HP-Gastrik Kanser İlişkisi

H pylori’ye bağlı kronik olarak uyarılan epitelde, kronik aktif gastrit ile başlayan bir sürecin, İntestinal metaplazili kronik atrofik gastrite ve son olarak da displazi ve gastrik karsinomaya kadar ilerlediğini savunan pek çok çalışma vardır. Hp ve İM’nin her ikisinin de en çok gastrik antrumda lokalize olması ve İM’nin Hp (+) hastalarda (-) olanlardan daha sık olarak görülmesi İM ile Hp arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bu konuda yapılan çalışmalarda Hp’nin İM morfogenezinde kolaylaştırıcı rol oynadığı, İM’nin yaş ve safra reflusu ile arttığı ve İM oluşumunda genetik ve coğrafik faktörlerin de etkili olduğu belirtilmektedir. Fontham ve ark. Hp negatif bireylere oranla Hp pozitif hastalarda İM sıklığının 4,7 kez arttığını saptamışlardır.⁴³ Craanen ve ark. 50 yaş altı grupta İM sıklığını % 10 ve 50 yaş ve üzeri grupta % 32 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmada İM’nin yaşla arttığı bildirilmiştir.⁴⁴ Ülkemizde yapılan bir tez çalışmasında da benzer şekilde 50 yaş altında % 14, 50 yaş ve

16

üzerinde % 44 oranında İM varlığı saptanmıştır. Bu çalışmada en düşük oran (% 11) 20–29 yaş grubunda, en yüksek oran ise (% 83) 70–79 yaş grubunda saptanırken, İM’nin yaşla birlikte arttığı izlenmiştir.⁴⁵

Hp Dünya Sağlık Örgütü tarafından sınıf 1 kanserojen olarak kabul edilmiştir.

Prospektif çalışmaların bazılarında Hp ile enfekte kişilerde gastrik kanser riskinin kontrollere göre 3–8 kata varan oranda arttığı bildirilmiş, yeni meta-analizlerde ise 2 kat arttığı gösterilmiştir.^2,3,9,40 Gastrik adenokarsinom yüksek insidans, agresif süreç ve efektif tedavisinin olmayışı nedeniyle dünya genelinde yılda yaklaşık 1 milyon insanın ölümüne yol açmaktadır. Hp daha çok distal karsinoma yol açmaktadır.⁹

Hp’nin direkt kendisinin konakçı ile olan etkileşimlerinin mi yoksa Hp’nin indüklediği inflamasyonun mu karsinojenezi artırdığı kesin bilinmemektedir. Kronik Hp enfeksiyonu % 1 oranında gastrik adenokanser gelişimine neden olmaktadır. Gastrik kanser gelişme sürecinde Hp’nin başlatıcı faktörlerden biri olduğu; kronik aktif gastrit, atrofik gastrit, intestinal metaplazi ve displazi aşamalarının ardından kanser geliştiği kabul edilir (Şekil 1).

Bu süreçte genetik eğilim ve çevresel faktörler de (sigara, aşırı tuz alımı, vitamin C eksikliği gibi) yardımcı rol oynarlar. Gastrik karsinoma gelişimi ile taze sebze ve meyvaların alımı arasındaki ters ilişki gösterilmiştir. Antioksidan sistemde rol alan vitamin C’nin H.pylori enfeksiyonu ile gastrik sıvıda azaldığı ve eradikasyonla da düzeyinin arttığı gösterilmiştir. Ayrıca vitamin C replasmanıyla, gastrik mukozal serbest oksijen radikallerinin düzeyinin azaldığı ve yüksek doz vitamin C tedavisinin direkt H.pylori’nin çoğalmasını inhibe ettiği de bildirilmiştir. Serbest oksijen radikallerinin düşük konsantrasyonlarda proliferasyonu yüksek konsantrasyonlarda ise apoptosisi indüklediği invitro gösterilmiştir.⁴⁰

H.pylori’nin gastrik epitelde kolonizasyonu sonucunda mononükleer ve polimorfonükleer lökosit infiltrasyonu gelişir. Ayrıca H.pylori’nin üreazı aracılığı ile midede başka bakteriler de yaşam olanağı bulmakta ve inflamasyon daha da artmaktadır. Aktive olmuş fagositler bakterisidal etkileri sonucu olarak süperoksit üretirler. İnflamasyon kronik hal alırsa süperoksit üretimi sürekli olur. Dokunun savunma mekanizması olarak oluşan süperoksitler ortamdan temizlenerek zarar vermeleri önlenir. Antioksidan kapasite aşıldığında oluşan süperoksitler dokuya zarar vermeye başlarlar. Serbest oksijen metabolitlerinin ortamdan uzaklaştırılamamalarının

17

bedeli çok ağırdır. Biyomoleküllerin tüm sınıfları serbest oksijen radikallerinden etkilenir. Birçok klinik ve deneysel çalışmada serbest oksijen radikallerinin karsinojenezle ilişkisi ortaya konmuştur. İn vivo olarak H.pylori’nin gastrik mukozada serbest oksijen radikallerinin sentezini indüklediği ve serbest oksijen radikallerinin düzeyi ile H.pylori enfeksiyonunun şiddeti arasında pozitif korelasyon bulunduğu gösterilmiştir. Serbest oksijen radikallerine bağlı DNA hasarının göstergesi olan 9-Hidroksideguanosin düzeyi, H.pylori pozitif kişilerde, H.pylori negatif kişilere göre belirgin yüksektir.

Hp’nin gastrik karsinogenez sürecindeki rolüne ait ortaya konulmuş bulgular şöyle özetlenebilir:

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon oksidatif stresi bu da serbest oksijen radikalleri ile DNA hasarını arttırır.⁴⁰

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon T-helper-l ağırlıklı sitokin üretimini arttırarak hücre turnoverinin artmasına ve DNA tamirinin bozulmasına yol açar.³

-Hp’ye bağlı kronik inflamasyon gastrik epitel hücrelerinin proliferasyon ve apoptozisini arttırır.⁴⁰

-CagA (+) Hp suşlarına bağlı enfeksiyonda inflamasyonun şiddeti, atrofi ve metaplazi gelişme riski artmıştır. Ayrıca gastrik sıvıdaki askorbik asit azalması karsinojen azot bileşiklerinin oluşumunu arttırır. CagA geni H.pylori’nin gastrik adenokarsinom geliştirmesindeki ana virulans faktörüdür. Bu genin fonksiyonelliği H.pylori’nin agresif olup olmadığını gösterir. CagA pozitif suş ile infekte olanlarda mide ve duodenumdaki ülserasyon ve hasarlanma daha ciddidir.⁹

-Hp’ye bağlı diğer olası karsinojenler alfa-catenin ve E-cadherin upregülasyonu, mikrosatellite instabilite artışıdır.³

H.Pylori’nin gelişmekte olan ülkelerdeki, örneğin Asya ülkelerinden Hindistan’da prevalansı yüksektir. Hastalıkla ilişkili genom sekanslarının bulunması risk faktörlerinden daha önemli hale gelmiştir. Sitotoksin ilişkili antijen A ve cluster genler mide kanserinin patogeneziyle ilişkili bulunmuştur. Başka bir virulans faktör olan vacA nın rolü tartışmalı olsa da son dönemde gastrik kanser patogenezinde gösterilmiştir.⁹ Batı ülkelerinde Helicobacter pylori prevalansının azalması ile birlikte, özofagus ve kardiya adenokarsinomalarının insidansında artış olduğu bildirilmektedir.^46,9

18

Türkiye’de yetişkin popülasyonda Hp pozitifliği halen % 75’in üzerindedir. Klasik Barrett özofagusu bulunmayan hastalarda gastroözofageal bileşkedeki adenokarsinomaların, gastroskopi yapılan hastaların % 9-36’sında saptanan skuamokolumnar bileşkedeki intestinal metaplazi odaklarından köken aldıkları görülmektedir. İM’nin, kronik inflamasyonun bir sonucu olduğu varsayılmaktadır.

Skuamokolumnar bileşkedeki İM de, bu bölgedeki inflamasyon gibi, HP ile ilişkilidir.⁴⁶

Normal Hp

Kronik aktif gastrit

Atrofik gastrit

p53/microsatellite instabilite

İntestinal metaplazi

Düşük dereceli displazi

Yüksek dereceli displazi

APC/β-catenin Adenokanser

Şekil 1. Hp’ye Bağlı Gastrik Kanser Patogenezi³

19