Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:3 ●2001, s:144-146 144
Girifl
Streptococcus pneumoniae, toplumdan edinilmifl pnö-moni, akut otitis media, sinüzit, kronik bronflitin akut alev-lenmesi ve akut bakteriyel menenjitin en önemli etkenidir. Tedavinin temelini oluflturan penisiline ilk kez 1967’de di-renç bildirilmifltir. 1977’de Güney Afrika Cumhuriyeti’nde birden fazla antibiyoti¤e direnç gösteren pnömokok sufllar›, ço¤ul dirençli pnömokok olarak tan›mlanm›flt›r. Penisilin, tetrasiklin ve eritromisine tek bafl›na veya birlikte direnç 1960’larda, kloramfenikol ve kotrimoksazole ise 1970’lerde ortaya ç›km›flt›r. Direnç özellikle Kore, ‹spanya, Macaristan, Güney Afrika Cumhuriyeti, Fransa ve Amerika Birleflik Devletleri’nde yüksek saptanmaktad›r. Y›llar içinde birinci-si, penisilin ve di¤er antimikrobiyallere direnç geliflimi ile; ikincisi, prevalans›n›n spesifik gruplarda (özellikle HIV ve di¤er immünosüpresyona yol açan durumlar) artmas› ile; üçüncüsü, yafl ortalamas›n›n artmas›ndan dolay› yafll› kiflile-rin pnömokok infeksiyonlar› için daha yüksek risk alt›nda olmalar› ile bu bakteriye ba¤l› infeksiyonlar›n epidemiyolo-jisinde önemli de¤ifliklikler olmufltur. Bu durumla mücalede antibiyotiklerin uygun ve rasyonel kullan›m›, direnç de-¤erlerini önemli ölçüde düflürebilir; afl› gelifltirme çal›flmala-r›n›n da korunmada önemli katk›lar› olabilir (1-3).
Penisilin Direncinin Tan›m›
Penisilin direnci 1 µg’l›k oksasilin diskleri ile taranmak-tad›r. ≥20 mm zon çap› bütün ß-laktam antibiyotiklere karfl› duyarl› oldu¤unu göstermektedir. Ancak e¤er çap› ≤19 mm ise penisilin ve di¤er ß-laktam antibiyotiklerin minimal inhi-bitör konsantrasyonuna (M‹K) ayr› ayr› bak›lmas› gerekir (Tablo 1). Hem duyarl› hem de dirençli pnömokoklar için penisilin, maksimal etkisini M‹K’in 2-4 kat üzerindeki kon-santrasyonlarda göstermektedir. Benzatin penisilin (1.2 mil-yon Ü, ‹M) 0.08-0.1 µg/ml, prokain penisilin (600 000 Ü, ‹M) 1 µg/ml ve kristalize penisilin (24 milyon Ü/gün) 20-100 µg/ml serum düzeyi sa¤lamaktad›r (4).
Direnç Mekanizmalar›
Penisilin direnci, penisilin ba¤layan protein (PBP)’ler-den bir veya daha fazlas›nda de¤ifliklik sonucu meydana gel-mektedir. Baflka bakterilerdeki direnci tafl›yan gen parças› kopup pnömokok DNA’s›na girmektedir. Direnci tafl›yan genlerin transmisyonunda gen parças›n›n al›naca¤› bakteri için bir s›n›r bulunmamaktad›r. Örne¤in makrolid ve tetra-sikline direnci tafl›yan gen, Escherichia coli, Klebsiella spp., Haemophilus spp. gibi Gram-negatif bakterilerden de al›na-bilir. Ama daha s›kça kabul gören bir teori, PBP’lere afinite-nin azalmas›na neden olan bu DNA parçalar›n›n viridans streptokoklardan al›nd›¤› fleklindedir. Bu flekilde günün
birinde enterokoklardan vankomisin direnci de al›nabilir. Direncin derecesi, etkilenen PBP’lerin say›s›na ve spesifik-li¤ine ba¤l›d›r. Yüksek dirençte, etkilenen PBP’lerin say›s› fazlad›r; de¤ifliklik tek bir PBP’de de¤ildir. Bu yüzden yük-sek direnç oluflmas› kademe kademe olmaktad›r. Penisilin direnç derecesi artt›kça di¤er antibiyotiklere, örne¤in mak-rolidler, tetrasiklinler ve kotrimoksazole de dirençte art›fl ol-makta; üç ve daha fazla antibiyotik grubuna direnç söz ko-nusu ise ço¤ul dirençten söz edilmektedir. fiafl›rt›c› olarak, ß-laktam direncini kodlayan genlerin al›nmas› morbidite ve mortalitede önemli bir art›fla sebep olmamaktad›r. Bunun bafll›ca istisnalar›, penisiline duyarl› olmayan pnömokok ile oluflan menenjit ve otitis media’d›r (5-7).
S. pneumoniae serogrup/serotiplerinin da¤›l›m›, popü-lasyonun yafl›na ve co¤rafi bölgeye göre de¤ifliklik göster-mektedir. Bu afl› geliflimi ve afl›lama stratejilerinin belirlen-mesinde önem kazanmaktad›r. Penisilin direnci ve ço¤ul di-renç ile en fazla ba¤lant› gösteren serogrup/serotipler 23,19, 14, 9 ve 6’d›r. Düflük dozda günlük ve uzun süreli antibiyo-terapinin penisiline dirençli pnömokok tafl›y›c›l›¤› riskini ar-t›rd›¤› saptanm›flt›r. Di¤er birçok mikroorganizmaya benzer flekilde pnömokoklar da nazofarinkste kolonize olurlar. Bu, yaflam›n ilk günlerinde bafllar ve okul öncesi dönemde en yüksek düzeye ulafl›r. Sa¤l›kl› çocuklar›n %20-40’› ve sa¤-l›kl› eriflkinlerin de %5-10’unda kolonizasyon saptanmakta-d›r. Pnömokok kolonizasyonu ve infeksiyon görülme s›kl›¤› k›fl döneminde daha fazlad›r. Tafl›y›c›l›k oran› yüksek olma-s›na karfl›n pnömokok infeksiyonlar›na tafl›y›c›l›k ile paralel-lik gösterecek düzeyde s›k rastlanmaz. Bunun nedeni tafl›y›-c›l›k durumunun kal›c› olmay›fl›d›r. Risk faktörleri olarak toplu halde yaflan›lan yerler d›fl›nda, orak hücreli anemi, lö-kopeni, sigara kullan›m›, HIV infeksiyonu, splenik disfonk-siyon veya splenektomi, alkolizm, siroz, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, konjestif kalp yetmezli¤i, multipl myelom, lenfoma gibi altta yatan hastal›klar say›lmaktad›r. HIV in-feksiyonlularda pnömokok infeksiyonlar›na ba¤l› ölümlerin 200 kat daha fazla oldu¤u bildirilmektedir (1,2).
Di¤er Antibiyotiklere Direnç
S. pneumoniae’nin penisilin için M‹K art›fl› varsa, bu di-¤er ß-laktam antibiyotiklere de de¤iflik derecelerde artan M‹K ile direnç gösterece¤i anlam›ndad›r. Penisilin M‹K’i amoksisilin, sefotaksim, seftriakson, sefpirom ve sefepim M‹K’leri ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda genellikle 1-2 dilüsyon dü-flük bulunur. ‹mipenem ve meropenemin M‹K’leri ise sefo-taksime göre 1-2 dilüsyon daha düflüktür.
Son 40 y›l içinde S. pneumoniae çeflitli s›n›ftan antibiyo-tiklere dirençli bulunmufltur. Bunun tek istisnas›, vankomi-sin ve teikoplanin olmufltur (8). Rifampivankomi-sine direnç de ancak birkaç suflta saptanm›flt›r. Di¤er yandan sefalosporinlerden seftazidim, sefaklor ve sefiksimin penisiline dirençli pnömokok sufllar›na karfl› aktivitesi çok azd›r (2).
‹nfeksiyon bölgesindeki ilaç konsantrasyonunun M‹K’e
Streptococcus pneumoniae ‹nfeksiyonlar›nda
Penisilinin Dünü, Bugünü ve Gelece¤i
S›la Çetin Akhan
Kocaeli Üniversitesi, T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, Sopal›-Kocaeli
Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:3 145
oran› olarak tan›mlanan terapötik indeks, önemli bir para-metredir. Menenjitte uygun parametre, bakteriyi öldüren, ya-ni miya-nimal bakterisid konsantrasyon (MBK)’dur. Peya-nisilin ve di¤er ço¤u ß-laktam antibiyotik için terapötik indeks, 10 kat ve üstü olarak kabul edilmektedir. Üstelik ß-laktam anti-biyotiklerin bakterisid aktivitesi ve etkinli¤i, M‹K’in üzerin-de kald›¤› zamana ba¤l›d›r (zaman>M‹K), ki bu da doz ara-l›¤›n›n en az %40-50’si olmal›d›r. Tersine, aminoglikozid ve kinolonlarda etkinlik yüksek pik yapt›¤› konsantrasyona ve uzam›fl postantibiyotik etkiye ba¤l›d›r. Beyin-omurilik s›v›s› (BOS)’ndaki penisilin düzeyi orta derecede dirençli sufllar›n M‹K’ine yak›n, hatta biraz daha düflüktür. Bu menenjitteki penisilin tedavisindeki baflar›s›zl›¤›n nedenini aç›klamakta-d›r (9,10). E¤er pnömoni veya bakteriyemi gibi santral sinir sistemi d›fl›nda bir infeksiyon söz konusu ise bu durumda penisilin tedavisi, tedavi baflar›s›zl›¤› ve yüksek mortalite ile sonuçlanmamaktad›r. Bu da penisilinin serum ve akci¤er do-kular›nda ulaflt›¤› düzeyin yüksek olmas› ile aç›klanmakta-d›r. Menenjit d›fl›ndaki infeksiyonlarda M‹K ≤2 µg/ml bu-lundu¤unda penisilin tedavisine iyi cevap vermektedir. Ayn› nedenle sefotaksim ve seftriakson için de M‹K de¤erleri ay-n› flekilde kabul edilebilir. Menenjit d›fl›ndaki infeksiyonlar-da teinfeksiyonlar-davi baflar›s›zl›¤› bildirilmemifltir. ß-laktam antibiyotik-lere duyarl› olmamas›, klinik cevaps›zl›k ile korele de¤ildir. Bununla birlikte bilinmesi gereken önemli bir nokta, penisi-line dirençli sufllara etkinli¤i çok az olan sefaklor, sefiksim veya seftazidimin pnömokok infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›lmamas› gerekti¤idir.
Pnömoni
Pnömokoklar toplum kaynakl› pnömonilerin en s›k ne-denidir (%25-40). Pnömoni vakalar›nda etken, ancak %50 oran›nda saptanabilmektedir. 504 ispatlanm›fl pnömokok pnömonisini kapsayan 10 y›ll›k prospektif çal›flmada, yük-sek doz penisilin ile penisiline duyarl› ve dirençli sufllar ile infeksiyonu olanlar ve seftriakson ile sefaloporinlere duyar-l› ve dirençli sufllar ile infeksiyonu olanlar, mortalite aç›s›n-dan karfl›laflt›r›ld›¤›nda, ß-laktam direncinin derecesinin art-mas› mortaliteyi art›rmam›flt›r (11).
Klinik, radyolojik ve balgam incelemesi ile pnömokok pnömonisi düflünülen ve ayaktan tedavi edilebilecek pnömo-ni vakalar›nda direnç durumunun da göz önüne al›nmas› ve yüksek doz amoksisilin 50 mg/kg/gün tedavi seçene¤ini oluflturur. Kronik bronfliti olan kiflilerde etkenin Haemophi-lus influenzae olabilece¤i düflünülerek, antibiyotik tedavisi amoksisilin/klavulanik asid 3x1 gr fleklinde bafllanabilir. Oral sefuroksim 3x750 mg ya da penisilin allerjisi söz konu-su ise makrolidler, örne¤in eritromisin 4x500 mg veya kla-ritromisin 2x500 mg seçilebilir. Oral antibiyotikleri tolere
edemeyen hastalara, prokain penisilin 2x1, 200 000 Ü, ‹M verilebilir. Atipik pnömoni ile pnömo-kok pnömonisi aras›nda ay›r›m› konusunda flüphe varsa makrolid seçilebilir. Ancak bilinmesi gere-ken, birçok ülkede eritromisine dirençli pnömo-koklar›n bulundu¤udur ve bu sufllar yeni makro-lidlere de çapraz direnç gösterir. Direncin yüksek olmas› nedeniyle kotrimoksazol de makrolidlere bir alternatif oluflturmamaktad›r.
A¤›r pnömoni vakalar›nda (hastanede yatarak tedavi gerektiren, 50 yafl›n üzerinde ve mortalite-yi art›racak komorbid flartlar› tafl›yan kiflilerde) ‹V penisilin G tedavisi tercih edilmelidir. E¤er Legi-onella spp. veya atipik bir etken ekarte edilemiyorsa eritro-misin 4x1 gr eklenebilir.
Parenteral tedavi gerektiren pnömokoksik pnömoni veya sepsiste tedavi, penisiline duyarl› sufllarda penisilin G; orta derece penisilin direncinde yüksek doz penisilin G ve penisi-lin direnci olanlarda ise seftriakson/sefotaksim flekpenisi-linde söy-lenebilir. 200 000 Ü/kg/gün penisilin G tedavisi yüksek dü-zeyde kan ve akci¤er doku düzeyi sa¤lar. ß-laktam antibiyo-tiklerin etkinli¤i bilindi¤inden vankomisin eklenmesinin ek bir yarar› yoktur. Pnömonide tedavi süresi 3-5 gün parenteral tedavi + 3-5 gün oral tedavi fleklinde olup, afebril olduktan sonra befl gün olarak kabul edilmektedir. ‹lk doz penisilinden birkaç saat sonra pnömokoklar balgamdan kaybolur.
Ampirik bafllanan penisilin tedavisinin ard›ndan M‹K ≥4 µg/ml saptan›rsa tedavi karar›n› klinik cevap oluflturur. 48 saatte hastada tedaviye cevap al›nm›flsa laboratuvarda di-rençli bile saptansa tedaviye devam önerilmektedir. Aç›k bir cevap al›namam›flsa antibiyogram duyarl›l›¤›na göre tedavi seçimi yap›lmal›d›r. Yeni kinolonlar›n alternatif oluflturduk-lar› da savunulmaktad›r. Toplumdan edinilmifl pnömonilerde ampirik tedavide yeni kinolon, karbapenem veya glikopep-tidlerin seçilmemesi direnç aç›s›ndan önemlidir. Bugün için yeni kinolonlarda (trovafloksasin, grepafloksasin, sparflok-sasin, levofloksasin) pnömokok direnci <%1’dir. Ancak am-pirik tedavide yeri olmad›¤› halde kullan›m›, direnç sorunu-nu k›sa sürede karfl›m›za getirebilecektir.
Hayvan deneylerinde amoksisilin+gentamisin veya amoksisilin+fosfamisinin penisiline dirençli pnömokok pnö-monisinde sinerji gösterdikleri saptanm›flt›r. Ancak bu kom-binasyonlarla henüz klinik bilgi yoktur (2).
Menenjit
Orta derecede ya da yüksek derecede direnç gösteren sufllarla oluflan menenjitlerde penisilin ya da ampisilin ile yan›t al›namaz. Bu yan›ts›zl›k, ‹V penisilinin BOS’taki dü-zeylerinin pnömokok sufllar›n› öldürmeye yetecek düzeye ulaflamamas›ndan kaynaklanmaktad›r. Sefotaksime dirençli sufllara ba¤l› infeksiyonlar da standard doz (200 mg/kg/gün) ile tedavi edildi¤inde baflar›s›zl›k bildirilmifltir. Ancak 300-400 mg/kg/gün gibi (maksimal 24 gr/gün) yüksek dozlar or-ta derecede direnç için yeterli olabilmektedir. Öte yandan çocuk hastalarda yüksek doz da olsa sefotaksim yeterli BOS düzeyine ulaflamayabilir. Vankomisin 30 mg/kg/gün fleklin-de verildi¤infleklin-de BOS’taki konsantrasyonlar› fleklin-de¤iflkendir; bu nedenle özellikle deksametazon ile birlikte verildi¤inde ba-flar›s›zl›klar bildirilmifltir. Çocuklarda vankomisin 60 mg /kg/gün gibi daha yüksek dozlarda verilebildi¤inden pedi-yatrik pnömokok menenjitinde tedavi baflar›s›zl›¤› bildiril-memifltir. Kloramfenikol bir alternatif gibi görünse bile pe-Tablo 1. Streptococcus pneumoniae ‹çin Penisilin ve Di¤er
Antibiyotiklerin M‹K De¤erleri
M‹K Duyarl› Orta Dirençli Dirençli
Penisilin ≤0.06 µg/ml 0.1-1 µg/ml ≥2 µg/ml Amoksisilin Sefuroksim aksetil Seftriakson ≤0.5 µg/ml 1 µg/ml ≥2 µg/ml Sefotaksim Sefepim
}
146 Klimik Dergisi●Cilt 14, Say›:3
nisiline dirençli sufllar›n ço¤u, kloramfenikole de dirençlidir. Ek olarak kloramfenikole duyarl› ve penisiline dirençli sufl-larda da kloramfenikol ile baflar›s›zl›k bildirilmifltir. Bu ba-flar›s›zl›k penisiline dirençli sufllarda MBK’nin artmas› ile bakterisid aktivitenin zay›f olmas›na ba¤lanmaktad›r. Pnö-mokok menenjitinde bakterinin duyarl› oldu¤u kesin olarak bilinmeden tedavide penisilin kullan›lmamal›d›r. Pürülan menenjiti olan hastan›n BOS’unun Gram boyamas›nda Gram-pozitif diplokoklar görüldü¤ü zaman ampirik tedavi-ye yüksek doz sefotaksim (300-400 mg/kg/gün; maksimum 24 gr/gün) fleklinde bafllanmas›; yüksek düzeyde sefotaksim direncinin (M‹K ≥2 µg/ml) görüldü¤ü bölgelerde ise tedavi-ye vankomisin 30 mg/kg/gün eklenmesi uygundur. Hayvan deneylerinde sefalosporin + vankomisin kombinasyonu si-nerjistik bulunmufltur. Laboratuvar sonuçlar› ç›k›nca sufl pe-nisiline veya sefalosporinlere duyarl› bulunursa vankomisin kesilmelidir. Ampirik tedavi için alternatif rejimler vanko-misin + rifampisin (900 mg/gün) veya sefotaksim + rifampi-sin olabilmektedir (12-14).
Otitis Media
Menenjitte oldu¤u gibi otitis media’da da serum konsant-rasyonlar› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda orta kulakta daha düflük konsantrasyonda antibiyotik bulunur. S. pneumoniae’nin oti-tis media’n›n en s›k saptanabilen ve morbidite ile en iliflkili olan etkeni olmas›, penisiline duyarl› ve orta derece dirençli pnömokoklar›n en iyi bu tedaviye cevap vermesi ve dirençli pnömokoklar için de hiçbir oral tedavinin daha etkili bulun-mamas› nedeni ile “Otitis Media Working Group of the Cen-ters for Disease Control and Prevention” 1998’deki konsen-sus raporlar›nda otitis media tedavisisinde amoksisilini birin-ci seçenek olarak önermektedir. Orta kulakta serumdakine oranla antibiyotik konsantrasyonlar›n›n daha düflük olmas› nedeni ile orta derecede penisilin direnci saptan›rsa, 80-90 mg/kg/gün amoksisilin; yüksek derecede penisilin direnci saptand›¤›nda ise ‹V seftriakson en uygun tedavi olmaktad›r. Tedavide oral sefalosporinler önerilmemektedir (15-18).
Eriflkinlerdeki en s›k etkenler aras›nda ikinci s›rada H. influenzae’nin bulunmas› göz önüne al›narak, tedaviye 24-48 saatte cevap al›namazsa, penisiline dirençli pnömokok veya H. influenzae veya Moraxella catarrhalis düflünülmeli ve amoksisilin/klavulanik asid oral (veya seftriakson tek doz parenteral ard›ndan oral tedavi) ile devam edilmelidir. Di-rençli vakalarda 3-5 gün parenteral seftriakson kullan›lmal›-d›r. Timpanosentez hem tedavi edicidir; hem de tan› için ya-rarl›d›r. Ampirik tedavide amoksisilin 80-90 mg/kg/gün ve-ya amoksisilin/klavulanik asid (ß-laktamaz ve-yapan Haemop-hilus spp. gibi bir etken de olabilece¤i için) 80-90 mg/kg/gün fleklinde önerilmektedir. Klavulanik asidin yük-sek doz verilmesinin diyare gibi bir yan etkisi olabilece¤in-den, klavulanik asid dozunun 10 mg/kg/gün’ü geçmemesi ve bu yüzden dozlar›n amoksisilin ek dozlar› ile ayarlanmas› daha uygun olmaktad›r (19-21).
Sonuç olarak direnç geliflimine karfl›n ß-laktam antibiyo-tikler, S. pneumoniae’nin yol açt›¤› infeksiyonlarda tedavi seçene¤ini oluflturmaya devam etmektedir. Parenteral seçim-lerde penisilin G, seftriakson ve sefotaksim; oral seçimseçim-lerde ise amoksisilin, amoksisilin/klavulanik asid ve sefuroksim en etkin antibiyotiklerdir.
Kaynaklar
1. Musher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL,
Ben-nett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and BenBen-nett’s Princip-les and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; 2128-47
2. Pallares R, Capdevila O, Garau I. Treatment options for resistant pneumococcal infections. Clin Microbiol Infect 1999; 5(Suppl 4):S3-11
3. Tomasz A. New faces of an old pathogen: emergence and spre-ad of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae. Am J Med 1999; 107(Suppl):55S-62S
4. Pankuch GA, Visalli MA, Jacobs MR, Appelbaum PC. Activiti-es of oral and parenteral agents penicillin-susceptible and -rActiviti-esis- -resis-tant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1499-504
5. Tomasz A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24:S85-8
6. Chambers Hf. Penicillin-binding protein-mediated resistance in pneumococci and staphhylococci. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 2):S353-9
7. Shortridge Vd, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK. Prevalence of macrolide resistance mechanisms in Strepto-coccus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resis-tance surveillance study conducted in the United States in 1994-1995. Clin Infect Dis 1999; 29:1186-8
8. Manzor O, Pawlak J, Saravolatz L. In-vitro activity of 29 anti-microbial agents against penicillin-resistant and -intermediate isolates of Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1999; 43:31-6
9. Fiore AE, Moroney JF, Farley MM, et al. Clinical outcomes of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae in the era of an-tibiotic resistance. Clin Infect Dis 2000; 30:71-7
10. John CC. Treatment failure with use of a third-generation cepha-losporin for penicillin-resistant pneumococcal meningitis: case report and review. Clin Infect Dis 1994; 18: 188-93
11. Pallares R, Linares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pne-umonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333:474-80 12. Choi E-H, Lee H-J. Clinical outcome of invasive infections by
penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in Korean child-ren. Clin Infect Dis 1998; 26:1346-54
13. Tan TQ, Schutze GE, Mason EO Jr, Kaplan SL. Antibiotic the-rapy and acute outcome of meningitis due to Streptococcus pne-umoniae considered intermediately susceptible to broad-spect-rum cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:918-23
14. Paris MM, Ramilo O, McCracken GH. Management of menin-gitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:2171-5
15. Ghaffar F, Muniz LS, Katz K, et al. Effects of amoxicillin/clavu-lanate or azithromycin on nasopharyngeal carriage of Strepto-coccus pneumoniae and Haemophilus influenzae in children with acute otitis media. Clin Infect Dis 2000; 31:875-80 16. Dabernat H, Geslin P, Megraud F, et al. Effects of cefixime or
co-amoxiclav treatment on nasopharyngeal carriage of Strepto-coccus pneumoniae and Haemophilus influenzae in children with acute otitis media. J Antimicrob Chemother 1998; 41:253-8 17. Faden H, Duffy L, Wasielewski R, et al. Relationship between
nasopharyngeal colonization and the development of otitis me-dia in children. J Infect Dis 1997; 175:1440-5
18. Alper CM, Doyle WJ, Seroky JT, et al. Efficacy of clarithromy-cin treatment of acute otitis media caused by infection with pe-nicillin-susceptible, -intermediate, and -resistant Streptococcus pneumoniae in the chinchilla. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1889-92
19. Brook I, Gober AE. Prophylaxis with amoxicillin or sulfisoxazo-le for otitis media: effect on the recovery of penicillin-resistant bacteria from children. Clin Infect Dis 1996; 22:143-5 20. Gehanno P, Lenoir G, Berche P. In vivo correlates for
Strepto-coccus pneumoniae penicillin resistance in acute otitis media. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:271-2
21. Cohen R, de la Rocque F, Boucherat M, et al. Treatment failure in otitis media: an analysis. J Chemother 1994; 6(Suppl 4):17-22
