Endoskopik Görünümün HP Tanısındaki Yeri

Çok sayıda yayında endoskopik farklı görünümlerin Hp tanısında duyarlılığı ve özgüllüğü yetersiz bulunmuştur. Çocuklarda antrumda nodüler görünümün olması Hp enfeksiyonu için tipiktir. Yaş büyüdükçe Hp için tipik olan bu görünümün sıklığı azalır ve erişkinlerde hemen hemen hiç görülmez.⁴ Hp varlığı için en iyi endoskopik gösterge

23

ülser olmasıdır, fakat ülserin de farklı nedenleri olabileceğinden, bu durumda bile Hp testlerinden birini yapmak en iyisidir.³

2.8.2. Non-invazif Yöntemler

Helicobacter pylori’nin varlığını hızlı bir şekilde belirlemek için kullanılan en uygun yöntemlerden birisi serolojidir.¹³ Hp’ nin üreaz aktivitesini (üre-nefes testi), bakteriye karşı oluşan antikorları (seroloji) ve bakteri antijenlerini (gayta, idrar ve tükrükte antijen testleri) tanıma esasına dayalı testlerdir. Endoskopi gerektirmemeleri, duyarlılık ve özgüllüklerinin endoskopik testler kadar yüksek olması avantajları; Hp’ye bağlı gastroduodenal hastalıkların gösterilememesi, antibiyotik direncinin saptanamaması dezavantajlarıdır. Diğerleri tedavi öncesi ve sonrası kullanılırken, serolojik yöntem tedavi sonrası eradikasyon kontrolünde işe yaramaz, aktif enfeksiyonu göstermez.³

2.8.2.1. Üre Nefes Testi ( ÜNT )

Bu test C’3 veya C’4 işaretli ürenin oral alımından 30 veya 60 dakika sonra, ekspiriyum havasında işaretlenmiş karbon taşıyan C02’nin sintigrafik olarak tesbit edilmesi esasına dayanır. Hp’nin yaptığı üreazın, işaretli karbon atomlarını içeren üreyi parçalayıp oluşturduğu C02 ölçülmesi tekniğidir. Test öncesi aç olarak gelen hastanın nefesi bir torbaya alınır, sonra mide boşalmasını geciktirmek için meyve suyu vb. ve karbon işaretli üre solüsyonu içirilir. 30–60 dakika sonra hasta torbaya solutulup nefes örneği alınarak, sintigrafik yöntemle ekspiriyum havasında işaretli karbon miktarı ölçülür. PPİ kullanımı 1 hafta öncesinden, antibiyotik kullanımı 1 ay öncesinden bırakılmış olmalıdır. Ayrıca mide operasyonu geçirenlerde de (üre içeren karışımın hızla mideyi terk etmesi nedeniyle) yalancı negatiflik, aklorhidride ise yalancı pozitiflik oluşabilir. Üre nefes testi, non-invazif oluşu, Hp tanısında tedavi öncesi ve sonrası yüksek duyarlılığı (> % 95) nedeniyle ideal testtir, fakat pahalı oluşu ve ülkemiz şartlarında çok az merkezde bulunması dezavantajlarıdır.^4,47

24

2.8.2.2. Serolojik Testler

Venöz kan örneğinde ELISA yöntemi ile Hp’ye karşı antikorların ölçüldüğü, ucuz ve kolay yöntemlerdir. Hp tanısı için, kitle taramalarında ve geçmişteki Hp enfeksiyonu ile temas olup olmadığını saptamada yaralıdır. Ayrıca gastrointestinal kanamalı hastalarda üreaz testine (kan albümini üreaz testini etkilediği için) ve ağır atrofik gastritli hastalarda diğer bütün testlere (bakterinin yok olması nedeniyle diğer testler negatifleştiği için) üstün olduğu bildirilmektedir. Serolojik testlerin de duyarlılık ve özgüllükleri kabaca % 90’ın üzerindedir. Serolojik testler Hp eradikasyonunun kontrolünde kullanılmaz, çünkü antikor düzeyleri Hp eradikasyonu tam olsa bile 6–12 ay içinde azalmaktadır.⁴⁸

2.8.2.3. Gayta Antijen Testi

Duyarlılığı ve özgüllüğü diğer testlere benzer, kolay bir testtir. Tedavi öncesi ve sonrası değerlendirmede değerlidir.⁴⁸ Poliklonal veya monoklonal antikorlar kullanılarak enzyme immunoassay (EI) yöntemiyle gaytada Hp antijeninin saptanması temeline dayanır. Testin duyarlılığı ve özgüllüğü kullanılan yönteme göre değişmektedir. Monoklonal antikor kullanılarak yapılan test, poliklonal antikor kullanılarak yapılan testten daha duyarlı (% 96’ya karşılık % 91) ve özgüldür (% 97’ye karşılık % 93). Dışkıda H.pylori antijeni tedaviden iki hafta sonra negatifleşmektedir.

Antibiyotik kullanımı, PPI ya da bizmut preparatları, H.pylori’yi baskılayabileceğinden yanlış negatif sonuçlara neden olabilir.⁴

Seksen beş çocukta yapılan bir çalışmada HpSA enzim immünoassay testinin sensitivitesi % 100, spesifitesi % 70, pozitif prediktif değeri % 54 ve negatif prediktif değeri % 100 olarak bulunmuştur. Bu hastalar üçlü eradikasyon tedavisine alındıktan sonra, antijen konsantrasyonunun tedavinin birinci ve ikinci günlerinde arttığı, üçüncü günde azaldığı, dördüncü ve beşinci günlerde ise negatifleştiği gözlenmiştir. Tedavi tamamlandıktan altı hafta sonra, hastalar Üre nefes testi ile değerlendirilmiş ve kıyaslandığında HpSA’nin tanısal sensitivite ve spesifitesi % 100 bulunmuştur. Bu çalışmada HpSA’nin tedavi öncesinde olduğu gibi, H. pylori eradike edildikten sonra da tanı ve takipte kullanılabilecek bir test olduğu sonucuna varılmıştır.⁴⁸

25

2003 yılında İstanbul’da 80 hastada yapılan bir çalışmada HpSA’nin H.pylori infeksiyonlarını saptamada tanı ve eradikasyon sonrası izlemindeki rolü incelenmiştir.

Çalışmada ilk tanıda HpSA’nin sensitivitesi % 92, özgüllüğü % 90 bulunurken PPD % 93, NPD % 87 bulunmuştur. Tedavi sonrası HpSA’nin sensitivitesi % 88, özgüllüğü

% 95 bulunurken PPD % 77, NPD % 97 bulunmuştur.⁴⁹

2.9. Tedavi

Bugün hala % 100 başarılı olabilen bir tedavi rejimi henüz oluşturulamamıştır. Hp tedavisinde tek başına antibiyotik veya asit azaltıcı ilaçların etkisi yeterli değildir. Bu nedenle tedavi asit azaltıcı ilaç ve antibiyotik kombinasyonu şeklinde yapılır.³ İn vitro çalışmalarda bakterinin pek çok antibiyotiğe hassas olmasına karşın in vivo olarak sadece birkaçı kullanılabilir.⁷ Bakterinin mukus tabakasının altında kolonize olması antibiyotiğin direkt etkisini azaltmaktadır. Bakteri mukozaya invaze olmadığı için de antibiyotiğin kan yolu ile bakteriye ulaşması güç olmaktadır. Yine mide asidinin antibiyotik etkisini azaltması, bakterinin kolayca antibiyotiklere direnç oluşturması in vivo direncin nedenleri arasında sayılabilir.^7,50 Tek antibiyotikle yapılan monoterapiler başarısızdır ve bu yüzden çok çeşitli kombinasyonlar denenmiştir. Genelde başarılı olan kombinasyonlar 1 veya 2 antiyotikle birlikte Bizmut tuzları veya proton pompa inhibitörlerinin verilmesi şeklinde olmuştur. Bazı kombinasyonlarda alınacak ilaç miktarı çok olduğu için hasta uyumu zor olmuş bu tedavinin başarısını etkilemiştir.

Metranidazol içeren nisbeten başarılı kombinasyonlarda bu ilaca ait yan etkiler nedeni ile bir kısım hasta tedaviyi bırakmak zorunda kalmıştır; ayrıca metranidazole direnç de önemli bir sorundur. Başlangıçtan itibaren amoksisilin, son yıllarda da klaritromisin tüm kombinasyonlara eklenen tedavinin başarısını yükselten ilaçlar olarak kullanılmaktadır.

Yan etkisi az, başarı oranı yüksek olan 1 veya 2 hafta süre ile uygulanan proton pompa inhibitörü 2x1 + klaritromisin 2x500 mg + amoksisilin 2x1000 mg kombinasyonu ile hasta sayısı yüksek 3 çalışmanın sonuçlarına göre eradikasyon oranları 1 haftalık tedavide % 79, % 85, iki haftalık tedavide ise % 90 olarak bildirilmektedir. 1 ve 2 haftalık tedaviler karşılaşlaştırıldığında, 2. ve 3. çalışma arasındaki % 5’lik fark, kullanım kolaylığı, maliyeti açısından 1 haftalık tedaviyi gündeme getirse de, 1. ve 3.

26

çalışma arasındaki % 11’lik fark 2 haftalık kullanımı ön plana çıkarmaktadır ve tercih edilmelidir.⁵⁰

H. pylori eradikasyon oranı, tedavi verilen tüm olgulara (ITT: intention-to-treat analysis) ve sadece kontrole gelmiş olan olgulara (PP: per protocol analysis) göre ayrı ayrı belirlenmektedir. H.pylori tedavisinde başarı göstergesi olarak, altın standart, % 90’ın üzerinde ITT kür oranı kabul edilmektedir. 1990’larda % 90’ın altında ITT kür oranlarına sahip tedavi protokolleri H. pylori eradikasyonu için önerilmezken, 1997 yılında Maastricht’te yapılan bir konferansta eradikasyon oranı % 80’in üzerinde olan rejimler kabul edilebilir tedaviler olarak gösterilmiştir. 2005 yılında yapılan Maastricht III konferansında klaritromisin direncinin % 10-20’nin altında olduğu bölgelerde 3’lü tedavi rejiminin halen ilk tercih olarak kullanılabileceği görüşüne ulaşılmıştır. Ancak standart 3’lü tedaviden fayda görmeyen hastalar için ne yapılacağı konusunda pek çok soru işareti bulunmaktadır.⁷

Hp tedavi endikasyonları 2005 yılında yapılan Maastricht III konferansında yeniden düzenlenmiştir. Bu endikasyonlar Tablo 6’da özetlenmiştir.

Tablo 6. Hp Eradikasyonunun Endikasyonları ( Maastricht-3’e göre )

• Duodenum ülseri

• Mide ülseri

• Atrofik gastrit

• Mide MALT lenfoması

• Non ülser dispepsi

• Araştırılmamış dispepsi ( Hp prevalansı >%10 ise )

• Mide kanseri operasyonu sonrası

• Mide kanserli hastaların 1.derece yakınları

• Açıklanamayan demir eksikliği anemisi

• ITP

• NSAİİ naif hastalarda NSAİİ başlamadan önce

• GİS kanama geçiren uzun süre aspirin kullananlar

• Hasta isteği (risk ve faydalar tartışıldıktan sonra)

27

2.9.1. Tedavide Kullanılan İlaçlar

2.9.1.1. Klaritromisin

Bakterinin ribozomlarına bağlanarak protein sentezini bloke eden makrolid grubu bir antibiyotiktir. Makrolidlerin içinde asite en dayanıklı olanıdır. PPİ kullanımı etkisini artırır.³

Etki, spektrum ve mekanizması eritromisine benzer. Ancak, farmakokinetik özellikleri farklı olup biyoyararlanımı yüksektir. Eşit miktarda yağ ve protein bağlanma yeteneğine sahip olduğu için bakteri hücresi içerisine pasif difüzyonla kolaylıkla girer.

Hücre sitozolünde ribozomlara yönelir ve protein sentezini durdurarak bakteriyostatik bir etki ile üremeyi durdurur. H.pylori suşlarında klaritromisin, ribozomda 50 S rRNA’nın 23 S alt ünitesinde yer alan peptidiltransferaz gen bölgesine bağlanarak proteinlerin transkripsiyonunu engeller.

Klaritromisinin yer aldığı tedavi protokollerinde klinik cevap ilk yıllarda % 95’in üzerinde iken, son yıllarda bütün dünyada bu antibiyotiğe karsı 10–12 kat kadar artmış MIC’a ulaşan direnç gelişimi nedeni ile cevap % 40’lara kadar düşmüştür. Direnç gelişiminin ilacın hastaların ağızında yarattığı metalik tat nedeni ile kullanımında yaşanan uyumsuzluktan kaynaklandığı düşünülmektedir. Direncin moleküler temelini tespit amacı ile yapılan moleküler düzeydeki çalışmalarda peptidiltransferaz geninde nokta mutasyonları görüldüğü, bu mutasyonlarında adenin rezidülerinin guanin veya sitozinle yer değistirdiği ve en sık karşılaşılan değişimin A2142C, A2142G veya A2143G şeklinde olduğu gösterilmiştir. Bu 2 noktadaki 3 mutasyona bağlı olarak gelişen klaritromisin direnci, PCR-RFLP yöntemi ile hedef dizinin amplifikasyonu sonucu elde edilen 1402 bp uzunluğundaki BsaAI veya MboII enzimleri ile kesilmesi sonucu elde edilen fragment fraksiyonlarının ölçümü ile belirlenebilmektedir. Agar Dilüsyon, Disk Difüsyon ve E-testi gibi klasik yöntemlerle de direnç tespiti yapılabilmektedir. PCR-RFLP sonuçları ile AD testi sonuçlarının kıyaslandığı çesitli çalışmalarda A2142G’deki nokta mutasyonuna bağlı direncin yüksek MIC değeri ile yani yüksek düzeyli dirençle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, dirençli suşların yaklaşık olarak % 4-6’sında bu 3 nokta mutasyonu olmadan da direnç geliştiği

28

bildirilmiştir. Klinik izolatlarda gösterilen direnç, metranidazolden farklı olarak, kesin olarak tedavi başarısızlığı ile uyumlu bulunmuş bu nedenle, klaritromisin direnci çoklu ilaç direnci için prediktif bir bulgu olarak kabul edilmiştir.⁵¹

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı’na dispeptik yakınmalarla gelen H. pylori pozitif hastalarda, klaritromisine direnç sıklığı AD ve E-Test yöntemleriyle karşılaştırılmıştır. Çalışmaya alınan 77 hastanın agar dilüsyon yöntemi ile 43’ünde (% 55,8), E-Test yöntemi ile de 42’sinde (% 54,5) klaritromisine direnç saptanmıştır. E-Test yöntemi ile yapılan MIC değerleri ile agar dilüsyon yöntemi ile yapılan MIC değerleri arasındaki uyumluluk istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (r=0,864, p<0, 01). Sonuçlar, ülkemizde H. pylori’nin klaritromisine direncinin arttığını göstermiştir. Ayrıca aynı H. pylori suşlarına uygulanan 2 farklı yöntem arasında istatistiksel olarak anlamlı uyumluluk görülmüştür. H. pylori’nin klaritromisin direncinin tedavi öncesi belirlenmesi, direnç oranının yükselmesinin engellenmesi açısından önemlidir.⁵

2.9.1.2. Amoksisilin

Aside dayanıklı semisentetik bir penisilindir. Bakterisid etkilidir, Amoksisilinin antibakteriyel aktivitesi pH arttıkça artmaktadır. PPİ kullanımı etkinliğini arttırır.

Amoksisiline karşı direnç gelişimi nadir bir durumdur.³

Beta laktam grubu bir aminopenisilin olan amoksisilin, bakterilerde hücre duvarı sentezinde görev alan ve kısaca PBP’ler (Penisilin Baglayan Proteinler) olarak tanımlanan, transpeptidaz, transglikosilaz, endopeptidaz ve karboksipeptidazları inhibe ederek bakteriyositik etki gösterir. Diğer gram negatif bakterilerde olduğu gibi H.pylori suşlarının da hücre duvarında, sayıları farklı literatürlerde 4 ila 8 arasında bildirilen, molekül ağırlıkları da 28 ila 72 kDa arasında değişen PBP’ler bulunduğu gösterilmiştir.

Bunlardan 66 kDa (PBP1), 63 kDa (PB2) ve 60 kDa (PBP3) PBP’lerin major yapılar olduğu ileri sürülmüştür. Amoksisilinin özellikle PBP1’e karşı affinitesinin olduğu, dirençli suşlarda bu proteinin miktarındaki azalmanın yanısıra, yapısındaki serin rezidünün arjinine değişimi ile ilişkili olduğu ispatlanmıştır.⁵¹ H.pylori suşları in vitro şartlarda amoksisiline son derece duyarlıdır. Ancak, tek başına kullanıldığında in vivo şartlarda etkinlik çok düşüktür. Bu paradoks, oral yolla ile kullanılan antibiyotiğin

29

midenin asidik pH’sında kısmen inaktive edilmesinden kaynaklanmaktadır. Amoksisilin antisekretuvar ilaçlarla birlikte verildiğinde daha iyi sonuçlar alınmaktadır. H.pylori suşlarında yaygın olmamakla birlikte giderek artan sayıda dirençli izolat bildirimleri başlamıştır. Duyarlı suşlarda amoksisislin MIC değeri 0,03 ila 0,06 mcg/ml iken, dirençli suşlarda MIC değeri 133 kat artarak 4–8 mcg/ml’ye çıkmaktadır. Son derece stabil olan bu direnç, diğer bütün beta-laktam antibiyotiklere karşı da çapraz direnci yaratmaktadır. Direnç gelişiminde beta-laktamaz enzimlerinin rolü tartışmalıdır. İn vitro şartlarda amoksisilin direnci AD, DD ve E-test’i ile PCR bazlı moleküler yöntemlerle tayin edilebilmektedir.³⁹

2.9.1.3. Metronidazol

Bir nitroimidazol türevi olup, mikroaerofihik mikroorganizmalara karşı selektif toksisite gösterir. İndirgenmiş formu sitotoksiktir ve Hp’yi parçalar. Metronidazole karşı primer ve sekonder direnç oranları yüksektir. Gelişmiş ülkelerde primer direnç

% 20–50, gelişmekte olan ülkelerde ise % 70 civarındadır. İlaç dozunun arttırılması ile direnç yenilebilir.³

Metranidazol bakteri hücresi sitozolünde, bakteri redüktaz enzimleri ile aktive edilerek bakterisidal etki gösteren bir ön ilaçtır. Bakterilerdeki nitroredüktaz (rdxA) ve flavin oksidoredüktaz (frxA) genleri tarafından kodlanan oksijen bağımsız nitroredüktaz enzimleri sitozol içerisine inaktif ön ilaç olarak alınan metranidazolü redükte ederek aktif ürün haline getirir.⁵¹ H.pylori metranidazole duyarlıdır. Oral yol ile alınan metranidazol ve diğer nitroimidazol türevleri duodenumda emildikten sonra tekrar tükrük ve mide sekresyonlarına karışırlar. Bu yolla bakteri ile temas eden ön ilaç pasif difüzyonla su içerisinde bakterisitozolüne ulaşır. İlacın bakteri hücresine girişi ve etkinliği pH’dan etkilenmez. H.pylori suşlarındaki metranidazol direncinin mekanizması ve in vitro şartlarda gösterilen direncin önemi kesin olarak anlaşılamamıştır. Ancak, mikroorganizmanın rdxA ve frxA genlerindeki biriken nokta mutasyonları sonucu ortaya çıkan genetik şiftlere bağlı olarak meydana geldiği düşünülmektedir. Direnç tayini için redüksiyon potansiyelinin düşürüldüğü ve buna karşılık H.pylori’nin de üremesinin optimize edildiği bir atmosfer yaratılamaz. Bu nedenle, H.pylori’de metranidazol direnci için duyarlılık testinin yapılmasında gerekli

30

olmasına rağmen anaerop inkübasyon önerilmez. Metranidazol kullanımı metalik tat, ishal oluşumu ve bulantı nedeni ile zordur. Hastada ilaç uyumsuzluğu nedeni ile uygunsuz kullanım tedavide cevabın gecikmesine ve direnç gelişimine yol açar.

Metranidazole karşı gelişen direnç AD, DD, E-testi ve redüktaz genlerindeki draft ve şiftlerin gösterilmesini amaçlayan PCR-RFLP gibi moleküler yöntemlerlede tespit edilebilir.⁵¹

Metranidazole karşı özellikle gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere bütün dünyada artan direnç bildirilmiştir. Bu oranlar % 25–100 arasında değişmektedir. Ancak direnç testleri ile elde edilen sonuçların klinik cevapla örtüşmediği birçok araştırmacı tarafından bildirilmiştir.³⁹

2.9.1.4. Tetrasiklin

Ucuz, pH’a bağımlı olmayan, Hp’ye karşı etkili bir antibiyotiktir. Direnç gelişimi nadirdir.³ Tetrasiklinler bakterilerde ribozomların 30S alt ünitesine bağlanarak protein sentezini inhibe ederek etkisini gösterirler. Tetrasiklin, H.pylori’ye karsı in vitro şartlarda son derece etkili bulunmuştur. İn vivo şartlarda mide asidinden etkilenmemesi bu antibiyotiği iyi bir seçenek haline getirmektedir. Tetrasiklin grubu ilaçların dar bir kullanım endikasyonuna sahip olmaları, bu ilaca karşı primer direnç ihtimalini en aza indirmektedir. Bu nedenle de H.pylori suşlarında direnç varlığı çok nadir olarak bildirilmiştir. Direnç gelişiminde 16S rRNA’daki mutasyonların önemli olduğu bildirilmektedir. Bir çalışmada tetrasiklin dirençli 181 suşun 16S rRNA’daki 926–928 kodonundaki 3 baz çiftinin (AGA-TTC) değişimine bağlı mutasyonun meydana geldiği PCR-RFLP yöntemi ile gösterilmiştir.³

Tetrasiklin, bizmut tuzları ve metronidazol ile birlikte uygulandığında oldukça etkilidir.⁵¹

2.9.1.5. Levofloksasin

Kinolon dirençli H.pylori ilk kez 1995’de tespit edildi. Bu direnç gyrA genindeki nokta mutasyonundan kaynaklanmıştır. Hong Kong’da yapılan bir çalışmada

levofloksasin dirençli H.pylori prevalansı % 11,5 olarak saptanmıştır. Bunların

31

% 31,8’inde klaritromisin ve % 45,5’inde metronidazol direnci de tespit edilmiştir.

% 77,3 oranında gyrA genindeki 87, 91 ve 130. aminoasitlerde nokta mutasyonu saptanmıştır. Levofloksasin dirençli H.pylori’de amoksisilin, telitromisin ve tetrasiklin kullanılabilir.⁵²

2.9.1.6. Proton Pompa İnhibitörleri

Proton pompa inhibitörleri (PPI); omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol ve pantoprazol etken maddeli asit inhibitör ilaçlardır. Bunlar ince barsaktan emildikten sonra sistemik döngüye girer, gastrik parietal hücrelere ulaşır, burada proton pompalarına (H+/K+-ATPaz) bağlanır. Proton pompalarının fonksiyonlarını etkisiz hale getirir ve güçlü asit inhibisyonuna neden olurlar. Proton pompa inhibitörlerinin en önemli ve yaygın kullanım alanları, asitle ilişkisi olan hastalıklardır. Örneğin; peptik ülser, gastro-özofageal reflü hastalıkları ve Zollinger Ellison sendromu gibi. PPI’leri aynı zamanda Helicobacter pylori eradikasyonunda antibiyotikler ile birlikte kullanılır.

Proton pompa inhibitörlerinin hepatik metabolizmasında sitokrom P450 (CYP) sistemi görev alır. Proton pompa inhibitörlerinin metabolizmasındaki en önemli enzim CYP2C19’dur. CYP2A4 ise metabolizmadaki diğer enzimdir. CYP2C19’deki polimorfizmler proton pompa inhibitörlerinin farmakogenetiği ve farmakodinamiğinde etkilidir.⁵³ Birçok nedenden dolayı, H. pylori eradikasyonunda, proton pompa inhibitörleri anahtar ilacı oluşturur. Proton pompa inhibitörleri yüksek olan mide pH seviyesini nötral düzeye düşürür. Böylece antibiyotiklerin bozulmadan stabil kalmasını ve biyouygunluk alanı sağlar. Mide pH’sının nötral düzeyde olması H. pylori’nin hızla büyüme fazına ulaşmasını sağlar ve böylece bakterinin dışardan en fazla madde aldığı fazda antibiyotik alınımı artar dolayısıyla antibiyotiğe karşı duyarlılık artar.⁵³ Ayrıca mide suyunun immunglobulinler üzerine olan proteolitik etkisini azaltarak lokal bağışıklık cevabını arttırırlar.³ Proton pompa inhibitörleri ile asit salgılanmasının baskılanması antibiyotik konsantrasyonunu artırır. Bu sayede proton pompa inhibitörleri anti-H.pylori etkisine sahiptir ve eradikasyon tedavisinde vazgeçilmez bir yere sahiptir.⁵³

32

2.9.1.7. Kolloidal Bizmut Bileşikleri

Topikal etkili, bakteri duvarını yıkan antibiyotiklerdir. Direnç gelişimi yoktur.

Ranitidin bizmut sitrat, ranitidinin katyonik tuzu ile anyonik bizmut sitratın moleküler düzeyde birleşmesinden oluşan ve suda erime özelliği oldukça yüksek olan bir ilaçtır.

Bu ilacın, ranitidinin mide asidini bloke edici etkisinin yanı sıra, bizmut sitratın anti Hp ve mukozal sitoprotektif etkilerine de sahip olması avantajlarıdır.³

2.9.2. Tedavi Kombinasyonları

1. Bir antibiyotik + Bir yardımcı (ikili tedavi) : Bu kombinasyon bir antibiyotik ve bir PPI veya bir RBC (ranitidin bizmut sitrat) içerir.

2. İki antibiyotik + Bir yardımcı ajan (üçlü tedavi) : İki antibiyotik ve bir PPI veya RBC 3. İki antibiyotik + İki yardımcı tedavi (dörtlü tedavi) : Geleneksel bizmut bazlı üçlü tedaviye bir antisekretuvar ajan ekleyerek yapılan tedavilerdir.^54-56

Tablo 7. Hp’de Tedavi Algoritması

Birinci aşama tedaviler;

PPI + klaritromisin + amoksisilin veya metronidazol veya

RBC + klaritromisin + amoksisilin veya metronidazol

Eradikasyon sağlanamazsa ikinci aşama tedaviler;

PPI + bizmut + metranidazol + tetrasiklin ile dörtlü tedavi veya

PPI + iki antibiyotik (ilk protokolde kullanılanı değiştirerek)

Dozlar: PPI (omeprazol, esomeprazol 2x20 mg, lansoprazol 2x30 mg, pantoprazol 2x40 mg)

RBC: 2x400 mg, A:2x1000 mg, K: 2x500 mg, M: 3x500 mg, T: 4x500, Bizmut: 4x120 mg

33

Hp tedavisinde başarıyı etkileyen en önemli faktörler antibiyotik direnci ve hasta uyumudur. Antibiyotik direnci metranidazola karşı en fazla (% 20-70), klaritromisine karşı % 5-10, amoksisilin ve tetrasikline karşı ise yok denecek kadar azdır.

Hp eradikasyonunun kontrolü tedavi bitiminden 4-6 hafta sonra yapılır ve bunun için en iyi test üre-nefes testidir. Fakat her yerde yoktur ve pahalıdır. Gaita antijen testi varsa o kullanılır. Serolojik titreler eradikasyon sağlansa bile 6-12 ayda düştüğü için serolojik testler bu amaçla kullanılmaz. Komplikasyonlu peptik ülser, gastrik ülser, maltoma gibi durumlarda zaten endoskopi kontrolü gerektiği için, bu esnada üreaz testi veya patoloji ile Hp kontrolü de yapılır.

Helicobacter pylori’ye yönelik bir tedavi bittikten 4-6 hafta sonra yapılan tetkiklerde bakteri varlığı gösterilemez ise buna “eradikasyon” denir. Hp eradikasyonu sonrası rekürrens genellikle ilk yılda olmaktadır (<% 5). İlk yıldaki rekürrenslere rekrüdens (nüks veya ekzaserbasyon) adı verilmekte ve aslında mutlak eradikasyon sağlanamamış, tedavi ile baskılanıp kokoid forma geçmiş bakterilerin tekrar çoğalması ile gelişmektedir. Sonraki dönemde ise reinfeksiyona (yeni bir HP şuşu ile enfeksiyona) bağlıdır. Reinfeksiyon yetişkinlerde çok nadir bir durum olarak kabul edilmektedir.³

2.9.3. Refrakter Helicobacter pylori Enfeksiyonunda Tedavi

Birinci aşama tedaviler başarısız olursa ikinci aşama tedavilere geçilir. Özetle,

“PPI + bizmut + metranidazol + tetrasiklin” ile dörtlü tedavi veya ilk kombinasyonda kullanılmayan antibiyotik (klaritromisin yerine metranidazol gibi) ile PPI içeren üçlü tedavilere geçilir (Tablo 7, 8). Yine cevap alınamazsa antibiyotik duyarlılık testine göre seçenekler denenebilir (Tablo 9). Hp eradikasyonunda kullanılan antibiyotiklerin yan etkileri % 5’ten azdır.(Tablo 10)

34

Tablo 8. Refrakter Hp Enfeksiyonunda Duyarlılık Testi Yapılmadığında Uygulanabilecek Tedavi Seçenekleri³

İlk tedavi protokolü Seçilecek tedavi protokolü

PPI + klaritromisin + metranidazol PPI + bizmut + metranidazol + tetrasiklin(a) veya

PPI + klaritromisin + amoksisilin veya PPI + amoksisilin (yüksek doz)(b)

PPI + klaritromisin + amoksisilin PPI + bizmut + metranidazol + tetrasiklin(a) PPI + amoksisilin+ metranidazol PPI + klaritromisin + amoksisilin

a:dozaj: PPI (günde 2 kez standart doz), bizmut subsalisilat (4x600 mg/gün) veya kolloidal subsitrat (4x120 mg/gün), tetrasiklin (4x500 mg/gün), 7 günlük tedavi

b:dozaj: PPI (günde 3 kez standart dozun 2 katı dozda), amoksisilin (4x750 mg/gün), 14 günlük tedavi

Tablo 9. Refrakter Hp Enfeksiyonunda Duyarlılık Testi Sonucuna göre Tedavi Seçenekleri³

Duyarlılık testi Seçilecek tedavi protokolü

nitroimidazola duyarlı, makrolide duyarlı PPI + klaritromisin + metranidazol nitroimidazola dirençli, makrolide duyarlı PPI + klaritromisin + amoksisilin nitroimidazola duyarlı, makrolide dirençli PPI + amoksisilin + metranidazol

nitroimidazola duyarlı, makrolide duyarlı PPI + klaritromisin + metranidazol nitroimidazola dirençli, makrolide duyarlı PPI + klaritromisin + amoksisilin nitroimidazola duyarlı, makrolide dirençli PPI + amoksisilin + metranidazol