E à pa all leà à laà s th seà deà l ISáCà pa à lodi isatio ,à u eà aut eà st at gieà isa tà à utilise à u enchaînement de couplages itératifs par amination réductrice a été développée (Schéma 164).
Schéma 164 : Stratégie e visag e pou la lisatio d’u di e d’i i osu es pa ouplages itératifs
Laà du tio à deà l azotu eà du composé 92 a été conduite à 40°C dans le THF, en présence d a o ia ueàetàdeàt iph lphosphi eàsuppo t eàpe da tà àheu esà Schéma 165). Le milieu a été ensuite filtré et concentré sous pression réduite. L a i oall leà106 correspondant a été obtenu avec un rendement de 98% après putification sur gel de silice.
169
Schéma 165 : R du tio de l’azotu e 92 viz une réaction de Staudinger
Laàst u tu eàdeàl a i oall leà106 a été confirmée par RMN 1H grâce au déplacement chimique des
protons du CH2 porté par le C6. Un blindage de ces deux protons a été observé. En effet, dans le cas
du composé 92, ces protons apparaissent à 3,35 ppm, alors que dans le cas du composé 106, ces protons sont observés à 2,81 ppm (Figure 50).
Figure 50 : Déplacement chimique du CH2 en C6 des composés 92 et 106
1. Réaction de dimérisation
Les composés 94 et 106 o tà t à e gag sà da sà u eà a tio à d a i atio à du t i e61,62. Ici, la stratégie utilisée est la même que p de e tà età eposeà su à lesà t a au à d á del-Magid54. La
réaction a été conduite à température ambiante, pendant 15 heures, en présence de triacétoxyborohydrure de sodium. Le dimère linéaire 107 a été obtenu avec un rendement de 92% (Schéma 166).
Schéma 166 : Formation du dimère 26 par amination réductrice121
2. Fonctionnalisation du groupement allyle
áfi àd ite àl o datio àdeàl a i eàli eàlo sàdeàl tapeàdeà oupu eào da te,àu eà tapeàp li i ai eà deàp ote tio àdeàl a i eàli eàduà o pos à107 a été nécessaire. Cette amine a été protégée par un groupement orthogonal aux éthers benzyliques déjà présents sur la molécule, afin de pouvoir
54A.F. Abdel-Magid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff, R.D. Shah, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. 61W.S. Emerson, C.A. Uraneck, J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 749.
170 l e le e àult ieu e e tàpou àfo tio alise à etteàpositio àpa àlaàsuite.àLeàg oupe e tàp ote teu à benzyloxycarbonyle a été choisi et la réaction a été conduite à température ambiante pendant 15h, dans un mélange acétateà d th le/eauà / ,à e à p se eà deà hlo ofo iateà deà e z leà età d h d og o a o ateà deà potassiu .à Leà di eà p ot g à 108 a été obtenu avec un rendement de 85% (Schéma 167). Face à la complexité du spectre RMN 1H du composé 108 dû à la présence de rotamères engendrée par le groupement Cbz, une analyse de spectrométrie de masse haute résolution a indiqué la présence de pics m/z = [M+H+] = 1272,3241 et [M+Na+] = 1294,3265 en accord avec la structure souhaitée. Une réaction de coupure oxydante de la fonction allyle du composé 108 a ensuite été réalisée. La réaction a été conduite à température ambiante pendant 2h, dans un mélange 1,4-dioxane/H20 (3/1), en présence de 2,6-lutidine, de périodate de sodium et de
t t ao deàd os iu 45. Le composé 109 a été obtenu avec un rendement de 71% (Schéma 167).
Schéma 167 : P ote tio de l’a i e sous fo e de e z lo a o le
La formation du composé 109 a été confirmée par RMN 1Hàa e àl appa itio àd u àsig alà à , àpp àetà en RMN 13C a e à l appa itio à d u à sig alà à , à pp à a a t isti ueà deà laà fo tio à ald h de.à E à spe t o t ieàdeà asse,àlaàp se eàd u àpi à à /zà=à[M+H+] = 1274,3281 confirme la formation de
l ald h deà109. 122
3. Formation de l’ISAC 96
Dans un premier temps, nous avo sà e isag à d utilise une réaction tandem de Staudinger/aza- Wittig sur le composé 109, afin de former une imine qui sera engagée directement dans une réaction de réduction en présence de triacétoxyborohydrure de sodium. Ainsi, la première étape a été conduite dans le THF (C=1.10-3M) en présence de triphénylphosphine supportée à température
a ia teàpe da tà àheu es.àPuis,àl i i eà109’ obtenue a directement été reprise dans le THF et le
triacétoxyborohydrure de sodium a été ajouté avant de laisser agiter le milieu réactionnel à température ambiante pendant 6 heures. Le duplexe 110 a été obtenu avec un rendement de 12% sur les deux étapes. La déprotection sélective du groupement benzyloxycarbonyle présent sur
171 l a i eàduà o pos à110 a été réalisée à température ambiante pendant 1 heure dans le méthanol sousàat osph eàd h d og e,àe àp se eàdeà a o ateàdeàpalladiu à %à ol .àL ISáCà 96 a été obtenu avec un rendement correct de 10% sur les trois étapes (Schéma 168).
Schéma 168 : O te tio de l’ISAC pa lisatio du di e
Face au faible rendement obtenu lors de la cyclisation du dimère 108 via une réaction tandem de Staudinger/aza-Wittig, une deuxième stratégie a été envisagée reposant sur une cyclisation par amination réductrice.à L azotu eà duà di eà 108 aà d a o dà t à duità e à a i eàvia une réaction de Staudinger. Cette étape a été conduite à 40°C pendant 15 heures dans le THF (pour des soucis de solubilité),à e à p se eà d a o ia ueà età deà t iph lphosphi eà suppo t eà Schéma 169). Le composé 111 o te uàaà t àdi e te e tàe gag àda sàlaà a tio àd a i atio à du t i eà lisa te.à Cette réaction a été conduite à température ambiante pendant 48 heures dans le THF en présence de triacétoxyborohydrure de sodium (Schéma 169). Une fois le composé cyclisé 110 obtenu, la déprotection du groupement benzyloxycarbonyle a été effectuée selon les mêmes conditions que p de e tàpou àfou i àl ISáCà 96 avec un rendement très correct de 36% sur les trois étapes (Schéma 169).
172 Deu à st at giesà o tà t à e plo esà pou à o te i à l ISáCà 96 à pa ti à d u à p u seu à o u ,à l azidoald h deà94 :àsoitàl utilisatio àd u eà a tio àdeà lodi isatio ,àsoitàpa àu àenchaînement de couplages itératifs. Cette dernière méthode peutà pe ett eà d la gi notre famille de dimères d i i osu es. U eà foisà deà plus,à l a i atio à du t i eà aà t à laà thodeà laà plusà app op i eà pou à obtenir le duplexe 96 avec un rendement de 20% su àsi à tapesà àpa ti àdeàl azidoald h deà94. áfi àdeà o pl te à esà sultats,àlaàs th seàd aut esài i osu esàaza-couronnes a été envisagée en faisant notamment varier la nature du pont qui lie les iminosucres entre eux.