili β₂-agonistler; salbutamol ve terbutalin, uzun etkililer; formoterol ve salbu- tamoldür.

Etki mekanizmas›: Hava yolu düz kaslar›nda sempa- tik innervasyon olmamas›na rağmen, düz kas hücresi membran›nda bulunan β₂-reseptörlerin dolaş›mda bulunan katekolaminler taraf›ndan uyar›lmas›yla kas kontraksiyonu engellenir, bronkodilatasyon sağlan›r.

Bu β₂-reseptörler akciğer dokusunda yoğun bir şekil- de bulunur; hava yolu damar düz kas hücrelerinde,

epitel hücrelerinde, salg› bezlerinde ve alveollerde bulunur. β₂-agonistler, hava yolu düz kas hücresi membran›nda yer alan bu β₂-reseptörleri aktive ederek bronkodilatasyona sebep olur. β₂-reseptörlerin aktive olmas›yla stimüle edici G proteinler (Gs) uya- r›l›r. Bu proteinler adenil siklaz (AC) yoluyla hücre içindeki adenozin 5’ trifosfat›n (ATP), siklik adenozin 3’-5’ monofosfata (cAMP) çevrilmesine neden olur. cAMP, protein kinaz›n (PK) aktifleşmesini sağ- lar. Aktif PK’da; hücre içinde çeşitli proteinlerin fos- forilizasyonuna neden olur. Miyozin hafif zincir kinaz fosforilizasyonu, fosfoinositid hidrolizisinin inhibisyonu ve kalsiyum (Ca⁺⁺) bağ›ml› potasyum (K⁺) kanallar›n›n aktivasyonu ve K⁺’un d›şar› at›lmas›na yol açar. PK aktivasyonu, önemli olarak, hücre için- deki Ca⁺⁺’un hücre d›ş›na ç›kmas›na veya sarkoplaz- mik retikulum (SR) içine al›nmas›na, böylece hücre içi Ca⁺⁺’un azalmas›na yol açarak düz kas relaksas- yonuna neden olur. Öte yandan, Gs, cAMP yolundan bağ›ms›z olarak, K⁺kanallar›n›n aktivasyonunu sağ- layarak hücre içindeki Ca⁺⁺’u azalt›r.

Tedavideki yeri: Bronkodilatör tedavinin KOAH’da düzenli olarak uygulanmas›n›n KOAH seyrinde de- ğişiklik yapt›ğ›na dair bir kan›t bulunamam›şt›r. Ara- l›kl› şikayetleri olan hastalara h›zl› olarak etkileşim görülmesi nedeniyle “gerektiğinde” k›sa etkili β₂- agonistlerin verilmesi uygun olur. K›sa etkili β₂-agonistler, her ne kadar etkisinin KOAH’da ast›mdan daha yavaş başlad›ğ› gösterilse de, h›zl› aktiviteleri nedeniyle dakikalar içinde yan›t al›nmas›na neden olur, bu etki 15-30 dakika içinde zirve yapar ve dört- alt› saat kadar da devam eder. İnhaler veya sistemik olarak verilebilir fakat genellikle inhaler formlar› tercih edilir (Tablo 2). Uzun etkili β₂-agonistler düzen- li tedavi ihtiyac› olan orta-ileri dereceli KOAH olgular›nda uygulanmal›d›r. Bu hastalarda uzun süreli bronkodilatasyon etkileri, uygulama kolayl›ğ› ve uyumu art›rmas› nedeniyle k›sa etkili β₂-agonistlere göre daha çok tercih edilir. Formoterolün etkisi daki- Tablo 1. KOAH tedavisinde antikolinerjiklerin inhaler formlar› ve günlük dozlar›.

Antikolinerjikler ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu

Kısa etkililer

İpratropium bromid 20 µg 6-8 saatte 2 kez 200 µg 0.25-0.50 mg/2 mL 6-8 saatte 0.5 mg

Oksitropium bromid 100 µg 8 saatte 2 kez 100 µg 1.5 mg/mL

Uzun etkili

Tiotropium bromid 18 µg günde tek doz

(4)

kalar içinde başlarken, salmeterolün etkisi 20-30 dakika içinde başlar. Formoterolün bu aç›dan akut etki gerektiğinde de uygulanabileceği bildirilmektedir.

Etki her ilaç içinde iki saatte zirveye ç›kar ve yakla- ş›k olarak 12 saat kadar devam eder.

Salmeterol ve formoterolün, KOAH tedavisindeki et- kinliğini göstermeye yönelik yap›lan çal›şmalarda, her iki ilac›n benzer derecelerde etkili olduklar› bu- lunmuştur. Fonksiyonel yan›tlarla korele olmayan öl- çüde gece ve gündüz semptomlar›nda anlaml› azal- malar dikkati çekmektedir. Özellikle yap›lan dispne skalalar› ile (MRC ve BDI) hastalar›n dispnesinde azalma belirgin olarak izlenmektedir. Öte yandan bu bronkodilatörlerin yap›lan anketlerle (SGRQ) yaşam kalitesini düzelttiği görülmektedir.

Yan etkiler: Tremor (ellerde), çarp›nt›, baş ağr›s›, hipokalemi, hiperglisemi, hiperkolesterolemi, kas kramp›, paradoksal bronkospazm, ürtiker ve kardiyotoksisite görülebilir. Kardiyotoksisite; taşikardi, kan bas›nc› değişiklikleri, supraventriküler ve ventriküler prematüre at›mlar şeklinde ortaya ç›kabilir. Bu yan etkiler s›kl›kla, sistemik kullan›m veya çok yüksek doz inhaler kullan›mlar sonras› görülebilmektedir.

Uzun etkili β₂-agonistlerle yap›lan çal›şmalarda genellikle hasta taraf›ndan iyi tolere edildikleri gözlen- miştir. Yap›lan bir çal›şmada %3 oran›nda hastada ilaca devam edememe, %6.4 oran›nda tremor, %2.5 oran›nda da baş ağr›s› bildirilmiştir.

Metilksantinler

KOAH tedavisinde teofilin y›llard›r kullan›lmas›na rağmen 1990’l› y›llardan sonra daha yeni bronkodila- törlerin bulunmas› ve tedaviye girmesi, teofilinin tedavi aral›ğ›n›n darl›ğ›, düşük etkinlik oranlar› ve yan etkileri gibi birtak›m faktörler nedeniyle önemi giderek azalm›ş ve üçüncü seçenek bronkodilatör ilaçlar haline gelmiştir. Fakat son y›llarda bu ilaçlar›n etki mekanizmalar›nda yeni görüşlerin ortaya at›lmas›yla,

özellikle antiinflamatuvar etkilerinin ileri sürülmesiy- le, tekrar üzerinde tart›ş›lan ilaçlar olmaya başlam›şt›r.

Metilksantinler; teofilin, aminofilin ve 1,3 dimetilk- santinlerdir. Diğerleri; teobramin (3,7 dimetilksantin) ve kafein (1,3,7 trimetilksantin)’dir. Enprofilin ise araşt›rma safhas›nda olan potent bir bronkodilatördür.

Etki mekanizmas›: Metilksantinlerin bronkodilatas- yonda hücresel etki mekanizmalar› tam olarak bilin- memektedir. Birkaç mekanizman›n bundan sorumlu olduğu düşünülmektedir (Tablo 3). Metilksantinler fosfodiesteraz enzimini nonselektif olarak inhibe ederek hücre içi cAMP konsantrasyonunu art›r›rlar ve düz kas relaksasyonu yaparlar. Birkaç adet fosfodiesteraz enzim reseptörünün varl›ğ› bilinmektedir, teofilin bunlardan Tip III ve Tip IV’ün inhibisyonuyla cAMP’yi, Tip V’in inhibisyonuyla cGMP’yi art›r›r.

Aktifleşen protein kinaz A ve G yoluyla bronkodilatasyon sağlan›r. Teofilinin etkisi nonselektiftir. Teofi- lin ayn› zamanda cAMP seviyesindeki art›şla kalsiyum ile aktive olan potasyum kanallar›n›n da aç›lma- s›na neden olur. Hava yolu epitel hücresinden su transportunu sağlayarak ve siliyer vuru s›kl›ğ›n› art›- rarak, mukosiliyer klerens mekanizmas› üzerine de Tablo 2. KOAH’da kullan›lan k›sa ve uzun etkili β₂-agonistlerin inhaler formlar› ve günlük dozlar›.

β₂-agonistler ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu

Kısa etkililer

Terbutalin 250 µg 4-6 saatte 1-2 kez 500 µg 4-6 saatte 1-2 kez 10 µg/mL, 0.5 mL 4-6 saatte 0.5 mL Salbutamol 100 µg 4-6 saatte 2-4 kez 200 µg 4-6 saatte 1-2 kez 2.5 mg/2.5 mL 4-6 saatte 2.5 mL Uzun etkililer

Salmeterol 25 µg 12 saatte 2-4 kez 50 µg 12 saatte 1-2 kez -

Formoterol 12 µg 12 saatte 1-2 kez 12 µg 12 saatte 1-2 kez -

Tablo 3. Teofilinin etki mekanizmalar›.

• Fosfodiesteraz enzim inhibisyonu (nonselektif)

• Adenozin reseptör antagonizması

• IL-10 salınımını artırması

• Katekolamin (epinefrin) sentezinin uyarılması

• Çeşitli mediatörlerin inhibisyonu (prostaglandinler, tümör nekroz faktörü-α)

• İntraselüler kalsiyum salınımı inhibisyonu

• Nükleer faktör kappa B inhibisyonu

• Apopitozisin artırılması

• Histon deasetilaz aktivitesinin artırılması

(5)

olumlu etkileri vard›r. Teofilin, transmembran kalsiyum hareketiyle diyafragma kontraktilitesini art›r›r.

Tedavideki yeri: Metilksantinlerin KOAH olgula- r›ndaki faydal› etkileri sadece bronşiyal düz kas hüc- relerindeki relaksasyon etkisiyle s›n›rl› değildir. Ay- n› zamanda mukosiliyer transportu art›r›rlar, medi- atör sal›n›m›n› inhibe eder, pulmoner vazodilatasyon sağlar, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu art›r›r, diyafragmatik kontraktiliteyi art›r›r (hiperinflasyon ile k›salm›ş diyafragma kas› üzerine etkilidir), santral stimülasyonla ventilasyonu düzeltir, hava hapsini ve dispneyi azalt›r, egzersiz performans›n› art›r›r.

Metilksantinler, β₂-agonistler ve antikolinerjik ilaç- lara göre daha az bronkodilatör etkiye sahiptir, bu etkileri doz bağ›ml›d›r. Bronkodilatör etki sağlamak için gerekli olan serum seviyeleri 8-15 µg/mL aras›n- dad›r. Nadiren 16-20 µg/mL seviyelerinde bronkodilatasyon sağlan›r, fakat yan etki ve ilaç toksisitesi yö- nünden iyi takip gerektirir. Antiinflamatuvar ve diyafragma kontraktilitesini artt›r›c› etkisi ise daha dü- şük serum seviyelerinde (5-10 µg/mL) görülebilir.

Teofilin ve aminofilin oral veya parenteral yolla uygulan›r. Parenteral olarak, intravenöz yolla uygula- mada önerilen doz daha önceden teofilin alm›yorsa 5-6 mg/kg, yükleme dozu 30 dakika süre ile uygula- n›r ve idame olarak 0.5 mg/kg/saat dozunda yeterli serum seviyesi sağlanana kadar devam edilir. Ami- nofilinin dozu, teofilin/0.8 olacak şekilde ayarlan›r.

Bu doz uygulama, yükleme ve idamesiyle atak duru- munda uygulanacak veya gerektiğinde uygulanacak dozlama şemas›d›r. Hasta stabilleştikten sonra uzun etkili oral teofilinlerle tedaviye 10 mg/kg/gün dozuy- la, belli aral›klarla (6-12 ay) serum seviyesi kontrol edilerek doz ayarlamas› yap›larak devam edilir. Te- davi s›ras›nda ilac›n etkili serum seviyesini ve stabil kalmas›n› sağlamada teofilinin yavaş sal›n›ml› preparatlar› oldukça kullan›şl›d›r. KOAH’da yap›lan ça- l›şmalarda tedavinin 2-12 haftas›nda stabil serum se- viyelerinin sağland›ğ› gösterilmiştir.

Sonuç olarak metilksantinler stabil KOAH tedavisinde bronkodilatör olarak kullan›lan üçüncü seçenek ilaçlard›r. Özellikle antikolinerjikler ve β₂-agonistlerle semptomlar› kontrol alt›na al›namayan veya bu ilaçlar›n kullan›m formlar›na (inhaler) koopere ola- mayan veya yan etkileri nedeniyle kullanamayan hastalarda tek baş›na veya kombine olarak kullan›l- mas› önerilmektedir.

Yan etkiler: Genellikle 20 µg/mL’nin üstündeki konsantrasyonlarda görülmektedir. Gastrik irritas- yon, bulant›, kusma, gastroözefageal reflü, ishal, tremor, baş ağr›s›, huzursuzluk, uyku bozukluğu, epi- leptik atak, felç ve kardiyak aritmiler yapabilir. Gast- rik irritasyona bağl› şikayetler ve tremor daha s›kl›k- la tedavi dozlar›nda görülmekle beraber, aritmi, kon- vülziyon veya ölüm gibi yan etkiler özellikle artan serum seviyelerinde görülmektedir ve bunlar yüksek riskli komplikasyonlard›r.

2. ANTİİNFLAMATUVAR TEDAVİLER Glikokortikosteroidler

KOAH’da hava yollar›ndaki kronik inflamasyonun gösterilmesi ile kortikosteroidlerin bu hastal›kta kullan›labileceği ileri sürülerek bu alandaki çal›şmalar art›r›lm›şt›r. Fakat KOAH’daki inflamasyonun özel- likleri, ast›mda gelişen inflamasyondan birtak›m farkl›l›klar içermektedir. KOAH’da hava yollar›, pa- rankim, vasküler yap›da nötrofil, makrofaj ve T-len- fositler (CD8⁺)’in hakim olduğu bir inflamasyon iz- lenir. Kortikosteroidler ast›mdaki, eozinofillerin hakim olduğu inflamasyonda oldukça potent etki göste- rirler, KOAH’da ise nötrofillerden hakim bir inflamasyon olmas› nedeniyle kortikosteroidlerin bu inflamasyonda çok etkili olamayacağ› beklenebilir. Ay- r›ca, kortikosteroidler periferik nötrofil say›s›n›, bu hücrelerin apopitozisini engelleyerek art›r›r. Yap›lan baz› çal›şmalarda, inhaler kortikosteroid tedavisi sonras› bronkoalveoler lavajda nötrofil say›s›nda azalma tespit edilmemiştir. Yüksek doz inhaler kortikosteroid tedavisi sonras› sitokin konsantrasyonun-

Tablo 4. KOAH tedavisinde kullan›lan metilksantinler.

Metilksantinler Oral Süpozituvar Parenteral

Teofilin 100 mg - 200 mg teofilin +

200 mg 40 mg etilendiamin

300 mg 350 mg

Dihidroksipropil teofilin 400 mg 400 mg 300 mg

Aminofilin 100 mg - 240 mg

200 mg

(6)

da ve proteaz seviyelerinde azalma gösteren çal›şma- lar›n yan› s›ra, bu azalman›n izlenmediği çal›şmalar da yay›nlanm›şt›r. Bu konuda yap›lan yeni çal›şma- larla, KOAH’›n steroide rezistans› histon deasetilaz (HDAC) aktivitesinin azalmas› ile aç›klanmaktad›r.

Kortikosteroidler, glikokortikoid reseptörlere bağla- narak ve aktive ederek HDAC aktivitesini düzelt- mekte ve inflamatuvar gen sentezini engellemekte- dir. Zira HDAC aktivitesi art›nca, histon asetilasyo- nu ve bunun sonucu gelişen inflamatuvar gen transkripsiyonu bask›lanmaktad›r. Fakat bu olgularda artan oksidatif stres HDAC aktivitesini belirgin olarak azaltmaktad›r. Bu nedenle KOAH’da kortikosteroidlerin antiinflamatuvar etkilerine karş› bir rezistans olacağ› düşünülmektedir. Teofilin ise, HDAC üzerine direkt etkilidir, bu nedenle KO- AH’da oksidatif stres ve sigaran›n HDAC’ye olan etkisini azaltacağ›, böylece kortikosteroidlere olan yan›t› iyileştirebileceği ileri sürülmüştür. Teofilin ve kortikosteroidlerin birlikte kullan›m› sinerjistik olarak inflamatuvar gen sentezini bask›layabilir. Fakat bu konuda yap›lacak geniş çapl›, daha fazla klinik çal›şmalara ihtiyaç vard›r.

Tedavideki yeri: Stabil KOAH’da inhaler kortikos- teroidlerin k›sa ve uzun süreli kullan›m›n›n gereklili- ği, y›llardan beridir aç›kl›k kazanmam›şt›r. Uzun sü- reli kullan›m›n›n sonuçlar›n› değerlendiren dört bü- yük çal›şmada farkl› inhaler kortikosteroidler, farkl›

dozlarda ve farkl› şiddetteki KOAH olgular›na benzer sürelerde (3-3.3 y›l) verilmiştir. Bunlardan Vest- bo ve arkadaşlar›n›n çal›şmas›nda; semptomlar ve ataklar üzerine tedavinin yarar› gözlenmemiş ve hafif ve orta dereceli KOAH’da uzun süreli inhaler kortikosteroidlerin tedavide rolünün olmad›ğ› bildiril- miştir. EUROSCOP çal›şmas›nda (Pauwels ve arka- daşlar›) üç y›l süreyle 800 µg budesonid uygulanm›ş, olgular›n y›ll›k FEV₁ düşüşünde azalma tespit edil- miştir. Sigara içen hafif KOAH’l› olgularda uzun sü- reli inhaler kortikosteroidlerin akciğer fonksiyonlar›

üzerine oldukça küçük bir etkisinin olduğu ifade edilmiştir. “The Lung Health Study Research Group”

taraf›ndan yap›lan çal›şmada da, 40 ay süreyle 1200 µg/gün triamcinalon tedavisi ile klinik takiplerinde

semptomlarda belirgin azalma ve solunum problem- leri nedeniyle hekime başvurma oran›nda azalma gö- rülmüştür. Kortikosteroidlerin KOAH progresyonunu engellemediği, fakat klinik olarak baz› iyileşmele- re neden olduğu bildirilmiştir. ISOLDE (inhaled ste- roids in obstructive lung disease) çal›şmas›nda üç y›l süreyle verilen flutikazon (1000 µg/gün) sonras› y›l- l›k FEV₁düşüşüne belirgin etkinin olmad›ğ›, atak sa- y›s›nda %25 oran›nda azalma ve yaşam kalite indek- sinde (SGRQ) bir miktar düzelme gözlenmiştir. Ya- zarlar, orta-ileri KOAH’da uzun süreli yüksek doz inhaler kortikosteroid tedavinin olgularda klinik olarak düzelmeye neden olduğunu bildirmişlerdir. Tab- lo 5’te KOAH tedavisinde kullan›lan inhaler kortikosteroidler izlenmektedir.

Çeşitli çal›şmalarda farkl› dozlar›n kullan›ld›ğ› inhaler kortikosteroidlerin KOAH’da; özellikle yüksek dozlarda daha etkili olduğu ileri sürülmektedir. Gün- de en az 1 mg flutikazon veya 1200 µg budesonid veya 2-3 mg beklometazon KOAH tedavisinde uygula- nabilecek dozlar olarak bildirilmektedir.

Stabil KOAH’da uzun süreli oral kortikosteroid tedavisinin; uzun dönemdeki yararlar›na dair kan›tlar›n olmamas›, yan etkilerinin fazlal›ğ› (gelişen miyopati- nin, kas güçsüzlüğü, fonksiyonel kay›p ve solunum yetmezliğine neden olmas›) nedeniyle, özellikle iki haftay› geçen oral tedaviler önerilmemektedir.

2001 y›l› GOLD raporlar›nda; uzun süreli inhaler kortikosteroid tedavisinin; k›sa süreli steroid tedavi- sine spirometrik yan›t› olan semptomatik KOAH olgular›nda, FEV₁’i %50’nin alt›nda olan olgularda (orta-ileri dereceli) ve antibiyotik ya da oral kortikosteroid tedavisi gerektiren s›k ataklar› olan olgularda uygulanmas› gerektiği bildirilmiştir. Fakat yenilenen raporlarda (2003); uzun süreli inhaler steroid tedavisinin özellikle ileri ve çok ileri gruplara (yani bir ön- ceki s›n›fland›rmada Evre IIB ve Evre III olan olgulara) ve tekrarlayan ataklar› olan olgulara verilmesi önerilmiştir.

Yan etkiler: İnhaler kortikosteroidlerin yan etkileri genellikle tolere edilebilir. Boğazda yanma hissi, ses k›s›kl›ğ›, öksürük en s›k görülen lokal yan etkilerdir.

Tablo 5. İnhaler kortikosteroidler.

Kortikosteroidler ÖDİ KTİ Nebülizatör solüsyonu

Beklometazon dipropionat 50/250 µg 200 µg -

Budesonid 50/200 µg 100/200/400 µg 0.25-0.50 mg/mL

Flutikazon propionat 50/125 µg 100/250 µg 0.5-2 mg/2 mL

(7)

Uzun süreli uygulan›mlar sonras› periorbital derma- tit ve oral kandidiyazis gelişebilir. Fakat yüksek doz uygulan›m› sonras› baz› sistemik yan etkiler görüle- bilmektedir. Ciltte incelme, adrenal süpresyon, ke- mik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokom gibi yan etkiler bildirilmiştir.

Teofilin

Teofilin bronkodilatör etkisinin yan› s›ra antiinflamatuvar etki mekanizmalar›ndaki gelişmelerle, KOAH’da gelecekte tedavinin bu yönüyle de çok tart›ş›lacak bir ilaçt›r. Teofilinin düşük dozlarda, KOAH’da antiinflamatuvar etkisi gösterilen ilk ilaç olduğu ve hastal›ğ›n progresyonunu önleyebileceği iddia edilmektedir. Ayr›ca, teofilinin KOAH’da gö- rülen steroid rezistans›n› ortadan kald›rarak kortikosteroidlerin inflamasyona olan etkisine izin verdiğin- den, gelecekte bu ilac›n birlikte kullan›m›nda tedavide önemli yerinin olabileceği bildirilmektedir. Fakat bu konuda yap›lacak geniş çapl› ve uzun süreli klinik çal›şmalara ihtiyaç vard›r.

KOAH’da Uzun Etkili β₂-Agonistler ile Kortikosteroidlerin Kombine Kullan›m›

Uzun etkili β₂-agonistler KOAH’da semptomatik iyileşmeyi sağlar, yaşam kalitesini art›r›r, ataklar›n aras›ndaki süreyi uzat›r ve fonksiyonel olarak k›s›tl›

oranlarda da olsa düzelme sağlar. Kortikosteroidler ise y›ll›k FEV₁ azalmas›n› etkilememesine rağmen, ataklar› azalt›r ve yaşam kalitesini art›r›r. Uzun etkili β₂-agonistlerle kortikosteroidlerin birlikte kullan›- m›n›n, KOAH’da da semptomlar›n kontrolü ve fonksiyonel düzelmede etkilerinin olup olmad›ğ›na yöne- lik az say›da çal›şma bulunmaktad›r.

KOAH’da, uzun etkili β₂-agonistlerle kortikosteroidlerin birlikte kombine olarak kullan›ld›klar› tedaviler (salmeterol-flutikazon propionat ve formoterol-budesonid) ile ilgili yap›lan bu çal›şmalarda görülmüş- tür ki, bu tedaviler, olgularda fonksiyonel ve klinik olarak iyileşmelere neden olmaktad›r. 2003 y›l›nda yenilenen GOLD raporunda da, uzun etkili β₂-agonistlerle kortikosteroidlerin kombine kullan›mlar›- n›n, ilaçlar›n tek tek kullan›m›ndan daha fazla etkili olduğuna dikkat çekilmektedir.

3. DİĞER FARMAKOLOJİK TEDAVİLER Aş›lar

İnfluenza aş›s›: İnfluenza epidemileri s›ras›nda s›k görülen sekonder bakteriyel infeksiyonlardan ve kalp yetmezliğinden ölümleri azaltmak için uygulan›r.

KOAH’da ciddi hastal›k ve ölümleri %50 oran›nda azaltabilir. Virüsün mutasyon yeteneğinden dolay›

antijenik yap›s› sürekli olarak değiştiğinden, aş› y›l-

l›k olarak gelecek mevsim prevalan olacağ› tahmin edilen üç tip virüs suşundan inaktive olarak haz›rla- n›r. Y›lda bir kez (sonbahar) veya iki kez (sonbahar- k›ş) yap›lmal›d›r.

Pnömokok aş›s›: Yirmiüç pnömokok serotipinin polisakkarid kapsülünden haz›rlanan polivalan bir aş›d›r. Koruyuculuğu beş-sekiz y›l sürer. Aş›n›n KOAH’da ve diğer kronik akciğer hastal›klar›nda koruyuculuğunun %60 civar›nda olduğu söylenmek- tedir. Ancak bu aş›n›n tüm KOAH’l› hastalarda kullan›m›n› destekleyen yeterli veri bulunmamaktad›r.

Alfa-1 Antitripsin Art›r›c› Tedavi

Şiddetli kal›tsal alfa-1 antitripsin eksikliği bulunan, amfizemi olan, genç, sigara içmeyen olgularda kulla- n›lmaktad›r. Alfa-1 antitripsin eksikliğiyle ilgisi olmayan amfizemde önerilmemektedir. Sentetik alfa-1 antitripsin ve rekombinant sekretuar lökosit proteaz inhibitörü bu amaçla kullan›lmaktad›r.

Antibiyotikler

KOAH’da infeksiyöz nedenli ataklar d›ş›nda, antibi- yotiklerin stabil olgular›n tedavisinde yeri yoktur.

Mukolitik, Mukokinetik, Mukoregülatör İlaçlar Bu ilaçlar KOAH’da genellikle balgam›n ak›şkanl›- ğ›n› art›rarak ekspektorasyonu kolaylaşt›r›c› etkile- rinden dolay› önerilir. Koyu balgam› olan az say›daki olguda, bu ilaçlar›n k›smi faydas›n›n görüldüğü bildirilmektedir. Asetilsistein, karbosistein, ambroksol, bromheksin içeren preparatlar›n, bu amaçla ve gerektiğinde kullan›lmas› önerilmektedir. Ambrok- sol kronik bronşit olgular›nda; sürfaktan sentezinde art›şa; mukusun bronş duvar›na yap›şkanl›ğ›nda azalmaya ve bakteri adezyonunda azalmaya neden olduğu, ayn› zamanda ambroksol ve asetilsistein preparatlar›n›n antioksidan etkinliği de çeşitli çal›ş- malarda gösterilmiştir.

Antitussifler

Stabil KOAH’da düzenli antitussif kullan›m› kont- rendikedir.

Solunum Uyaranlar›

Almitrin bismesilat, hipoksik vazokonstrüksiyon üzerinden ventilasyon/perfüzyon dengesini ve oksi- jenizasyonu düzeltir. Survi ve yaşam kalitesi üzerine etkisi gösterilemeyen almitrin bismesilat›n çok say›- da yan etkisi nedeniyle stabil KOAH’da düzenli kullan›m› önerilmemektedir.

Vazodilatörler

KOAH’da pulmoner hipertansiyon kötü prognoz gös- tergesidir. Bu amaçla kullan›lan birçok vazodilatör

(8)

ilaçla, nitrik oksit dahil, istenilen sonuçlar elde edile- memiştir. Nitrik oksit ventilasyon/perfüzyon dengesi- nin hipoksik regülasyonunu değiştirerek gaz değişi- mini kötüleştirebilir, bu nedenle önerilmemektedir.

Narkotikler

Solunum deprese edici etkileri ve hiperkapniyi kötü- leştirmeleri nedeniyle KOAH’da kontrendikedirler.

KAYNAKLAR

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Global strategy for the diagnosis, manage- ment, and prevention of chronic obstructive pulmo- nary disease: NHLBI/WHO Workshop Report. Upda- ted 2003: 1-112.

2. Barnes PJ. Future advances in COPD therapy. Res- piration 2001; 68: 441-8.

3. Calverly PMA. Modern treatment of chronic obstruc- tive pulmonary disease. Eur Res J 2001; 18 (Suppl 34): 60-6.

4. Ferguson GT. Update on pharmacologic therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 2000; 21: 723-38.

5. Lotvall J. Pharmacology of bronchodilators used in the treatment of COPD. Respir Med 2000; 94 (Suppl E): 6-10.

6. Beeh KM, Welte T, Buhl R. Anticholinergics in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

Respiration 2002; 69: 372-9.

7. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotro- pium. Chest 2000; 117: 63-6.

8. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs 2002; 62: 1195-203.

9. Casaburi R, Briggs DD, Donohue JF, et al. The spi- rometric efficacy of once-daily dosing with tiotropi- um in stable COPD. Chest 2000; 118: 1294-302.

10. Calverly PMA. The future for tiotropium. Chest 2000; 117: 67-9.

11. Saryal S. Kronik obstrüktif akciğer hastal›ğ› tedavi- sinde uzun etkili β₂-agonistlerin yeri. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48 (Ek 1): 15-50.

12. Barnes PJ. Airway pharmacology. In: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine.

3^rded. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000:

267-96.

13. Liesker JJW, Van De Velde V, Meysman M, et al. Ef- fects of formoterol (Oxis turbuhaler) and ipratropium on exercise capacity in patients with COPD. Respir Med 2002; 96: 559-66.

14. Barnes PJ. Theophylline, new perspective for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 813-8.

15. Burge S. Should inhaled corticosteroids be used in the long term treatment of chronic obstructive pulmo- nary disease? Drugs 2001; 61: 1535-44.

16. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: A randomised cont- rolled trial. Lancet 1999; 353: 1819-23.

17. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999; 24: 1948-53.

18. The Lung Health Study Research Group. Effect of in- haled triamcinolone on decline in pulmonary functi- on in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 28: 1902-9.

19. Burge PS, Calverly PMA, Jones PW, et al. Randomi- sed double blind placebo controlled study of flutica- sone propionate in patients with moderate and seve- re chronic obstructive pulmonary disease: The ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303.

20. Szafrenski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the manage- ment of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 74-81.

21. Calverly P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined sal- meterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: A randomised cont- rolled trial. Lancet 2003; 361: 449-56.

YAZIŞMA ADRESİ

Doç. Dr. Öznur AKKOCA YILDIZ Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Göğüs Hastal›klar› Anabilim Dal›

ANKARA