A fisiopatologia da NPIQ está descrita, de modo geral, como uma axoniopatia simétrica e bilateral, em que os corpos celulares dos gânglios da raiz dorsal estariam envolvidos (MILTENBURG; BOOGERD, 2014). Mecanismos distintos têm sido propostos para as diferentes classes de antineoplásico tais como estresse oxidativo, interações neuro- imunes que levariam alterações inflamatórias, alterações em canais iônicos e na regulação de cálcio, danos mitocondriais, dentre outros (CAROZZI; CANTA; CHIORAZZI, 2015) (QUADRO 2; FIGURA 1).
Derivados da platina (oxaliplatina, cisplatina e carboplatina) são agentes alquilantes que inibem a síntese e a replicação do DNA por meio de ligações cruzadas estabelecidas pelo complexo de platina (MILTENBURG; BOOGERD, 2014). Essas drogas podem reduzir o transporte axonal e, consequentemente, induzir apoptose de neurônios sensoriais. Grandes fibras mielinizadas são geralmente as mais afetadas, o que leva à diminuição da propriocepção e dos reflexos tendinosos (SMITH; BECK; COHEN, 2008). O gânglio da raiz dorsal parece ser o local primário de dano neural, afetando primeiramente nervos dos membros inferiores, como o nervo fibular (CAVALETTI et al., 1992). Nesse grupo de fármacos, a oxaliplatina pode causar dois tipos de neuropatia: uma aguda e reversível e uma crônica. A neuropatia aguda parece ser decorrente da liberação do oxalato, capaz de quelar o cálcio extracelular, interferindo na despolarização dos neurônios sensoriais com consequente hiperexcitabilidade da membrana (GROLLEAU et al., 2001).
A neuropatia crônica tem diversas hipóteses para seu desenvolvimento, incluindo a de que repetidos episódios de neuropatia aguda podem levar a danos neurais crônicos (WEICKHARDT; WELLS; MESSERSMITH, 2011). Além disso, estudos experimentais mostram acúmulo de compostos de platina nos corpos celulares dos gânglios da raiz dorsal, o que resulta na diminuição do metabolismo celular e no transporte axonal. Parece ocorrer também danos mitocondriais com aumento do estresse oxidativo, o que levaria a neuropatia crônica (MILTENBURG; BOOGERD, 2014). Baptista-de-Souza et al. (2014) demonstraram em estudos experimentais que a oxaliplatina é capaz também de reduzir os níveis de receptor 5HT2c no Sistema Nervoso Central (SNC), o que poderia contribuir para acentuar a dor neuropática na NPIQ. Isso indicaria o potencial de alterações estruturais e funcionais no sistema límbico decorrentes do uso da oxaliplatina. (BAPTISTA-DE-SOUZA et al., 2014).
QUADRO 2 - Antineoplásicos e respectivos mecanismos de efeitos tóxicos sobre o sistema nervoso periférico
ANTINEOPLÁSICO POSSÍVEIS MECANISMOS DE DESENCADEAMENTO
DA NPIQ DOLOROSA E NÃO DOLOROSA
Carboplatina Cisplatina Oxaliplatina
- Redução do transporte axonal. - Danos mitocondriais
- Alterações em canais iônicos
- Indução de apoptose de neurônios sensoriais. - Estresse oxidativo.
- Alterações na sinalização de Ca+2
- Alterações nos Potenciais transitórios de Canais (TRP) - Indução de apoptose em células endoteliais, com consequente isquemia das fibras nervosas.
Paclitaxel Docetaxel
- Estabilização de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina com alteração da morfologia de neurônios
- Indução de estresse oxidativo.
- Inibição de transporte de proteínas e outros componentes ao longo do axônio até sua sinapse distal.
- Danos mitocondriais - Mecanismos inflamatórios - Alterações na sinalização de Ca+2
-
Alterações na regulação de canais iônicos
- Alterações nos Potenciais Transitórios de Canais (TRP) - Indução de apoptose em células endoteliais, com consequente isquemia das fibras nervosas.
Bortezomibe - Inibição do proteassoma 26S afetando a sinalização celular - Danos mitocondriais
- Estresse oxidativo
- Alterações nos Potenciais Transitórios de Canais (TRP) - Indução de apoptose em células endoteliais, com consequente isquemia das fibras nervosas.
FIGURA 1 – (A) Em condições fisiológicas, destaca-se a vascularização dos axônios dos neurônios sensitivos localizados nos gânglios da raiz dorsal e a liberação pelas células de Schwann de mediadores químicos presentes na comunicação inter- celular; (B) A exposição do nervo sensitivo à ação de antineoplásicos potencialmente neurotóxicos ocasiona uma resposta à injúria, com consequente infiltração de monócitos/macrófagos produzindo e liberando mediadores inflamatórios. Na tentativa de contrabalancear a injúria tecidual, há liberação de mediadores anti-inflamatórios pelas células de Schwann. Ilustram-se também os locais preferenciais de ação dos quimioterápicos. Por exemplo, os microtúbulos podem ser alvo de ação do Bortezomibe e dos Taxanes
Fonte: Simão et al. (2015).
A
Taxanes, com destaque para o paclitaxel, são agentes que promovem a união dos microtúbulos a partir dos dímeros de tubulina, estabilizando-os e evitando sua despolimerização. Isso interfere na reorganização dinâmica fisiológica da rede de microtúbulos que é essencial para funções vitais celulares (ROWINSKY; DONEHOWER, 1995). A fisiopatologia da neuropatia periférica induzida por taxanes parece estar associada não somente a esse mecanismo de ação, mas também ao estresse oxidativo induzido por tais drogas, à apoptose inicial das terminações nervosas, seguida por efeitos nas células de Schwann (ARGYRIOU et al., 2006; FIDANBOYLU; GRIFFITHS; FLATTERS, 2011). Espécies reativas ao oxigênio (ROS) parecem desempenhar papel relevante no desenvolvimento e na manutenção da dor induzida por paclitaxel (WANG et al., 2004).
No caso do Bortezomibe, um inibidor de proteossoma, Bruna e colaboradores descreveram redução de fibras mielinizadas e não mielinizadas, e ocorrência de corpos de inclusão anormal em axônios não mielinizados em camundongos tratados com a droga, o que alteraria o limiar de dor (BRUNA et al., 2010; KANNARKAT; LASHER; SCHIFF, 2007) Estudo experimental em ratos revelou, por microscopia eletrônica, que não ocorreram alterações patológicas significativas na morfologia da bainha de mielina dos animais tratados com cisplatina, bortezomibe e paclitaxel, embora tenha sido constatada redução na velocidade de condução nervosa (GILARDINI et al., 2012). Há evidências de que derivados da platina e taxanes induziriam apoptose das células endoteliais dos vasos sanguíneos, com consequente isquemia das fibras nervosas (KANBAYASHI et al., 2010).
Dentre os mecanismos fisiopatológicos da NPIQ, reconhece-se atualmente o papel da interação neuro-imune, uma vez que a liberação de citocinas e quimiocinas capazes de desencadearem lesão neural periférica parece ser um dos mecanismos primários de desenvolvimento da síndrome. Estudos experimentais têm demonstrado que, em resposta à injúria tóxica desencadeada pela quimioterapia antineoplásica, pode ocorrer infiltração neural de monócitos/macrófagos com produção de várias citocinas (TNFα, IL1β, IL6), quimiocinas (CX3CL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 e CXCL8) e outros mediadores inflamatórios como bradicinina, prostaglandinas e óxido nítrico (OZTÜRK et al., 2005). As células de Schwann podem sofrer alteração fenotípica e também passarem a liberar TNFα, IL1β, IL6 e prostaglandinas (PGE2). As mesmas células de Schwann podem produzir fatores anti- inflamatórios, como IL10, em uma tentativa de contrabalancear o processo de lesão e, assim, proteger os axônios de mais danos (ABRAHAM; MCMILLEN; BREWER, 2004; LEDEBOER et al., 2007).
Estudos experimentais têm mostrado o envolvimento de fatores neurotróficos na fisiopatologia da NPIQ. Por exemplo, Aloe e colaboradores descreveram redução do NGF (do inglês, “neural growth factor”) com o uso de cisplatina, o que desencadearia NPIQ (ALOE et al., 2000). Cavalette e Marmiroli (2006) descrevem em seu trabalho vários estudos que propõem papel protetor para o BDNF (do inglês, “brain-derived neurotrophic factor”) nessa síndrome.
Estudos investigando a influência de mediadores inflamatórios na NPIQ em humanos ainda são pouco frequentes. Um estudo transversal avaliou os níveis de IL6 e IL6R e gp130 em 40 mulheres com câncer de mama, sendo 20 com NPIQ dolorosa e 20 sem NPIQ, e que tinham entre 6-12 meses de término da terapêutica antineoplásica. Os resultados indicaram associação desses mediadores inflamatórios com os sintomas de NPIQ dolorosa, bem como com piores índices de qualidade de vida (STARKWEATHER, 2010).