Yat Turizmi

Em cérebros de mamíferos, o hipocampo é uma estrutura bilateral que aparece representada como uma crista que se estende para o ventrículo lateral. A superfície exterior do hipocampo é composta de fibras mielinizadas resultantes, em parte, a partir de células do hipocampo, a maioria das quais deixam a região através de uma grande via eferente, o fórnix. O revestimento exterior do hipocampo é branco devido ao revestimento de mielina dos axônios de que ela é feita. Esse revestimento externo é o chamado alveus, composto por fibras aferentes e eferentes que dão origem à fimbria (fimbri) que, por sua vez, é contínua com o fórnix. A formação do hipocampo pode ser dividida em corno de Amon, giro denteado, e subículo. O corno de Amon é subdividido em quatro subcampos: CA (Cornu ammonis) 1 a 4. Mais recentemente evidências apoiam fortemente a visão de que a região CA4 pertence

ao giro denteado. A partir da camada exterior para a mais medial, o corno de Amon contém as camadas: alveus, estrato oriens, piramidal, radiado, lacunoso e a camada molecular. O giro denteado consiste de células estreitamente empacotadas chamadas células granulares. Os axônios das células granulares (“fibras musgosas”) projetam-se para as células piramidais da região de CA3, que por sua vez emitem fibras para a região de CA1, constituindo a chamada “via colateral de Schaffer”. De CA1, as fibras projetam-se para o complexo subicular e então para as camadas profundas do córtex entorrinal. O circuito CE-GD-CA3-CA1 é tradicionalmente denominado “via tri-sináptica” e utiliza o glutamato como principal neurotransmissor. (Figura 7A) (ISCASON, 1987; WITTER, 1989).

A principal entrada neuronal (via aferente) atinge o hipocampo por regiões do córtex entorrinais, que enviam um “resumo” do que está ocorrendo no neocórtex e, consequentemente, no meio ambiente, para o hipocampo. O córtex entorrinal pela via perfurante tem uma projeção em massa predominantemente no giro dentado. Projeções para o corno de Amon também têm sido descritas. As células granulares do giro denteado projetam suas fibras musgosas para CA3. Células piramidais em CA3 dão origem a axônios colaterais, os quais são chamados colaterais de Schaffer, e fornecem a principal entrada para CA1. A partir de células na área CA3, axônios deixam o hipocampo através da fímbria e do fórnice, terminando em grande parte na área septal lateral. Em geral, os axônios colaterais de Schaffer fazem sinapse no estrato radiado e estrato oriens com os dendritos de células piramidais de CA1. Finalmente, a saída neuronal a partir de células de CA1 entram no alveus e, subsequentemente, para o fórnice, que se projeta também em grande parte para a área septal e região subicular (Figura 7B) (AKHONDZADEH, 1999).

(A) Ilustração da aparência histológica das camadas celulares do hipocampo. (B) Representação esquemática das (1) entradas do córtex entorrinal, que incluem a via perfurante e via Alvear; (2) um circuito interno, ao qual inclui as conexões das fibras musgosas e colaterais de Schaffer; e (3) as projeções eferentes da formação do hipocampo por meio do sistema de fímbria-fórnice de fibras. Adaptado de Hippocampal Formation: histology and local anatomical connections.

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Tem sido reconhecido há anos que o hipocampo tem um papel crucial na aprendizagem e memória. O hipocampo é ideal para estudos de memória e aprendizagem, por duas razões. Em primeiro lugar, por servir como um modelo para o processamento cortical em geral devido à sua citoarquitetura regular e relativamente simples. Em segundo lugar, o tamanho e a localização central do hipocampo indica que ele desempenha um papel importante na função do cérebro total. Só recentemente se tornou claro que apenas certas propriedades de processamento da memória dependem da função do hipocampo, e que estas podem ser distinguidas de outros aspectos da memória que não o fazem. Os primeiros relatos de amnésia enfatizaram o papel limitado no tempo do hipocampo na memória, concentrando-se sua função crítica em processos de consolidação que fazem a ponte entre a memória imediata e o armazenamento de longo prazo (SCOVILLE; MILNER, 1957).

Acredita-se que o armazenamento de informações no hipocampo envolve um aumento na eficiência sináptica. Dados demonstram que alta frequência de ativação de algumas vias do hipocampo poderia evocar essa eficiência. Este fenômeno é considerado como LTP (potenciação de longo prazo). O LTP é uma melhoria duradoura na transmissão do sinal entre dois neurônios que resulta após estimulá-los de forma sincrônica. É um dos vários fenômenos que contribuem para a plasticidade sináptica, a capacidade das sinapses químicas de mudar sua potência. Acredita-se que a memória é codificada por modificação da força sináptica, por isso o LTP é amplamente considerado como um dos principais mecanismos celulares que está na base da aprendizagem e memória (BLISS; COLLINGRIDGE, 1993; COOKE; BLISS, 2006). O aumento de Ca2 + intracelular podem ocorrer através da ativação de receptores do glutamato do tipo NMDA (N-metil-D-aspartato) é essencial para a indução do LTP. No entanto, existem formas de LTP que sua função

fundamental nos processos de consolidação não são dependentes da ativação do receptor de NMDA (COLLINGRIDGE, 1992; JOHNSTON et al., 1992).

A depressão de longa duração (LTD) é uma redução dependente de atividade das sinapses neuronais que dura por horas, ou até mais, seguindo um estímulo longo padronizado. A LTD ocorre em várias áreas do SNC com mecanismos variados dependendo da região do encéfalo e no progresso do desenvolvimento (MASSEY; BASHIR, 2007). A LTD já foi encontrada em diferentes tipos de neurônios, contudo, o neurotransmissor envolvido na maior parte das vezes é o L-glutamato. O glutamato age em receptores N-metil-D- aspartato (NMDA), em receptores α-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazole-4-propionato (AMPA), receptores kainato (KA) e receptores metabotrópicos (mGluRs) durante a LTD. Ela pode resultar de estimulação sináptica forte (como ocorre nas células de Purkinje do cerebelo) ou por estimulação sináptica fraca e persistente (como no hipocampo). Em conjunto, LTP e LTD são fatores que afetam a plasticidade neuronal sináptica. A DLD resulta da diminuição da densidade pós-sináptica de receptores, ainda que a diminuição da liberação pré-sináptica de neurotransmissores possa também exercer um papel. A LTD no hipocampo pode ser importante para a exclusão de velhas memórias (BERNDT et al., 2013; MALLERET et al., 2010; NICHOLLS et al., 2008).

A LTD hipocampal/cortical pode ser dependente de receptores NMDA, receptores metabotrópicos (mGluR) ou endocanabinóides. O resultado do mecanismo molecular da LTD subjacente é a fosforilação dos receptores do tipo AMPA e a redução dos mesmos na superfície pós sináptica (OGASAWARA; DOI; KAWATO, 2008). A LTD é um dos diversos processos que servem para enfraquecer seletivamente sinapses específicas para fazer um uso construtivo do reforço sináptico da LTP. Isso é necessário pois, caso o aumento em força sináptica não fosse interrompido, as sinapses atingiriam um teto de eficiência que inibiria a codificação de informação (PURVES, 2004).

Os receptores de glutamato são encontrados em todo o cérebro de mamíferos, onde constituem o principal sistema transmissor de excitação. Os receptores de glutamato são canais iônicos, sendo assim chamados receptores de

glutamato ionotrópicos e são permeáveis a cátions. Eles foram divididos em 4 subtipos amplos com base em características farmacológicas e eletrofisiológicas: a- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA), cainato (KA), receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA), e receptores acoplados à proteína de glutamato, que também são chamados de glutamato metabotrópico (60) ou receptores trans-1- aminociclopentano-1,3-dicarboxilato (tACPD) (AKHONDZADEH, 1999; CONN; PIN, 1997).

Uma hipótese geralmente aceite em neurobiologia é a de que, ao nível celular, as memórias são armazenadas, pelo menos em parte, como alterações de longo-prazo na intensidade da transmissão sináptica, como resultado de alterações na eficácia das sinapses químicas (LISMAN, 1989). O receptor de glutamato se tornou o foco de pesquisas recentes por causa de vários resultados experimentais que indicam um papel central para esses receptores no aprendizado e na memória. O receptor NMDA se destaca devido suas propriedades, que podem torná-lo ideal para um receptor envolvido diretamente no processo de aprendizagem (COLLINGRIDGE, 1992). O receptor de NMDA é o único canal iônico cuja probabilidade de abertura depende fortemente da tensão através da membrana em condições fisiológicas. Esta propriedade permite que este receptor possa operar como uma molécula Hebbiana. Na região CA1, há uma alta densidade de receptores NMDA, onde os colaterais de Schaeffer terminam em células piramidais. O receptor NMDA está bloqueado no potencial de membrana em repouso por meio de íons Mg2+ _{extracelular. Este bloqueio é dependente da voltagem; quando a membrana é}

despolarizada, o Mg2+ _{é expelido a partir do canal. Assim, o influxo de Ca}2+ _através

do canal exige a coincidência de despolarização pós-sináptica e a ativação dos receptores NMDA. Ambos os eventos são normalmente produzidos por forte estimulação de alta freqüência de fibras pré-sinápticas, o que provoca a ativação suficiente de canais não-NMDA para despolarizar a célula pós-sináptica, a remoção do bloqueio Mg2+ _{dos canais do receptor de NMDA e, assim, permitindo que o Ca}2+

possa entrar na célula. O bloqueio dos receptores NMDA com inibidores seletivos promove o bloqueio da LTP em CA1. Assim, a infusão de bloqueadores dos receptores NMDA no hipocampo também bloqueia a aprendizagem espacial,

sugerindo que um mecanismo receptor de NMDA no hipocampo, como a LTP, está envolvido neste tipo de aprendizagem (AKHONDZADEH, 1999).