Patogenez ve Virulans Faktörleri

Bakteride görülen nokta mutasyonlarla, intragenomik ve intergenomik rekombinasyonlar göz önüne alındığında, H.pylori genomunda ki değişkenliğin fazla olduğu görülmektedir. Bu nedenle bir insanda birden fazla H.pylori suşu ile kolonizasyon gözlenebilmektedir.¹⁰ H.pylori yalnız insan ve primatlarda enfeksiyona neden olmaktadır. Bu bakterinin enfekte olguların çoğunda asemptomatik kaldığı, yaklaşık % 10 olguda peptik ülser, mide adenokarsinomu ve mukoza ile ilgili lenfoid doku lenfomasına yol açtığı bildirilmektedir. H.pylorinin enfekte olguların çoğunda asemptomatik kalmasına neden olan faktörler henüz açıklığa kavuşmamıştır.²

H.pylori yalnız gastrik epiteli kolonize edebilmektedir. Etkilenen epitel antrum, korpus, fundus, ektopik olarak duodenum veya özofagusta olabilmektedir. Düşük pH, besin ve metallerin hızla değişimi mideyi çoğu mikroorganizmanın yerleşmesi için uygun olmayan bir ortama dönüştürmektedir. H.pylori tüm bunlara ve konak immünitesinin uyarılmasıyla gelişen kronik inflamasyona karşın çoğalabilmekte ve konakta ömür boyu kalıcı olabilmektedir.²⁷ H.pylori’nin kolonizasyonunda çeşitli faktörler rol oynamaktadır. Bu faktörlerin en önemlisi bakterinin sahip olduğu üreaz aktivitesidir. H.pylori kolonizasyon için ilk olarak asit ortamı nötralize etmekte ve bunun için de kofaktörü nikel olan üreaz enzimini kullanmaktadır.²⁸ Üreaz aktivitesi dışında mukus içinde yaşayabilmesini sağlayan mikroaerofil olma özelliği, mukusta hareket edebilmesini kolaylaştıran spiral yapı ve polar flajeller, toksik oksijen radikalleri ve metal iyonlarına karşı verdiği stres yanıtı bulunmaktadır.²⁹

9

Hp enfeksiyonu “mukozada gelişen kronik bakteriyel bir enfeksiyon” olarak kabul edilir. Hp’nin direkt olarak salgıladığı maddeler (vacA, lipopolisakkarit, nötrofil aktive edici faktör, porinler gibi) dışında Hp-epitel etkileşimi sonucunda da inflamatuvar mediyatörler salınır. Hp’nin epitel hücresine yapışması, epitel hücresinin içerisinde interlökin-8’in de yer aldığı değişik sitokinleri üretmesine, ayrıca epitel hücresi veya Hp’nin kendisinin lökositleri uyarması suretiyle interferon, tümör nekrozis faktör ve interlökinlerin salınmasına yol açar. Bu sitokinler ve Hp tarafından üretilen kemotaktik faktörler, nötrofillerin ve diğer inflamatuvar hücrelerin bu bölgeye toplanmasına ve aktivasyonuna yol açar. Reaktif oksijen metabolitleri üretilir ve CDI lb/CDI8 up-regülasyonu ile nötrofil adezyonu artar. Nötrofil adezyonu mikrovasküler geçirgenliğin artmasına ve mast hücrelerinden histamin salınımına neden olur.³

Diğer yandan, epitel hücre membranındaki bakteriyel antijenler, sitotoksik ve T helper lenfositler tarafından tanımlanır. Bu olay ortama daha fazla sitokin çıkmasına, sitokinlerin artışı da B lenfositlerin spesifik antikor üreten plazma hücrelerine dönüşmesine yol açar. Ortaya çıkan IgG ve IgA yapısındaki antikorlar hücre yüzeyindeki bakteri antijenleri ile reaksiyona girerek otoyıkımlı bir olay başlatırlar.

Nötrofil aktivasyonu, otoantikorlar ve sitotoksik T hücrelerinin doğrudan etkileri henüz detayları tam ortaya konamamış yollarla epitel hasarına katkıda bulunur. Bu olaylar sonuç olarak epitelde erozyon ve ülserasyonlara neden olur.³

H.pylori’nin yarattığı hasarın patolojisi incelendiğinde bakterinin kolonize ettiği bölgenin altında hücre infiltrasyonu görülmekte, lamina propriyada lenfositler, monositler ve plazma hücreleri gibi mononükleer hücreler dikkati çekmektedir. Lamina propriya ve epitelde ayrıca nötrofiller ve daha az olmak üzere eozinofiller de bulunabilmektedir. H.pylori kolonizasyonu, epitelyal bezlerin yapısını basitleştirmekte ve mukus varlığını artırmaktadır.^30,31

H.pylori’nin meydana getirdiği doku hasarının mekanizmaları henüz tam olarak açıklanamamıştır. Burada bakteriyel ve konağa ait faktörler belirleyici olmaktadır.^10,28 H.pylori normalde invazyon yapmamakta, konak immünitesini azaltabilmekte, hatta ondan kaçabilmektedir. Buna karşın konakta bir immün yanıt gelişmektedir. H.pylorinin oluşturduğu lezyonlar hücre dışı ürünlere ya da mikroorganizma ile temasa yanıt gibi görünmektedir. Üreaz ve deaminazlarca üretilen amonyak ökaryot hücreler için toksiktir ve nötrofil aracılı mukozal hasarı artırabilmektedir. H.pylori kaynaklı üreazın etkilenen

10

dokularda saptandığı ve konak fagositer hücrelerine kemoatraktan ve uyarıcı etki gösterdiği belirlenmiştir.³²

Bakteriyel lipopolisakkaritler genellikle proinflamatuvar aktivite göstermelerine karşın, H.pylori‘de oldukça zayıf etkileri olduğu gözlenmiştir. H.pylori lipopolisakkaridi Lewisx ve Lewisy antijenlerinden birini veya ikisini içerebilmektedir.¹⁰ Bu antijenler gastrik epitel hücrelerine yerleşebilmektedir. Ayrıca konak fenotipinin H.pylorideki ekspresyonu seçtiğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Gastrik mukoza hücrelerindeki H.pylori varlığı epitel hücrelerinden proinflamatuvar sitokinlerin ve lökositlerden sitokin, süperoksit, TNF-alfa gibi proinflamatuvar maddelerin salgılanmasını uyarmaktadır.¹⁰

H.pylorinin hem in vitro hem de in vivo olarak dış membran vezikülleri oluşturduğu gösterilmiştir. Bunlar epitel büyümesinin duraklamasına, toksisiteye ve IL-8 salınımına yol açmaktadırlar. Ayrıca dış membran veziküllerinin antijen sunumunu etkileyerek immün yanıtı düzenlemeye yardımcı oldukları da düşünülmektedir.²

H.pylori suşlarında en önemli virulans faktörlerinden biri Cag-A (Cytotoxin associated gene) proteinidir. Genomun çözülmesi ile cag-A geninin bir patojenite adasının parçası olduğu gösterilmiştir. Bu bölge cag-A’yı ve bazı tip 4 sekresyon sistemlerini kodlamaktadır. Tip-4 sekresyon sistemi cag-A proteinini epitel hücresi içine enjekte etmektedir. Cag-A konak hücreye sinyal veren önemli bir bakteriyel proteindir.

Bakteride cag-A varlığı hastanın klinik durumunu etkilemekte, midede atrofi, metaplazi ve kanser gelişim riskini artırmaktadır.¹⁰

H.pylori’de epitel hücreleriyle etkileşen vakuol oluşturan protein (VacA) gastroduodenal hastalıkların patogenezine katkıda bulunmaktadır. Hayvan modellerinde VacA proteininin oral olarak verilmesi midede erozyona neden olmaktadır.³³ VacA, epitel hücrelerinde büyük sitoplazmik vakuollerin oluşumunu uyarmaktadır. Bu etki in vivo olarak mide epitel hücrelerinde şişme, endozomal bölmelerin genişlemesi ve ileri derecede vakuolizasyon olarak gözlenmektedir. İn vitro koşullarda ise H.pylori kültür ekstreleri verilen hücre kültürlerinde vakuoler dejenerasyon ve sonucunda hücre ölümü gelişmektedir. En şiddetli vakuolizasyon H.pylori üreazı varlığında gerçekleşmektedir.³⁴ Çok işlevli bir protein olan VacA buna ek olarak antijen sunumunu bozmakta, polarize tek tabaka epitel hücrelerinde geçirgenlik artışına neden olmakta, endozom olgunlaşmasını engellemekte, konak hücre proteinleri aracılığıyla fagozom

11

olgunlaşmasını ve fagolizozomal birleşmeyi engellemekte ve hedef hücre intermediyer flamentleriyle etkileşmektedir. VacA geni, incelenen H.pylori izolatlarının tamamına yakınında bulunmasına rağmen klinik izolatların yaklaşık % 50’sinde aktif toksin molekülü üretilmektedir. Kalan suşlar inaktif veya düşük aktiviteli VacA molekülleri sentezlemektedir.³⁵

H.pylori izolatları cagA ve vacA ekspresyonlarına göre tiplere ayrılabilmektedir.

Tip 1 suşlar cagA ve vacA eksprese etmektedirler ve şiddetli hastalıkla ilşkilidirler. Tip 2 suşlar ise cagA taşımazlar ve kısmi vacA genine sahiptirler. Bunların virulansları daha düşüktür. CagA proteini 8-hidroksi-deoksiguanozini artırarak oksidatif hasara neden olmaktadır. Ayrıca c-IAP2 (cellular ihhibitor of apoptosis protein 2) miktarını yükselterek apoptozisi inhibe etmektedir. Bu etkilerin mide epitelinde atrofi ve kanser gelişiminin artmasında rolü olduğu düşünülmektedir.²

H.pylori’de bulunan IceA (induced by contact with epitelium) isimli adhezin, mide epiteline tutunmayı sağlamaktadır. DNA dizi analizleri sonucunda, iceA1ve iceA2 olmak üzere iki varyant tanımlanmıştır ve bunlardan yalnızca birincisinin epitele temasla uyarıldığı ve peptik ülserle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde iceA1 varyantına sahip suşların daha uzun süre kolonizasyon yapabildiği, iceA1 delesyonu olan mutant suşların midede kolonize olamadığı gösterilmiştir.²

H.pylori çevresel stres koşullarına hızla uyum sağlayabilmektedir. Demir azlığında hızla yanıt veren demir metabolizmasına ait genler, benzer olarak aside yanıt veren genler de bulunmaktadır. Düşük pH da genomun % 7’sinin ekspresyonu değişmektedir. Farede tam virulans için gerekli olan stres regülatör protein (CsrA9) asit, oksidanlar ve ısıya yanıtla birlikte hareketi de etkilemektedir.

Tablo 3. H. pylori’nin Virülans Faktörleri³

12 2.5. Klinik

H.pylori insan midesinde kolonize olduktan sonra, kişiden kişiye değişen çeşitli klinik tablolar oluşturmaktadır.² Akut Hp gastriti genellikle çocukluk çağında ortaya çıkan asemptomatik veya dispeptik semptomlarla karakterize, nötrofilik bir gastrittir.

Genellikle tanı konulup tedavi edilmese bile kendini sınırlar, spontan rezolüsyon nadirdir, çoğunluğu kronikleşir. Akut dönemde “geçici hipoklorhidri” oluşur, birkaç ay içinde antikorlarda IgM’den IgG’ye serokonversiyon gerçekleşir. Akut dönemdeki şiddetli inflamatuvar reaksiyon bir süre sonra bakteri ve konağa ait faktörlerin dengelenmesiyle azalır, hipoklorhidri yerini asit sekresyonunda artışa bırakır.³

Hp ile enfekte kişilerin çoğunluğunda kronik aktif nonatrofik yüzeyel gastrit vardır. Gastritin bu tipi sıklıkla asemptomatik olup, duodenal ülser gelişebilir. İlişkili olduğu iddia edilen fakat şu aşamada inandırıcı kanıtlar olmayan çok sayıda klinik durum da bildirilmiştir (Tablo 4). Enfeksiyonun daha az görülen sonuçları ise kronik atrofik gastrit, gastrik adenokanser ve gastrik lenfomadır.⁹

Bu bakteri doğal yollardan, gönüllü olarak ya da kazayla konak tarafından alındığında bulantı ve üst kadranlarda karın ağrısı ile giden akut bir gastrointestinal hastalığa neden olabilmektedir. Kusma, geğirme ve ateş de bu bulgulara eklenebilmektedir. Belirtiler 3–14 gün devam edebilmekte, genellikle bir haftadan az sürmektedir. Hasta bu bulgularla doktora başvurduğunda besin zehirlenmesi tanısı da alabilmektedir.²

H.pylori ile kolonizasyon gastrik veya duodenal ülser gelişimi riskini birkaç kat artırmaktadır. Gastrik ülserlerin % 50–80’inde H.pylori kolonizasyonu görülmektedir.

Bu oranın duodenal ülserlere göre daha düşük olma nedeni, mide ülserlerinin çoğunun steroid dışı antiinflamatuvar ilaçlar, özellikle aspirin kullanımına bağlı olmasıdır.

H.pylori duodenumu yalnızca metaplazik gastrik epitel varlığında kolonize edebilmektedir. H.pylori kolonizasyonu ve gastrik metaplazinin varlığı ülserin öncül lezyonu olan aktif duodenit ile ilişkili bulunmuştur.² Duodenal ülserli hastaların % 90’dan fazlası Hp ile kolonizedir. Gastrik ve duodenal ülser genel olarak peptik ülser olarak da adlandırılır. Peptik ülser patogenezinde en sık rastlanan faktör Hp enfeksiyonudur. Mide bölgesindeki ağrı en karakteristik semptomdur. Çoğunlukla açlık ağrıları şeklindedir, uykudan uyandıran gece ağrıları da görülebilir. Bir şey yemek,

13

içmekle, anti-asitlerle ağrı geçer. Kanama ve perforasyon gibi ciddi komplikasyonlar gelişebilir. Özellikle yaşlılarda bu komplikasyonlar ölümle sonuçlanabilir. H.Pylori eradikasyonu ülser iyileşmesini hızlandırır, ülser nükslerini ve komplikasyonlarını engeller.³⁷ Başarılı Hp eradikasyonu yapılan olgularda peptik ülserde kür sağlanlanırken nüks oranı’da % 1’in altına inmektedir.³ Kanayan ülseri olan hastalara tedavi yapılmazsa yaklaşık % 30’unda 1-2 yıl içinde yeniden kanama olacağı gösterilmiştir.

Hp eradikasyonunun yeniden kanamayı önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Hp eradikasyon tedavisi alan hastalarda rekürren kanama oran % 2’nin altına düşmüştür.

Sadece antisekretuar tedavi alanlarda ise bu oran % 12’ye kadar çıkmaktadır.³⁷

Gastroözofageal reflü hastalarında (GÖRH) yapılan çalışmalarda Hp enfeksiyonu prevalansı genel popülasyona göre daha düşük bulunmuştur. Hp enfeksiyonu olan hastalarda reflü özofajit, eroziv özofajit, Barret özofagus, özofagusda adenokarsinom sıklığının Hp enfeksiyonu olmayanlara göre daha az oranda olduğu saptanmıştır. Hp eradikasyonu yapılan hastalarda da reflü semptomlarında artış olmaktadır. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, H.Pylori enfeksiyonunun mide pH’sını yükseltmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.⁴ Gelişmiş ülkelerde özellikle cagA pozitif suşların insidansı düşme eğilimi göstermektedir. Bununla beraber reflü, barret özefagus, özefagus adenokarsinomu görülme oranları yükselmektedir. Bu semptom ve hastalıkların birbiri ardısıra geliştiği, GÖRH olan hastaların bir kısmında barret özefagusu, bunların bir kısmında da adenokarsinom geliştiği düşünülmektedir. CagA pozitif suşlarla kolonizasyon oranı arttığında barret özofagusu ve adenokarsinom oranları azalmaktadır.

Şanlıurfa ve çevresini kapsayan bir çalışmada endoskopik teşhislerin dağılımını ve Hp prevalansını belirlemek amacıyla üst gastrointestinal sistem şikayetleri olan 243 hastaya gastroskopi uygulanmış, hızlı üreaz testi kullanılarak Hp enfeksiyonu araştırılmıştır. 243 vakanın 143'ünde (% 58,8) gastrit ve/veya duodenit, 6'sında (% 2,5) peptik özofajit, 6'sında peptik ülser, 5'inde gastrik karsinom, 1'nde özofagus kanseri teşhis edilmiştir. Genel Hp prevalansı % 67,9 bulunmuş ve mide-duodenum patolojisi teşhis edilen vakalardaki Hp pozitifliğinin patoloji saptanmayan vakalardan yüksek olduğu tesbit edilmiştir.³⁸

H.pylori’nin kanser gelişimindeki rolü bilinmektedir.^9,39,40 Kolonizasyonun başlattığı doku reaksiyonu gastrik kanser için risk faktörüdür. H.pylori’ye bağlanan

14

gastrik kanser riski % 60–80 arasında değişmektedir. H.pylori insidansının fazla olduğu ülkelerde gastrik kanser riskide fazladır.²

Tablo 4. Hp ile İlişkili Olduğu İleri Sürülen Hastalıklar³

Koroner kalp hastalığı hücre infiltrasyonu izlenir. Bu infiltrasyon nötrofil, eozinofil ve mononükleer hücrelerden oluşur. Mononükleer hücrelerden B ve T lenfositler, tipik lenfoid folliküller, monosit ve plazma hücrelerini içerir. Lenfositik bileşen “mucosa-associated Iymphoid tissue” olarak da tanımlanır (normalde mide mukozasında organize lenfoid doku yoktur). Korpustan alınan biyopsilerde ise genellikle inflamasyon mevcuttur, fakat antrumdakinden daha hafiftir. Duodenal ülserli hastalarda tipik olarak antrumda şiddetli gastrit saptanır, korpusta orta/hafif veya yoktur.

Kronik yüzeyel Hp gastriti bazı kişilerde atrofik gastrite ilerler (prevelansı yılda % 1–3). Atrofik gastrit 3 ayrı tipte ortaya çıkar: antral ağırlıklı atrofik gastrit (% 45), korpus ağırlıklı atrofik gastrit (% 31) ve hem antrum hem de korpusu tutan atrofık gastrit (multifokal atrofik gastrit) (% 24) . Atrofik gastritin tipi, yüzeyel gastrit paterni ile ilişkilidir. Atrofi ilerledikçe aktif Hp enfeksiyonu varlığı azalır. Buna neden olarak, bakterinin intestinal metaplazi odaklarında az bulunması ve aklorhidride çoğalan diğer bakterilerle Hp’nin yarışmak zorunda olması gösterilmektedir.

Gastrik mukozal hasarın, yüzeyel gastritten atrofik gastrite dönmesinin mekanizmaları açık değildir. Bu süreç multifaktöryel olup, en önemli faktör çevresel etkenlerdir (coğrafi bölge, Hp suşu gibi). Ayrıca progresyonun hızı, ilişkili klinik

15

duruma göre de değişmektedir. Duodenal ülseri olan yüzeyel pangastritli hastalarda korpus ağırlıklı atrofik gastrit hiç gelişmez bu nedenle hiperasidite devam eder. Buna karşın gastrik ülseri olan hastalarda, vagotomili duodenal ülserlilerde ve uzun süre proton pompa inbibitörü kullananlarda atrofiye ilerleme daha hızlıdır.³

Pernisiyöz anemi ve Hp konusunda olası ilişkiler araştırılmaya devam edilmektedir. Pernisiyöz anemide korpus ağırlıklı atrofik gastrit esas patoloji olup, parietal hücre, proton pompası, intrinsik faktör ve pepsinojene karşı gelişen otoantikorlar karekteristikdir. Bu hastalarda salgı fonksiyonunun kaybı asit salınımı ile başlar, pepsinojen ve intrinsik faktör salınım bozukluğu ile devam eder. Dolayısıyla pernisiyöz anemi diffüz korporal atrofık gastritin en ağır şekli, en son evresi olarak tanımlanır. Bu evrede Hp’ye ait patoloji veya seroloji bulgularının çoğunlukla negatif olması, coğrafi sıklığının çok değişken olması nedeniyle diffüz korporal atrofik gastritin önceleri Hp ile ilişkisiz olduğuna inanılmıştır. Fakat Hp enfeksiyonunun atrofi evresinde adı geçen belirteçler negatif olabilir, ayrıca Hp eradikasyonunun vitamin B12 düzeylerini artırdığı bildirilmektedir. Hp’ye bağlı pernisiyöz anemide tutulum multifokal atrofik gastrit şeklinde iken, tipik otoimmün atrofik gastritte antral mukoza normaldir.^41,42

2.6. HP-Gastrik Kanser İlişkisi

H pylori’ye bağlı kronik olarak uyarılan epitelde, kronik aktif gastrit ile başlayan bir sürecin, İntestinal metaplazili kronik atrofik gastrite ve son olarak da displazi ve gastrik karsinomaya kadar ilerlediğini savunan pek çok çalışma vardır. Hp ve İM’nin her ikisinin de en çok gastrik antrumda lokalize olması ve İM’nin Hp (+) hastalarda (-) olanlardan daha sık olarak görülmesi İM ile Hp arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda Hp’nin İM morfogenezinde kolaylaştırıcı rol oynadığı, İM’nin yaş ve safra reflusu ile arttığı ve İM oluşumunda genetik ve coğrafik faktörlerin de etkili olduğu belirtilmektedir. Fontham ve ark. Hp negatif bireylere oranla Hp pozitif hastalarda İM sıklığının 4,7 kez arttığını saptamışlardır.⁴³ Craanen ve ark. 50 yaş altı grupta İM sıklığını % 10 ve 50 yaş ve üzeri grupta % 32 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmada İM’nin yaşla arttığı bildirilmiştir.⁴⁴ Ülkemizde yapılan bir tez çalışmasında da benzer şekilde 50 yaş altında % 14, 50 yaş ve

16

üzerinde % 44 oranında İM varlığı saptanmıştır. Bu çalışmada en düşük oran (% 11) 20–29 yaş grubunda, en yüksek oran ise (% 83) 70–79 yaş grubunda saptanırken, İM’nin yaşla birlikte arttığı izlenmiştir.⁴⁵

Hp Dünya Sağlık Örgütü tarafından sınıf 1 kanserojen olarak kabul edilmiştir.

Prospektif çalışmaların bazılarında Hp ile enfekte kişilerde gastrik kanser riskinin kontrollere göre 3–8 kata varan oranda arttığı bildirilmiş, yeni meta-analizlerde ise 2 kat arttığı gösterilmiştir.^2,3,9,40 Gastrik adenokarsinom yüksek insidans, agresif süreç ve efektif tedavisinin olmayışı nedeniyle dünya genelinde yılda yaklaşık 1 milyon insanın ölümüne yol açmaktadır. Hp daha çok distal karsinoma yol açmaktadır.⁹

Hp’nin direkt kendisinin konakçı ile olan etkileşimlerinin mi yoksa Hp’nin indüklediği inflamasyonun mu karsinojenezi artırdığı kesin bilinmemektedir. Kronik Hp enfeksiyonu % 1 oranında gastrik adenokanser gelişimine neden olmaktadır. Gastrik kanser gelişme sürecinde Hp’nin başlatıcı faktörlerden biri olduğu; kronik aktif gastrit, atrofik gastrit, intestinal metaplazi ve displazi aşamalarının ardından kanser geliştiği kabul edilir (Şekil 1).

Bu süreçte genetik eğilim ve çevresel faktörler de (sigara, aşırı tuz alımı, vitamin C eksikliği gibi) yardımcı rol oynarlar. Gastrik karsinoma gelişimi ile taze sebze ve meyvaların alımı arasındaki ters ilişki gösterilmiştir. Antioksidan sistemde rol alan vitamin C’nin H.pylori enfeksiyonu ile gastrik sıvıda azaldığı ve eradikasyonla da düzeyinin arttığı gösterilmiştir. Ayrıca vitamin C replasmanıyla, gastrik mukozal serbest oksijen radikallerinin düzeyinin azaldığı ve yüksek doz vitamin C tedavisinin direkt H.pylori’nin çoğalmasını inhibe ettiği de bildirilmiştir. Serbest oksijen radikallerinin düşük konsantrasyonlarda proliferasyonu yüksek konsantrasyonlarda ise apoptosisi indüklediği invitro gösterilmiştir.⁴⁰

H.pylori’nin gastrik epitelde kolonizasyonu sonucunda mononükleer ve polimorfonükleer lökosit infiltrasyonu gelişir. Ayrıca H.pylori’nin üreazı aracılığı ile midede başka bakteriler de yaşam olanağı bulmakta ve inflamasyon daha da artmaktadır. Aktive olmuş fagositler bakterisidal etkileri sonucu olarak süperoksit üretirler. İnflamasyon kronik hal alırsa süperoksit üretimi sürekli olur. Dokunun savunma mekanizması olarak oluşan süperoksitler ortamdan temizlenerek zarar vermeleri önlenir. Antioksidan kapasite aşıldığında oluşan süperoksitler dokuya zarar vermeye başlarlar. Serbest oksijen metabolitlerinin ortamdan uzaklaştırılamamalarının

17

bedeli çok ağırdır. Biyomoleküllerin tüm sınıfları serbest oksijen radikallerinden etkilenir. Birçok klinik ve deneysel çalışmada serbest oksijen radikallerinin karsinojenezle ilişkisi ortaya konmuştur. İn vivo olarak H.pylori’nin gastrik mukozada serbest oksijen radikallerinin sentezini indüklediği ve serbest oksijen radikallerinin düzeyi ile H.pylori enfeksiyonunun şiddeti arasında pozitif korelasyon bulunduğu gösterilmiştir. Serbest oksijen radikallerine bağlı DNA hasarının göstergesi olan 9-Hidroksideguanosin düzeyi, H.pylori pozitif kişilerde, H.pylori negatif kişilere göre belirgin yüksektir.

Hp’nin gastrik karsinogenez sürecindeki rolüne ait ortaya konulmuş bulgular şöyle özetlenebilir:

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon oksidatif stresi bu da serbest oksijen radikalleri ile DNA hasarını arttırır.⁴⁰

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon T-helper-l ağırlıklı sitokin üretimini arttırarak hücre turnoverinin artmasına ve DNA tamirinin bozulmasına yol açar.³

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon gastrik epitel hücrelerinin proliferasyon ve apoptozisini arttırır.⁴⁰

-CagA (+) Hp suşlarına bağlı enfeksiyonda inflamasyonun şiddeti, atrofi ve metaplazi gelişme riski artmıştır. Ayrıca gastrik sıvıdaki askorbik asit azalması karsinojen azot bileşiklerinin oluşumunu arttırır. CagA geni H.pylori’nin gastrik adenokarsinom geliştirmesindeki ana virulans faktörüdür. Bu genin fonksiyonelliği H.pylori’nin agresif olup olmadığını gösterir. CagA pozitif suş ile infekte olanlarda mide ve duodenumdaki ülserasyon ve hasarlanma daha ciddidir.⁹

-Hp’ye bağlı diğer olası karsinojenler alfa-catenin ve E-cadherin upregülasyonu, mikrosatellite instabilite artışıdır.³

H.Pylori’nin gelişmekte olan ülkelerdeki, örneğin Asya ülkelerinden Hindistan’da prevalansı yüksektir. Hastalıkla ilişkili genom sekanslarının bulunması risk faktörlerinden daha önemli hale gelmiştir. Sitotoksin ilişkili antijen A ve cluster genler mide kanserinin patogeneziyle ilişkili bulunmuştur. Başka bir virulans faktör olan vacA nın rolü tartışmalı olsa da son dönemde gastrik kanser patogenezinde gösterilmiştir.⁹ Batı ülkelerinde Helicobacter pylori prevalansının azalması ile birlikte, özofagus ve kardiya adenokarsinomalarının insidansında artış olduğu bildirilmektedir.^46,9

18

Türkiye’de yetişkin popülasyonda Hp pozitifliği halen % 75’in üzerindedir. Klasik Barrett özofagusu bulunmayan hastalarda gastroözofageal bileşkedeki adenokarsinomaların, gastroskopi yapılan hastaların % 9-36’sında saptanan skuamokolumnar bileşkedeki intestinal metaplazi odaklarından köken aldıkları görülmektedir. İM’nin, kronik inflamasyonun bir sonucu olduğu varsayılmaktadır.

Türkiye’de yetişkin popülasyonda Hp pozitifliği halen % 75’in üzerindedir. Klasik Barrett özofagusu bulunmayan hastalarda gastroözofageal bileşkedeki adenokarsinomaların, gastroskopi yapılan hastaların % 9-36’sında saptanan skuamokolumnar bileşkedeki intestinal metaplazi odaklarından köken aldıkları görülmektedir. İM’nin, kronik inflamasyonun bir sonucu olduğu varsayılmaktadır.