SÖZLEŞMELER

Nesse estudo, examinamos as manifestações clínicas e as alterações cerebrais de pacientes com DP. Uma atenção especial para a presença de AVs, discinesias e sintomas depressivos foi feita. Comorbidades e aspectos diversos relacionados ao sono foram estudados.

As AVs são manifestações clínicas importantes por associarem-se a perturbações na vida diária do paciente e porque possivelmente sinalizam de forma precoce as lesões cerebrais extensivas e além da substância negra. Tais lesões potencialmente significam o avançar da doença e o desenvolvimento de demência associada à DP.

Na população estudada, 28% dos pacientes apresentavam AVs e observou-se uma associação com a presença de sonhos vívidos. Também deve ser ressaltado que um aumento dos episódios de sono súbito e uma maior instabilidade postural foram observados de forma não significante o que pode significar mais lesão cerebral ou maior avanço da doença nos pacientes com AVs. Pode ser questionado um erro tipo I e um aumento da amostra seria capaz de esclarecer sobre este aspecto.

Nossos resultados mostram que as AVs associam-se de forma independente com a presença de sonhos vívidos e com alterações da atividade mental, comportamento e sintomas de humor (UPDRS I). De forma semelhante, um estudo anterior mostrou uma associação entre AVs e sonhos vívidos. O mesmo estudo ressalta que a fragmentação do sono e a presença de sonhos vívidos não foram capazes de prever o desenvolvimento de AVs (Goetz et al., 2010). Os autores concluem que as alucinações e os transtornos globais do sono são anomalias comportamentais distintas com diferentes padrões de progressão. Novamente, um erro tipo I não pode ser afastado.

Nossos resultados confirmam que a presença de sonhos vívidos associa-se com AVs. Baseado nos dados atuais sugere-se que um questionamento sobre a presença de sonhos vívidos pode colaborar para a identificação e detecção clinica das AVs. Sabe-se que muitas vezes os pacientes recusam admitir durante a anamnese, a presença de AVs pelo temor da associação com a perda cognitiva.

As aparições de AVs em pacientes com DP são predominantemente de pessoas, animais ou objetos e, menos frequentemente de objetos inanimados (Diederich et al., 2009). As clássicas AVs são tipicamente bem formadas, as imagens podem ser móveis e são geralmente de curta duração, durando apenas alguns minutos. Elas ocorrem com frequência em condições de pouca luz, no entardecer, ou durante a noite, e muitas vezes quando os pacientes estão descansando e sozinhos. Além disso, devido ao seu caráter repetitivo e estereotipado, as figuras tornam-se familiares para o paciente. Outros tipos de alucinações como auditivas, olfativas e táteis são mais raras, ou ocorrem mais tardiamente, e muito raramente tomam a forma de contato corporal com animal ou pessoas (Fenelon et al., 2002).

De forma geral, no estudo atual, os pacientes com AVs tinham maior comprometimento das funções mentais e humor como avaliado pela UPDRS I e das atividades da vida diária (UPDRS II). Também havia pior qualidade do sono e mais distúrbios do sono. Interessantemente, eles tinham mais sintomas depressivos. Não houve associação com a função cognitiva.

Em concordância parcial com nossos resultados, um estudo anterior mostrou que as AVs correlacionam-se com ansiedade, depressão, idade avançada e déficit cognitivo (Friedman, 2010; Fernandez, 2012; Gibson et al., 2013). De fato, estudos sobre a relação entre depressão, psicose e alucinações com AVs produziram resultados inconsistentes. A maioria dos investigadores mostrou uma associação positiva (Sanchez-Castaneda et al., 2010; Alcocer-Gomez et al., 2014; Moustafa, Krishna, et al., 2014), enquanto outros consideraram que esta associação não se manteve na análise multivariada ou era negativa (Fenelon et al., 2000).

Deve ser considerado que os distúrbios do sono são fatores de risco importantes para o desenvolvimento de psicose, uma condição associada com AVs na DP (Kulisevsky et al., 2008). No nosso estudo não foram incluídos pacientes com quadro psicótico anterior ou atual ou em uso de medicamentos antipsicóticos. Deve ser lembrado que sonhos vívidos podem também manifestar-se em outras condições neurológicas como na doença vascular cerebral, na demência senil e nas infecções do sistema nervoso central.

Neste estudo, uma pior avaliação da função mental e do humor realizada pela UPDRS I associou-se com as AVs. Interessantemente, foi anteriormente demonstrado que nos pacientes com DP, a gravidade dos sintomas psicóticos associa-se com alterações da função

mental e do humor avaliadas pela UPDRS I e com os distúrbios do sono (Moustafa, Krishna, et al., 2014).

Deve ser lembrado que a associação entre disfunção cognitiva e AVs pode ser devido a um processo fisiopatológico paralelo e pode expressar uma lesão neurodegenerativa em comum. Em concordância com essa ideia, foi observada que a progressão do declínio cognitivo é mais rápida em pacientes com DP com AVs do que naqueles sem AVs (Galvin et al., 2006). Apesar dessa sugestão, devem ser esclarecidos os processos específicos de lesão cerebral que desencadeiam as AVs que são clinicamente de manifestação mais precoce; e a lesão cerebral que se associa a demência que é de manifestação mais tardia. Portanto, é importante conhecer como as alterações cognitivas e as AVs manifestam-se de forma independente ou relacionadas tendo em vista o processo patológico.

Nossos resultados demonstram que os pacientes com AVs tem pior qualidade de sono e mais distúrbios de sono. Nós não confirmamos uma associação independente entre as AVs e os distúrbios do sono e/ou a qualidade do sono, avaliada pelas escalas PDSS e PSQI, respectivamente.

Curiosamente, as AVs não tiveram relação com a idade de inicio da doença, a idade no momento do exame, a duração da doença e a gravidade do comprometimento motor. Nossos resultados mostram a heterogeneidade da doença e confirmam o fato de que as manifestações clínicas são pleomórficas na DP (Svetel et al., 2012; Sawada et al., 2014). A evolução pouco previsível da gravidade da doença e dos sintomas associados na DP é uma observação comum.

O desenvolvimento de AVs é o resultado do mecanismo complexo que integra a entrada visual, processamento e interpretação através da regiões do sistema límbico e lobo temporal (Bertram e Williams, 2012). Postula-se que as AVs relacionam-se com uma redução dos volumes da substância cinzenta no córtex temporal, uma maior ativação nos centros subcorticais, uma redução do controle pela região dorsolateral pré-frontal do córtex, uma ativação aberrante de centros emocionais atenção (rostral cingulado anterior ventral) e uma ativação atenuada do cingulado anterior dorsal. A área motora suplementar e o cerebelo possivelmente, também estão envolvidos (Allen et al., 2008; Shin et al., 2012). Portanto, a luz do conhecimento atual, a rede de circuitos que participa da formação das AVs é complexa.

Um conhecimento pontual das alterações cerebrais relacionadas a AVs pode colaborar para o melhor conhecimento desse circuito.

Dois resultados importantes são relatados neste estudo. Primeiro, os pacientes com DP, independentemente da presença de alucinações visuais, têm perda de substância cinzenta no giro frontal esquerdo, refletindo alterações cerebrais de forma geral associadas com a DP. Nossos resultados estão de acordo com os outros autores, que mostram atrofia significativa da substância cinzenta no córtex frontal de pacientes com DP com excessiva sonolência diurna, mesmo sem demência (Kato et al., 2012). Melzer et al. também mostraram que uma atrofia importante de substância cinzenta ocorre na DP com demência. Esses autores concluíram que algum grau de atrofia da substância cinzenta precede o desenvolvimento de demência e pode ser acelerada uma vez que a demência franca começa (Melzer et al., 2012).

O segundo importante achado do nosso estudo foi que os pacientes com AVs apresentam redução da substância cinzenta na porção opercular do giro frontal inferior. Também, nos pacientes com DP com disfunção cognitiva uma perda maior de substância cinzenta no opérculo foi demonstrada. Nossos resultados revelam que o opérculo é uma importante área na rede de circuitos cerebrais envolvidos na manifestação de alucinações visuais e disfunções cognitivas na DP. Em concordância com nossos resultados, previamente, foi demonstrado que uma redução da conectividade envolvendo o opérculo frontal esquerdo, bem como a área opercular parietal também estão presentes em pacientes com esquizofrenia e alucinações crônicas (Sommer et al., 2012).

Vaden et al. mostraram que a atividade cingulo-opercular elevada proporciona benefício de reconhecimento de palavras e mostra que a rede cingulo-opercular não só é importante como uma área somatossensorial, mas também é fundamental para a função cognitiva (Vaden et al., 2013). Vale ressaltar, que as alucinações visuais têm sido intimamente ligadas à disfunção cortical na DP (Wakamori et al., 2014). Sabe-se que os pacientes com DP apresentam fenômenos relacionados ao envelhecimento e ocorre uma diminuição geral das capacidades cognitivas e motoras. Em conexão com isso, Hoffstaedter et al. mostrou que em todas as regiões do cérebro ocorre uma redução do volume da substância cinzenta com o envelhecimento. As capacidades cognitivas e motoras, identificadas como parte do declínio funcional relacionado com a idade, são especificamente associadas com a perda de substância cinzenta na ínsula central e adjacente ao opérculo frontal (Hoffstaedter et al., 2014). A ocorrência de AVs na DP poderia ocorrer como parte de um fenômeno de

liberação cortical e a rede cíngulo-opercular seria uma parte importante deste processo como têm sido afirmado em outra condição clínica (Adachi et al., 2000; Kazui et al., 2009). Foi demonstrado que a região do opérculo e ínsula podem ser parte de um fenômeno de libertação cortical imagens e desempenham um importante papel na manifestação de alucinações e disfunção cognitiva na doença de Parkinson (Gama et al., 2014). Os pacientes com AVs tendem a estar em estágio avançado da doença e sofrer comprometimento cognitivo geral, com disfunção frontal e deterioração da memória (Ozer et al., 2007). Os achados confirmam a ligação entre o declínio cognitivo e AVs. Alucinações na DP podem ser clinicamente ocultas e não improvável podem ser escondidas pelo paciente pelo medo do estigma associado com a psicose e demência. Da mesma forma, a disfunção visual pode passar despercebida na rotina do exame neurológico (Uc et al., 2005). Pesquisadores demonstraram uma estreita relação entre a acuidade visual prejudicada e alucinações visuais em PD; foi proposto que a acuidade visual prejudicada e alucinações visuais envolvem processos patológicos semelhantes (Matsui et al., 2006).

Concordando com os nossos achados Ramirez-Ruiz demonstraram que a ativação reduzida de diversas áreas pré-frontal à direita ocorre em pacientes com DP com alucinações (Ramirez-Ruiz et al., 2008). Curiosamente, pacientes com DP com alucinações, em comparação com pacientes com DP sem alucinação demonstram hiperativação no giro frontal inferior direito, indicando um desequilíbrio dos hemisférios. Os autores propõem que uma disfunção das áreas frontais associadas com o controle da atenção predispõe a AVs através de um processamento anormal de estímulos visuais relevantes e irrelevantes (Ramirez-Ruiz et al., 2008).

Stebbins et al. mostraram que pacientes com DP com AVs crônicas, respondem a estímulos visuais com maior ativação subcortical frontal e ativação menor do córtex visual do que indivíduos com DP sem alucinação. Eles propõem que um córtex anormal iria resultar em deficiência da mudança dos circuitos visuais de posterior para regiões anteriores. Portanto, o comprometimento das redes envolvidas em processos de atenção teria um papel na fisiopatologia das alucinações visuais na DP (Stebbins et al., 2004).

Corroborando com os resultados propostos por Stebbins et al., os nossos resultados indicam que a redução da substância cinzenta no opérculo é uma importante causa para a presença de circuitos prejudicados e presença de AVs. Assim, propomos que todas essas evidências favorecem a teoria de que alucinações na DP estão mais relacionadas a um

processo anormal ligadas a um córtex anterior disfuncional do que uma função anormal relacionado ao córtex occipital e outras áreas, principalmente circuitos aferentes envolvidos no circuito visual.

Curiosamente, semelhante a pacientes com DP com AVs, um estudo das alucinações na esquizofrenia apresentou uma conectividade reduzida no córtex pré-frontal dorsolateral direito e uma conectividade reduzida também foi encontrada no opérculo frontal esquerdo, estendendo-se para as áreas da ínsula anterior, bem como as áreas operculares parietais (Sommer et al., 2012).

Sanchez Castaneda et al. compararam anormalidades estruturais cerebrais em pacientes com AVs portadores de doença difusa dos corpúsculos de Lewy e outros com DP. Eles mostraram que os indivíduos com doença difusa dos corpúsculos de Lewy com AVs apresentavam maior perda de substância cinzenta do que aqueles sem alucinação, especificamente no giro frontal inferior direito, enquanto pacientes com DP com alucinações tiveram maior perda de substância cinzenta no giro orbitofrontal esquerdo. Além disso, observou-se uma diminuição de volume em áreas visuais associativas, notadamente no precuneus esquerdo e giro frontal inferior, correlacionados com a presença de AVs em casos de doença difusa dos corpúsculos de Lewy, mas não em pacientes com DP. Estes resultados estão em concordância com nossos achados, indicando que as alucinações na DP estão mais relacionadas com o envolvimento do córtex anterior do que do córtex associativo posterior (Sanchez-Castaneda et al., 2010).

Ibarretxe-Bilbao et al. mostrou que pacientes com AVs tiveram perda de substância cinzenta no sistema límbico, paralímbico e massa cinzenta neocortical, enquanto nos pacientes com DP sem AVs, a perda de massa cinzenta foi restrita a uma pequena região no córtex frontal e cerebelo (Ibarretxe-Bilbao et al., 2010). Em um estudo anterior, comparando casos com AVs com e sem demência, Ibarretxe-Bilbao et al. mostrou que os pacientes que alucinavam tiveram perda de massa cinzenta confinada principalmente na cabeça do hipocampo, enquanto casos com demência tiveram perda de matéria cinzenta de todo o hipocampo (Ibarretxe-Bilbao et al., 2008). Em nosso estudo, diferenças entre regiões do hipocampo não foram encontradas. Estes resultados mostram que a desativação cortical de estruturas relacionadas a memória também podem ser causais para as AVs na DP. Pode-se supor que uma conectividade alterada entre o hipocampo e parahipocampo com precuneus, córtex parietal e occipital também podem ocorrer em pacientes com DP com alucinações.

8.2 Discinesia

Com relação as discinesias, este estudo mostra que as alterações no núcleo pulvinar do tálamo associam-se com a presença de discinesia na DP. Foi previamente mostrado que o núcleo pulvinar é crítico para a função motora coordenada (Wilke et al., 2010). O pulvinar é um importante núcleo, onde vários estímulos são integrados antes do envio para o córtex e também recebe uma resposta. As conexões no tálamo também são essenciais para os estímulo emocionais e as conexões com o sistema límbico. Sabe-se as emoções podem desencadear e aumentar as discinesias.

Nossos resultados indicam que o sistema gabaérgico é importante para a modulação da atividade motora como previamente sugerido. Interessantemente e em concordância com os dados aqui apresentados, já demonstrado que a levodopa associa-se com uma diminuição da atividade de regiões cerebrais posteriores como o pulvinar do tálamo (Kim et al., 2010).

Um estudo sobre a distribuição celular do GABAérgicas no tálamo revelou que as células GABA imunoreativas são uniformemente distribuídas no tálamo posterior, exceto no pulvinar onde elas eram mais numerosas nas partes inferiores e orais, mas eram escassas na parte medial (Smith et al., 1987). No mesmo estudo, demonstrou-se que o núcleo geniculado lateral dorsal recebe uma inervação GABAérgica maciça e contém o maior número de corpos celulares GABA-imunoreativas proporcionando uma explicação para o papel essencial do tálamo no movimento coordenado dos olhos (Smith et al., 1987).

Em um raciocínio paralelo com outro distúrbio do movimento, anteriormente, foi

demonstrado que uma redução do “output” dos gânglios da base ocorre na síndrome distônica

resultando em um aumento do “drive” talâmico do córtex pré-motor mesial.

Em corroboração ao papel do sistema gabaérgico no tálamo na produção de movimentos anormais, foi mostrado que a injeção da bicuculina, um antagonista do GABA-A, no tálamo motor rostral induziu distonia contralateral, enquanto mioclonias foram observadas com frequência após a injeção no tálamo motor caudal (Macia et al., 2002). Experimentos em roedores mostram que estímulos de alta-frequência no núcleo para-fascicular centro mediano do tálamo parcialmente aliviou a acinesia e reverteu totalmente a negligência lateralizada (teste do corredor) sem induzir discinesias. Os autores sugerem que o núcleo para-fascicular

centromediano do tálamo é um lócus importante para a integração sensitivo-motora na DP e em outros transtornos do movimento (Jouve et al., 2010). Mais uma vez, foi demonstrado que as funções do tálamo são específicas para cada região talâmica.

Discinesias têm sido tradicionalmente ligadas a um possível dano dos neurônios espinhosos médios (MSNs) GABAérgicos que são a primeira estação no circuito cortico- estriato-tálamo cortical. Tal circuito regulamenta a amplitude e velocidade dos movimentos. Loonen e Ivanova citam que duas vias podem ser distinguidas neste circuito: uma via direta, que aumenta os movimentos (hipercinesia), e uma via indireta, que diminui os movimentos (hipocinesia) (Loonen e Ivanova, 2013). Ambas as vias são ativados pelos neurónios glutaminérgicos corticostriatais (Loonen e Ivanova, 2013).

Por algum tempo, foi aceito que neurônios pulvino-corticais com projeção de curto alcance, classicamente caracterizados como interneurônios pequenos com aspecto cliar e espinhoso eram os únicos neurônios no tálamo. No entanto, neurônios volumosos preferencialmente localizados no pulvinar posterior e positivos para GABA e descarboxilase do ácido glutâmico foram encontrados. Propõe-se que esses neurônios são uma nova classe de células de longo alcance e de caráter inibitório interneuronal diferentemente dos interneurônios clássicos que fazem parte de circuitos locais de caráter inibitório para além dos clássicos interneurônios do tálamo de circuito local.

Estudos de ressonância magnética funcional mostraram que pacientes com discinesias induzidas por levodopa têm hiperatividade da área motora suplementar e hipoatividade no giro pré-frontal inferior direito e isso pode ser um resultado de uma falha da modulação do tálamo durante as tarefas motoras (Cerasa et al., 2012).

Um estudo da síndrome de Tourette mostrou que um aumento da atividade da banda gama no núcleo centromediano do tálamo correlaciona-se com um alívio dos sintomas após a estimulação cerebral profunda. De forma interessante, a estimulação de curta duração também produziu um aumento da atividade gama. Os autores sugerem que uma modulação da atividade da banda gama tanto na estimulação cerebral profunda de curta duração quanto na de longa duração no núcleo centromediano do tálamo são importantes para a fisiopatologia dos distúrbios do movimento (Maling et al., 2012). Tudo isso mostra a função multimodal e complexa das diversas regiões do tálamo e indica alvos futuros para a terapia dos transtornos do movimento (Imura e Rockland, 2006).

Outro interessante estudo mostrou que um aumento da descarga tônica nos neurônios do locus ceruleus, bem conhecidos por associarem-se ao nível de vigília e desempenho comportamental, eleva os níveis extracelulares de noradrenalina no córtex e tálamo e produz descargas espontâneas e evocadas pelo estímulo dos neurônios dentro do ventroposterior medial do tálamo e no “Barrel Field” do córtex sensitivo-motor de animais

acordados. Os “Barrel Field” do córtex sensitivo-motor correspondem a camada cortical 4,

um córtex receptivo do tálamo. Recentemente, foi mostrado que neurônios do tipo somatostatina na camada 4 do córtex cerebral inibem os interneurônios rápidos pequenos e espiculados revelando um microcircuito desinibitório na camada cortical receptora do tálamo (Xu et al., 2013). Tudo isso representa informações importantes sobre o processamento de circuitos e fornece informações importantes sobre as relações entre o tálamo, o córtex cerebral e as estrutura de reguladoras da vigília e do comportamento como o locus coeruleus.

A estimulação cerebral profunda (DBS) tem sido confirmada como uma terapia alternativa para DP avançada e uma terapia eficaz para complicações motoras. Vários estudos têm mostrado a eficácia a longo prazo da DBS para a DP (Pilitsis et al., 2008; Sturman et al., 2010).

A estimulação cerebral profunda bilateral do núcleo subtalâmico, a estimulação, bilateral do globo pálido e a palidotomia têm sido considerados como uma terapia eficaz para as complicações motoras na DP (Fox et al., 2011). No entanto, uma série de fatores relacionados com a cirurgia tem sido relacionada a resultados diferenciados. Fatores diversos utilizados nessa terapia têm sido responsabilizados por tais resultados diferentes. Por exemplo, a posição sub-ótima do eletrodo (Sturman et al., 2010), o uso de estimulação contínua versus descontínua (Brocker et al., 2013), o uso de estímulos com 80 hz em oposição a frequência de estimulação 130 hz (Merola et al., 2013), e a estimulação do núcleo subtalâmico bilateral ou do globo pálido internus DBS (Moro et al., 2010) são alguns desse fatores relacionados.

Além do mais, a estimulação do núcleo intermedial ventral do tálamo mostrou melhorar o controle motor de pacientes com tremor essencial e tremor relacionado à DP. Recentemente, um estudo prospectivo sugeriu que o núcleo subtalâmico deve ser o alvo