Gelişmiş Kredi Riski Ölçüm Yaklaşımları

A população deste estudo constituiu-se de 50 pacientes e 25 controles. Os pacientes foram crianças e adultos jovens que tiveram LLA e foram tratados com protocolos terapêuticos nos quais incluiu-se antraciclinas e estavam fora de terapia antineoplásica há pelo menos três anos. Os controles foram voluntários sadios da comunidade de Belo Horizonte, MG, convidados pelo investigador a participar do estudo, com distribuição de gênero, idade e superfície corporal semelhantes as dos pacientes e que foram avaliados para comparação das medidas ecocardiográficas, obtidas nos pacientes.

Os critérios para inclusão dos pacientes no presente estudo foram:

a- Diagnóstico de LLA no período entre março de 1988 e fevereiro de 1999;

b- Ter sido elegível para submeter-se aos protocolos terapêuticos do Grupo Mineiro de Tratamento da Leucemia Linfoblástica na Infância (GCMTLA) e do Grupo Brasileiro para Tratamento da Leucemia Linfóide Infantil - 93 (GBTLI – LLA 93), a saber: diagnóstico de LLA, idade menor ou igual a 15 anos e virgem de tratamento quimioterápico;

c- Ter realizado o tratamento quimioterápico no Hospital Felicio Rocho - Belo Horizonte, MG;

d- Estar fora de terapia antineoplásica há pelo menos três anos e ter recebido a última dose de antraciclina há pelo menos cinco anos; e- Não ser portador de cardiopatia congênita ou adquirida sintomática

antes de receber antraciclinas;

Os critérios para inclusão dos controles foram:

a- Estar assintomático, não ser portador de cardiopatia congênita ou adquirida e não apresentar alterações no exame clínico-cardiológico; b- Estar dentro da faixa etária do grupo de pacientes na ocasião da

avaliação cardiológica.

Durante o período compreendido entre março de 1988 a fevereiro de 1999, 114 pacientes com os critérios anteriormente descritos foram incluídos nos dois referidos protocolos quimioterapêuticos, no Hospital Felicio Rocho – Belo Horizonte, MG –, sendo 73 no protocolo do GCMTLA (março/88 a fevereiro/94) e 41 no protocolo GBTLI – LLA 93 (abril/94 a fevereiro/99). As curvas de sobrevida desses pacientes, juntamente com pacientes de outras instituições que adotaram os mesmos protocolos de tratamento, foram descritas por VIANA et al, 1994 e BRANDALISE et al, 2005, respectivamente.

Devido a mudanças de normas internas no Hospital Felício Rocho, a partir de 1995, houve drástica redução das vagas para internação hospitalar dos pacientes hematológicos, havendo necessidade de transferência de muitos pacientes dessa casuística inicial para outros serviços em Belo Horizonte, além de restrições para admissão de casos novos de LLA. Esse fato, somado às perdas decorrentes de óbitos e recidivas, estas sem que a segunda suspensão do tratamento quimioterápico tivesse completado o período mínimo de três anos, fez com que, dos 114 pacientes iniciais, apenas 66 fossem elegíveis para os objetivos do presente estudo.

Dos 66 pacientes que preencheram os critérios de inclusão, dois recusaram- se a participar do estudo; três concordaram em participar, mas estiveram impedidos de vir a Belo Horizonte até dezembro de 2004, prazo em que se

encerrou a coleta de dados dos pacientes, e 11 não foram localizados. Assim, apenas 50 pacientes constituíram a casuística do estudo.

A avaliação cardiológica desses 50 pacientes foi realizada no período de 21 junho de 2004 a 27 de dezembro de 2004, sendo 23 pacientes do gênero masculino e 27 do gênero feminino.

A distribuição etária ao diagnóstico da LLA e à avaliação cardiológica encontra-se representada nas Figuras 1 e 2, respectivamente.

A mediana de idade dos pacientes ao diagnóstico da LLA foi de 5,1 anos (variação de 0,9 a 14,9 anos) e à avaliação cardiológica foi de 18,4 anos (variação de 10,3 a 26,9 anos).

A mediana de idade dos pacientes na primeira exposição as antraciclinas foi de 5,7 anos (variação de 1,0 a 15 anos).

Figura 1 – Distribuição etária (anos) dos 50 pacientes ao diagnóstico da LLA.

Figura 2 – Distribuição etária (anos) dos 50 pacientes à avaliação cardiológica.

A mediana de seguimento dos pacientes após o diagnóstico da LLA foi de 11,5 anos (variação de 5,7 a 16,5 anos).

O tempo mediano fora de terapia antineoplásica até a avaliação cardiológica foi de 8,6 anos (variação de 3,1 a 14,0 anos).

O tempo mediano decorrido desde a primeira aplicação de antraciclina até a avaliação cardiológica foi de 11,5 anos (variação de 5,7 a 16,5 anos) e da última aplicação de antraciclinas foi de 10,5 anos (variação de 5,5 a 16,4 anos).

Todos os pacientes receberam antraciclinas como parte da quimioterapia

combinada. Outras drogas quimioterápicas usadas foram: 6-

mercaptopurina, corticosteróides (prednisona e/ou dexametasona),

asparaginase. Todos os dados referentes ao tratamento desses pacientes foram obtidos dos prontuários dos mesmos, arquivados no Serviço de Hematologia do Hospital Felicio Rocho. A ficha de coleta de dados encontra-se no Anexo 1.

Os 25 controles foram avaliados no período de 7 de janeiro a 20 de abril de 2005, sendo 13 do gênero masculino e 12 do gênero feminino. A mediana de idade à avaliação cardiológica foi de 18,0 anos (variação de 10,3 a 25,5 anos). A distribuição dos pacientes e controles de acordo com a superfície corporal encontra-se representada na Figura 3.

Figura 3 – Distribuição dos 50 pacientes e 25 controles pela superfície corporal (m²) à avaliação cardiológica.

Todos os pacientes e controles, ou suas famílias, autorizaram, por escrito, a participação no presente estudo por meio de termos de consentimento livre e esclarecido (Anexos 2 e 3), que foram aprovados pelos Comitês de Ética em Pesquisa da Fundação Hemominas e da Universidade Federal de Minas Gerais. 1 1 2 1 14 ₅ 17 9 16 ₉ 0% 1 0% 2 0% 3 0% 4 0% 5 0% 6 0% 7 0% 8 0% 9 0% 100%

P acientes Con troles

> 1 ,8 1,4 — | 1,6 1,2 — | 1,4 1,0 — | 1,2 0,8 — | 1,0 m²

4- MÉTODOS

4.1- Protocolos terapêuticos utilizados

O protocolo do GCMTLA (Anexo 4), utilizado de março de 1988 até fevereiro de 1994, teve uma duração total do tratamento de dois anos e dividia-se em três fases: a indução da remissão medular (com as subfases 1 e 2); a consolidação da remissão e tratamento pré-sintomático do sistema nervoso central (SNC) e a fase de manutenção. De acordo com o número absoluto de blastos no sangue periférico e os graus de hepatomegalia e esplenomegalia observados ao diagnóstico, os pacientes foram estratificados em grupos de risco individuais, definidos como: Risco Básico (RB) e Alto Risco (AR). As crianças classificadas como AR eram randomizadas para dois esquemas distintos de consolidação e profilaxia do SNC (esquema I e esquema II). As crianças que não obtiveram remissão medular após a fase 1 da indução, independente do fator de risco, eram definidas como de Altíssimo Risco e excluídas desse protocolo. O esquema de consolidação para as crianças de risco padrão foi modificado a partir de janeiro de 1991, passando a incluir uma segunda fase de consolidação. Essa modificação foi orientada pelos coordenadores do GCMTLA após a publicação de artigo científico pelo grupo cooperativo alemão BFM (HENZE et al, 1990) referindo diminuição, estatisticamente significativa, da probabilidade de sobrevida livre de eventos entre as crianças do grupo de baixo risco que não recebiam uma reindução intensiva precoce da qual constavam adicionais 50 mg/m² de doxorrubicina. Com isso, as doses acumuladas de antraciclinas utilizadas nesse protocolo foram:

RB - inclusão até dezembro de 1990: daunorrubicina – 100 mg/m²

- inclusão a partir de janeiro de 1991: daunorrubicina + doxorrubicina – 150 mg/m²

AR - Esquema I - daunorrubicina – 100 mg/m²

- Esquema II - daunorrubicina + doxorrubicina – 175 mg/m²

O protocolo do GBTLI - LLA 93 (Anexo 5), utilizado de abril 1994 até fevereiro 1999, também se dividia nas fases de indução da remissão (subfases 1 e 2); consolidação da remissão (consistindo de intensificação, reindução e tratamento pré-sintomático do SNC) e a fase de manutenção. A estratificação para os grupos de risco individual foi baseada nos parâmetros do diagnóstico: leucometria global, hepatoesplemomegalia, massa mediastinal e envolvimento do SNC. Os grupos de risco foram definidos como: Risco Básico Verdadeiro (RBV), Risco Básico (RB) e Alto Risco (AR). Para todos os três grupos de risco a duração total do tratamento foi randomizada para dois anos ou dois e meio anos. As antraciclinas foram utilizadas somente na fase 1 da indução da remissão para todos os grupos de risco e as doses acumuladas para todos eles foram de 100 mg/m² de daunorrubicina.

A distribuição dos 50 pacientes avaliados no presente estudo, de acordo com a dose acumulada de antraciclinas, foi a seguinte:

28 pacientes – 100 mg/m² 08 pacientes – 150 mg/m² 05 pacientes – 175 mg/m²

09 pacientes – 200 a 500 mg/m²

Dos nove pacientes que receberam dose acumulada de antraciclinas ≥ 200 mg/m², três eram do protocolo GCMTLA, grupo alto risco, esquema II, que deveriam receber 175 mg/m² e, por equívoco de prescrição médica, receberam uma dose adicional de antraciclina, totalizando 200 mg/m². Estes três pacientes não sofreram recidiva ulterior da doença e não foram,

recidivas. Por esse motivo, optou-se, quando da divisão em grupos de exposição à antraciclina, por alocá-los no grupo I, pacientes com doses entre 100 e 200 mg/m², sem recidiva. Os outros seis pacientes tiveram recidiva da leucemia e, ao serem novamente tratados, receberam doses adicionais de antraciclinas (200 mg/m²; 240 mg/m²; 375 mg/m²; 500 mg/m²; 530 mg/m²; 550 mg/m²). Estes formaram o grupo II, constituído por crianças que sofreram recidiva da LLA e que receberam doses acumuladas de antracíclicos igual (1caso) ou superior a 200 mg/m² (5 casos).

4.2- Avaliação Clínica

A avaliação clínica de todos os pacientes e controles foi realizada pelo investigador, no consultório de Hematologia do Hospital Felício Rocho, nos mesmos dias em que se realizou a avaliação eletroecocardiográfica e constituiu-se de anamnese objetiva, avaliação antropométrica e exame clínico, conforme Ficha de avaliação clínica (Anexo 6).

4.3- Monitorização Eletrocardiográfica

Foi realizada durante o estudo eco-Dopplercardiográfico, através do implante de três eletrodos (Meditrace®), para temporização dos eventos cardíacos.

4.4- Estudo Eco-Dopplercardiográfico:

Foi realizado no Setor de Ecocardiografia do Hospital Felicio Rocho, seguindo protocolo específico (Anexo 7), sob a supervisão do Dr. José Luiz Barros Pena. O ecocardiografista não conhecia o grupo ao qual o paciente pertencia, em relação à dose de antraciclina recebida.

O equipamento utilizado foi Sequoia C-256, Acuson, Montain View, CA, USA, através de transdutor eletrônico, dotado de segunda harmônica (1,75- 3,5mHz). Todos os exames foram gravados em videocassete em tempo real para posterior análise. Utilizou-se registro fotográfico através de impressora do tipo “video printer”. Todos os exames foram feitos com o paciente deitado em decúbito dorsal e lateral esquerdo, em ambiente de baixa luminosidade. Não houve qualquer tipo de sedação.

Procedeu-se a exame ecocardiográfico completo, com análise segmentar seqüencial e cortes ultra-sônicos em posições subcostal, para-esternal, apical e supra-esternal, na modalidade bidimensional e com utilização do Doppler pulsado e em cores. Foram obtidas medidas ao Modo-M,

observando-se as recomendações da Sociedade Americana de

Ecocardiografia (SCHILLER et al, 1989).

A velocidade de propagação do fluxo mitral ao modo-M em cores (VPM) foi obtida seguindo os padrões descritos por GARCIA e cols, 1997, sendo modificação da técnica inicialmente descrita por BRUN et al, 1992. Os traçados foram obtidos em posição apical 4 câmaras, com profundidade ajustada para que toda a cavidade ventricular esquerda fosse incluída. O cursor do modo-M foi posicionado o mais paralelo possível com a direção do fluxo. O fluxo intracavitário que ocorre mesmo antes da abertura da valva mitral foi diferenciado.

A velocidade inicial de propagação do fluxo mitral (VPM) foi medida em todos os casos como a rampa de inclinação da primeira velocidade em que ocorreu o fenômeno da inversão de cor − ou aliasing − do vermelho para o azul, das pontas das cúspides da valva mitral até cerca de 4 cm distalmente

ajustada para produzir esse fenômeno e, na maioria dos casos, o limite foi cerca de 40 cm/s. Os traçados foram obtidos ao final da expiração com registros na velocidade de 100 mm/s, sendo feitas 3 medidas consecutivas, para se obter a média (VPM) de cada paciente e controle. A Figura 4 exemplifica o registro da VPM de um paciente e um controle.

Figura 4 - Exemplo do registro da velocidade de propagação do fluxo mitral ao modo-M em cores (VPM) de um paciente (VPM = 43,59 cm/s) (acima) e de um controle (VPM = 72,46 cm/s) (abaixo).

Procedeu-se então à obtenção do Doppler tecidual pulsado em diferentes pontos do miocárdio. As medidas foram obtidas no final da expiração. Os picos de velocidade de movimentação longitudinal das paredes miocárdicas do VE, em sístole e diástole, foram medidos no septo interventricular e na parede ântero-lateral, nos segmentos basal, médio e apical, através do eixo apical 4 câmaras, com volume de amostra de 3 mm na porção central do miocárdio, possibilitando também a análise do gradiente das velocidades nessas paredes. Para a análise da função radial do VE, os picos de velocidades foram medidos nas paredes transversal ântero-septal e posterior, através do eixo paraesternal transversal (eixo curto do VE), com volume de amostra de 3 mm ao nível da inserção dos músculos papilares. A Figura 5 ilustra as paredes e segmentos do ventrículo esquerdo ao serem vizibilizados através do eixo apical quatro câmaras e a Figura 6 exemplifica o registro das ondas de velocidades miocárdicas obtidas ao Doppler tecidual pulsado de um paciente e um controle.

Figura 5 – Desenho das paredes e segmentos do VE, visibilizados através do eixo apical 4 câmaras, com o feixe ultra-sônico posicionado no ápice (transdutor representado por quadrado cinza). A amostra de volume está posicionada na porção central do septo interventricular, segmento basal (círculo vermelho). O registro eletrocardiográfico (acima e à direita) temporiza os eventos cardíacos em uma derivação. Abaixo e à direita, registro da análise espectral das curvas de velocidades através do Doppler tecidual pulsado.

VD = ventrículo direito; VE = ventrículo esquerdo; AD = átrio direito; AE = átrio esquerdo; Sm = pico de velocidade miocárdica sistólica; Em = pico de velocidade miocárdica diastólica inicial; Am = pico de velocidade miocárdica diastólica tardia.

Figura 6 - Exemplo do registro ao Doppler tecidual pulsado, eixo apical 4 câmaras, da onda de velocidade diastólica inicial, na parede ântero-lateral, segmento basal (EmBasLat) de um paciente (Em = 17,4cm/s) (acima) e um controle (Em = 23,8cm/s) (abaixo).

As gravações em videocassete dos ecocardiogramas foram examinadas por outro ecocardiografista do mesmo serviço, para conferência das medidas, antes de se proceder à análise estatística das mesmas.

4.5- Variáveis Estudadas

As seguintes variáveis foram associadas a cada paciente:

a- Identificação (ID): número único referente a ordem alfabética do primeiro nome.

b- Gênero: feminino (F); masculino (M).

c- Idade ao diagnóstico da LLA (IDADDIAG): número fracionário em anos, determinado pela subtração da data de nascimento (DN) em relação à data do diagnóstico da LLA.

d- Idade à 1ª exposição a antraciclinas (IDAD1EXP): número fracionário em anos, determinado pela subtração da DN em relação à data da 1ª exposição à antraciclina.

e- Idade à avaliação cardiológica (IDAVCARD): número fracionário em anos, determinado pela subtração da DN em relação à data da avaliação clínica-cardiológica.

f- Tempo de seguimento pós-suspensão da terapia antineoplásica (TEMPSEG): número fracionário em anos, determinado pela subtração da data da suspensão do tratamento antineoplásico em relação à data da avaliação clínica-cardiológica.

g- Tempo após a primeira exposição à antraciclina (TEMP1EXP): número fracionário em anos, determinado pela subtração da data da primeira aplicação antraciclina em relação à data da avaliação clínica-cardiológica.

h- Peso à avaliação clínica-cardiológica em quilogramas. i- Estatura à avaliação clínica-cardiológica em centímetros.

j- Pressão arterial (PA): aferida com esfigmomanômetro durante a avaliação clínica-cardiológica, em milímetros de mercúrio (mmHg). k- Freqüência cardíaca (FC): aferida durante a avaliação clínica-

l- Presença de sintomas clínicos (SINT. CLIN.) durante a avaliação clínica-cardiológica: presentes; ausentes.

m- Anormalidades ao exame físico (EX. CLIN.) clínico-cardiológico: alterado; normal.

n- Dose acumulada de antraciclinas por m² de superfície corporal (ANTRAC/m²) durante o tratamento quimioterapêutico, expressa em mg/m²:

Grupo I – pacientes sem recidiva e dose até 200 mg/m² (n = 44) Grupo II – pacientes com recidiva e dose ≥ 200 mg/m² (n = 06) p- Alterações eletrocardiográficas (ECG): alterado; sem alterações. o- Variáveis do eco-Dopplercardiograma convencional:

1- Diâmetro do átrio esquerdo em diástole (AE), em mm.

2- Diâmetro do ventrículo esquerdo em diástole (DDVE), em mm.

3- Diâmetro do ventrículo esquerdo em sístole (DSVE), em mm. 4- Septo interventricular em diástole (SIV), em mm.

5- Parede posterior do ventrículo esquerdo em diástole (PPVE), em mm.

6- Fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo, calculada automaticamente pelo aparelho ecocardiográfico, pelo método de Teichholz em %.

7- Fração de encurtamento sistólico do VE ( D%), calculada pela fórmula:

D% = DDVE - DSVE / DDVE * 100

8- Velocidade de propagação do fluxo mitral ao modo-M (VPM), média de três medidas e expressa em cm/seg.

10- Massa miocárdica do VE (mVE), em g/m² de superfície corporal, calculada pelo método de Devereux (anatômico); convenção da Sociedade Americana de Ecocardiografia: mVE = 0,80{1,04[[(DDVE+PPVE+SIV)³]- (DDVE)³]}+0,6g.

p- Variáveis do eco-Dopplercardiograma tecidual: são as ondas de velocidades regionais da parede ventricular esquerda, em sístole e diástole, medidas através do Doppler Tecidual Pulsado, em cm/seg:

Eixo apical 4 câmaras

- Septo interventricular, segmento basal:

Onda Sm (SmBasSep) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmBasSep) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmBasSep) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A BasSep)

Tempo de contração isovolumétrico do VE (TCIV), em mseg. Tempo de relaxamento isovolumétrico do VE (TRIV), em mseg. - Septo interventricular, segmento médio:

Onda Sm (SmMedSep) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmMedSep) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmMedSep) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A MedSep)

- Septo interventricular, segmento apical:

Onda Sm (SmApiSep) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmApiSep) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmApiSep) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A ApiSep)

Eixo apical 4 câmaras

- Parede ântero-lateral, segmento basal:

Onda Em (EmBasLat) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmBasLat) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/OndaAm (E/A BasLat)

- Parede ântero-lateral, segmento médio:

Onda Sm (SmMedLat) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmMedLat) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmMedLat) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A MedLat)

- Parede ântero-lateral, segmento apical:

Onda Sm (SmApiLat) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmApiLat) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmApiLat) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A ApiLat)

Eixo paraesternal transversal

- Parede ântero-septal, segmento médio:

Onda Sm (SmTransA) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmTransA) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmTransA) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A TransA)

Eixo paraesternal transversal

- Parede posterior, segmento médio:

Onda Sm (SmTransP) – pico de velocidade sitólica

Onda Em (EmTransP) – pico de velocidade diastólica inicial Onda Am (AmTransP) – pico de velocidade diastólica tardia Relação Onda Em/Onda Am (E/A TransP)

As variáveis associadas a cada controle foram: a- Identificação: (ID)

c- Idade à avaliação clínica-cardiológica: (IDADE AVAL. CARD.) d- Peso: (Kg)

e- Estatura: (cm)

f- Pressão arterial: PA (mmHg) g- Freqüência cardíaca: FC (bpm)

h- Alterações eletrocardiográficas (ECG): alterado; sem alterações i- Variáveis eco-Dopplercardiográficas convencional e tecidual: as mesmas avaliadas no grupo de pacientes

4.6- Metodologia Estatística:

- Análise descritiva de variáveis qualitativas: tabelas de freqüências absoluta e relativa.

- Análise descritiva de variáveis quantitativas: média, desvio padrão, erro padrão e intervalo com 95% de confiança para a média e gráficos tipo “Box plot” para exemplificar algumas variáveis.

- Validação da suposição de normalidade (curva de Gauss) das variáveis contínuas: testes de Kolmogorov-Smirnov.

- Comparação de grupos independentes: teste t de Student e Anova para comparação de médias quando a suposição de normalidade foi confirmada; ou os testes não-paramétricos de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis, em caso contrário.

- Teste de Bonferroni: para verificar quais pares de três médias relativas a uma variável, na análise de variância, são diferentes sob o ponto de vista estatístico.

- Correlação entre variáveis contínuas e paramétricas: coeficiente de correlação de Pearson.

Foram consideradas estatisticamente significativas as possibilidades p ≤ 0,05 em relação ao erro alfa. Convencionou-se denominar “tendência” a ser estatisticamente significativas as possibilidades 0,05 < p ≤ 0,1.

5. RESULTADOS

5.1-Avaliação clínica-cardiológica e eletrocardiográfica:

Todos os pacientes eram assintomáticos em relação ao sistema cardiovascular no momento da avaliação clínica-cardiológica, nenhum estava em uso de medicamentos com ação cardiovascular e todos apresentavam exame clínico geral dentro dos padrões de normalidade, exceto um, que apresentava sinais de hipogonadismo.

Uma paciente de 19 anos informou que teve pré-eclâmpsia em suas duas gestações prévias, não estava em uso medicação anti-hipertensiva pós-parto e a pressão arterial medida com manguito, com a paciente assentada, foi de 130/80 mmHg.

Uma paciente de 18 anos relatou ter tido uma crise hipertensiva cinco meses antes da avaliação clínica-cardiológica, requereu tratamento com medicamentos anti-hipertensivos somente durante um mês e a pressão arterial estava normal.

Um paciente estava em tratamento com hormônio masculino (androgênio) porque havia recebido irradiação testicular bilateral pós-infiltração gonadal.

Belgede Bankacılıkta risk yönetimi ve Türk bankacılık sektörü'ündeki uygulamaları (sayfa 70-74)