Her ne kadar epidemiyolojik çalışmalar ve meta- analizler bitkisel sterol tüketimi ile kardiyovasküler olaylar arasındaki tehlikeli bir ilişki olmadığını ortaya koysa da, özellikle kolesterol emme oranı fazla, sentez hızı düşük hastalarda (statin grubu ilaçlarla kolesterolünü düşüremeyen bireylerin) bitkisel sterol tüketiminin KVH’dan koruyucu etkisinin olmayabileceği, hatta ateroskleroz gelişimine neden olabileceği düşünülmüştür (82). Bu bilginin doğruluğu ise Framingham Kalp Çalışmasından seçilen ve KVH olduğu bilinen özel bir grup ile test edilmiştir. Buna göre KVH olan bireylerin kolesterol homeostazında değişme olduğunu, bunun sonucunda da kolesterol emiliminde artış, sentezinde azalma olduğu belirlenmiştir (83). Fakat bu çalışmanın sonuçları Avrupa’da yapılmış iki önemli çalışma ile çelişmektedir (84,85). Bu çalışmalardan ilki Hollanda’da 65 yaş üstü bireylerde yapılan Amsterdam Yaşlılık Çalışmasıdır (LASA). Bu çalışmaya göre KVH olan kişilerin serum bitki sterol konsantrasyonu KVH olmayan bireylerden istatistiksel olarak düşük bulunmuştur. Hatta serum bitki sterol konsantrasyonu yüksek bireylerde KAH risklerinin daha az olduğu hesaplanmıştır (85). EPİC çalışmasının İngiltere ayağı olan diğer çalışmada ise serum bitki sterol konsantrasyonu ile KAH arasında ilişki olmadığı gösterilmiştir (84).
Bitkisel stanollerin ise gerek doğadaki ve diyetimizde düzeyinin bitksel sterol kadar bol olmaması gerekse emilim miktarının çok daha düşük olması nedeni ile tüketimi ile herhangi bir hastalık arasında olumsuz ilişkisi kurulmamaştır (86).
Araştırmaları Vakfı (World Cancer Research Funds International) beslenmeyi kanser gelişimi riskleri arasında göstermekte ve enerji yoğunluğu yüksek (eklenmiş şeker ve yağ içeriği yüksek) besinlerin kanser risklerini arttırdığı, dolayısıyla bu tür besinlerin tüketiminin sınırlandırılması gerektiğini önermektedir (88).
Çeşitli epidemiyolojik ve gözlemsel çalışmalarda bitkisel sterol ve/veya stanollerin bazı kanser türleri ile ilişkileri belirlenmiştir. Her ne kadar çalışma sonuçları arasında çelişkiler bulunsa da; bitkisel sterollerle akciğer, mide, yumurtalık, östrojene bağımlı meme kanseri arasında koruyucu ilişki bulunurken, kolon ve rektal kanserler arasında bir ilişki belirlenememiştir (89-91). Hatta diyet- kanser ilişkisinin araştırıldığı Hollanda Kohort Çalışmasında, yüksek miktarda β- sitostanol alımının erkeklerde distal bölge kolon kanserini arttırdığı belirlenmiştir (89).
Bitkisel sterol ve stanollerin kanser türlerinden koruyucu etkilerini nasıl gösterdiği hala tam olarak açıklanamamakla birlikte çeşitli fikirler bulunmaktadır. Bu fikirlerin ortak buluştuğu kanı; bitkisel sterollerin kanser türüne göre kanserojenlerin üretimini, kanser hücresi büyümesini, yayılmasını ve metastazını inhibe ettiği ve kanserli hücrelerde apoptosisi arttırdığı yönündedir (90,91). Bitkisel steroller bu etkilerini; caspase enzimlerini aktive ederek, apoptosisi tetiklemeleri ve kanser hücrelerin büyümesini engelleyerek gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Dolayısıyla bitkisel sterollerin sadece anti-kanserojenik etkilerinden değil, varolan tümörü de küçültebilecek mekanizmaları harekete geçirebilmelerinden dolayı tedevi edici özelliklerinden de bahsedilmektedir (91). Bunlara ek olarak bitkisel sterol ve stanol tüketiminin antioksidan enzimlerin aktivitesini arttırarak, tümörlü hücreye doğrudan veya dolaylı olarak etki edebileceği düşünülmektedir (90).
Bitkisel sterol ve stanollerin metabolik etkilerinin büyük bir kısmını gösterdikleri bağırsaklarda, kanser ile ilişkileri en fazla araştırılan ve sonuçları çelişkili bulunan bitkisel sterol/ stanol- kanser konusudır. Teorik olarak düşünüldüğünde bitki sterol ve stanollerinin safra asidi salgısını azalttıkları için kolon kanseri gelişimini arttırabilecekleri düşünülebilir. Fakat bir in vitro hücre çalışmasında, bir de in vivo fare çalışmasında sitosterolün kolon kanseri hücrelerinin gelişmesini ve çoğalmasını azalttığı gösterilmiştir (92). Öte yandan 2013 yılında yayınlanan bir çalışma, campestanol ve sitostanol ağırlıklı bitkisel stanolleri içeren
bir diyetle beslenen farelerde, kontrol grubu farelere göre kolorektal tümör gelişimini tetikleyen mekanizmaların ince bağırsakda uyarıldığı gösterilmiştir (89).
Varolan veriler ışığında bitkisel sterol ve stanollerin kanser türleri üzerindeki etkisini gösteren çalışma sonuçları zayıf ve çelişkilidir. Bu ilişkilerin ortaya çıkarılması için daha fazla hayvan ve insan çalışmasına ihtiyaç vardır.
2.7.2. Yağda Çözünen Besin Öğelerinin Emilimi
Bitkisel sterol ve stanollerin ince bağırsakda, kolesterolün misellerdeki çözünürlüğünü azalttıkları bilindiğinden, yağda çözünen diyet bileşenleri gibi lipofilik maddelerin de emilimlerini etkileyebilecekleri ön görülmüştür (11,21,39,91-93). Konu üzerine yapılan çalışmalar fizyolojik mekanizmayı tam olarak açıklayamasa da bitkisel sterol ve stanollerin özellikle serum karotenoid ve retionid düzeylerini azalttığı bulunmuştur. Çalışmalar; A vitamini öncülerininin serum düzeylerindeki azalmanın, şaşırtıcı şekilde serum A vitamini düzeyine yansımadığını da göstermiştir (43,92). Gylling ve diğ. (94) bir yıl süresince 3 g/gün sitostanol verilen hiperkolesterolemik hastalarda, kolesterole ek olarak, serum β- karoten ve α- karoten düzeylerinde sırasıyla %25 ve %10 azalma olduğunu saptarken, serum retinol düzeyinin değişmediğini bulmuştur. Aynı grubun 2010 yılında yaptığı çalışmada, 10 hafta süresince 8.8 g bitki stanol esteri tüketen hiperkolesterolemik bireylerin β- karoten ve α- karoten düzeylerinde sırasıyla %43 ve %40 azalma olduğunu, buna rağmen serum A vitamini düzeyinin sadece %1 azaldığı bulunmuştur (43). Bunlara ek olarak Hendriks ve diğ. (95) 0.83, 1.61 ve 3.24 g bitkisel sterol içeren margarinlerin tüketiminden sonra serum (β+ α) karoten düzeylerinde sırasıyla
%12, %11 ve %19’luk azalmanın olduğunu belirlemiştir. Aynı çalışmada karoten düzeylerine ek olarak serum likopen düzeyinde de bitkisel sterol tüketim miktarına bağlı olarak %11-15’lik azalma olduğu tespit edilmiştir.
Plazma karotenoid düzeyi düşüklüğünün, yaşa bağımlı makuler dejenerasyon gelişimi için bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla bitkisel sterol ve stanol tüketiminin göz sağlığı üzerine bir yan etkisinin olabileceği düşünülmüştür.
Uzun dönemli bitkisel sterol ve stanol tüketiminin etkilerinin araştırıldığı bir
çalışmada, makuler dejenarasyon göstergesi olan maküler pigment optikal yoğunluğunda herhangi bir değişiklik olmadığı bulunmuştur (93).
Bitkisel sterol ve stanol tüketiminin etkisinin olduğu bir diğer yağda çözünen bileşiğin α- tokoferol olduğu bilinmektedir. Yapılan çalışmalarda bitkisel sterol ve stanol tüketiminin dozuna bağlı olarak serum α- tokoferol seviyelerinde %10- 15.7 arası azalma gerçekleştiği belirlenmiştir (43,94).
Bitkisel sterol ve stanollerin tüketim dozuna bağlı olarak α- karoten, β- karoten ve α- tokoferol emilimini azalttığı görülmekle birlikte, bu negatif etkinin, diyetle alınan α- karoten, β- karoten ve α- tokoferol miktarının arttırılması veya bitkisel sterol/stanol içeren besinlerin karoten emilimini arttıran besinlerle birlikte tüketilmesi gibi uygun beslenme stratejileri ile elimine edilebileceği belirtilmiştir (91). Bu önerinin etkinliğinin test edildiği çalışmada, Noakes ve diğ. (96) bitkisel sterol veya stanol takviyesi kullanan hiperkolesterolemili bireylerin günlük 5 porsiyon ve üzerinde sebze ve meyve tüketiminin serum α- karoten ve β- karoten düzeylerini arttırdığını göstermiştir.
Bitkisel sterol ve stanol tüketiminin D vitamini emilimi ve serum düzeyi üzerine etkisi bulunamakla birlikte K vitamini emilimi ve sentezi üzerine etkisi de tartışmalı bir konudur. Hendriks ve diğ. (95) 24 gün boyunca bitkisel sterol tüketiminin doza (0.8 g, 1.6 g ve 3.2 g) bağımlı olarak K vitamini konsantrasyonunu
%5.4, %7.4 ve %18 oranında düşürdüğünü göstermiştir. Başka bir çalışmada 8 hafta boyunca günde 3.8 g sebze yağı bazlı bitkisel stanol veya 4.0 g bitkisel stanol kullanımının K vitaminine bağlı kan koagülasyon parametreleri üzerine bir etkisinin olmadığı bulunmuştur. Kısa süreli çalışmalar sonucunda elde edilen veriler ışığında en azından bitkisel stanollerin K vitamini düzeyini etkilemediği söylenebilir (92).
Bitkisel sterol ve stanollerin yağda çözünen diyet bileşenleri üzerine etkilerinin doza bağımlı gerçekleştiği görülmektedir. Yani, tüketilen bitkisel sterol veya stanol miktarı arttıkça yağda çözünen diyet bileşenlerinin emilimi azalmaktadır.
Bunun sonucu olarak, Avrupa Birliği 3 g ve üzerinde bitkisel sterol/stanol içeren ürünlerin paketlerinde olası yan etkiyi belirten bir uyarı bulundurulması gerekliliğini
zorunlu kılmıştır. Ayrıca çocuklarda ve gebelerde bitkisel sterol/stanol takviyesini önermemektedir (97).
2.7.3. İnflamasyon ve İmmün Sistem
Bitkisel sterol ve stanollerin inflamasyon ve immün sistem ile ilişkisi üzerinde yapılmış çok fazla çalışma olmamakla birlikte, var olan veriler, bitkisel sterol ve stanollerin inflamasyon biyomarkerlarını azalttığı, immün sistem göstergelerini ise artırdığı yönündedir. Yapılan çalışmaların bir kısmında bitki sterol ve stanollerine ek olarak farklı fonksiyonel besin ve beslenme planlarının inflamatuvar sitokinler üzerindeki etkisi incelenmiştir (90,92). Örneğin Akdeniz diyeti ile 2 g bitki stanol tüketiminin hiperkolesterolemili bireylerin serum kolesterol ve inflamatuvar göstergeleri üzerine etkilerinin, 4 ay süresince araştırıldığı bir çalışmada, bitki stanol tüketiminin yüksek duyarlılıklı C- reaktif proteini (hs- CRP)
%17, Akdeniz diyetinin ise %19 azalttığı bulunmuştur (98). Bu çalışmaya benzer 8 hafta süren başka bir çalışmada, 2 g bitkisel sterol ile zenginleştirilmiş portakal suyu tüketiminin CRP düzeyini %12 azalttığı gösterilmiştir (99). Statin grubu bir ilaçla bitkisel sterol (1 g/1000 kcal), soya proteini, badem ve viskoz lifden zengin vejetaryen diyetin etkilerinin karıştırıldığı başka bir çalışmada, diyetin CRP’yi
%28.2, ilacın ise %33.3 oranında azalttığı bulunmuştur (18). Öte yandan diyet takviyesi olarak 4 g balık yağı (320 mg EPA, 1120 mg DHA) ve/ veya 2 g bitki sterol tüketiminin hiperkolesterolemili bireylerde serum kolesterol, inflamatuvar ve immün sistem göstergeleri üzerine etkilerinin 3 hafta süresince araştırıldığı başka bir çalışmada, bitki sterol tüketiminin hs- CRP’yi sadece %1, balık yağı tüketiminin
%19, balık yağı ve bitki sterolü birlikte kullanımının %12 azalttığı bulunmuştur.
Aynı çalışmada sadece bitki sterolü tüketiminin serum tümör nekroz edici faktör alfa (TNF-α) ve interlökin 6 (IL-6) düzeylerinde istatistiksel bir değişiklik yapmadığı da bulunmuştur (100). Bir yıl süresince bitki sterol (1.8 g/ gün) ve kızıl buğday (red yeast rice) tableti kullanımının serum kolesterol ve diğer biyokimyasal göstergeler üzerindeki etkisinin araştırıldığı başka bir çalışmada, sadece bitki sterolü tableti kullanmanın serum hs- CRP düzeyini düşürdüğü, fakat bu azalmanın kontrol grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel bir öneminin olmadığı, kızıl buğday tabletinin ise serum hs- CRP düzeyini istatistiksel anlamlı düzeyde düşürdüğü bulunmuştur (101).
Bu tür çalışmalara ek olarak bitkisel sterol takviyesi kullanmanın serum bitki sterol/
kolesterol oranını değiştireceği, bunun da omega 6/ omega 3 oranını arttıracağı yönünde görüşler bulunmaktadır (92).
İnflamatuvar göstergelere ek olarak, bitkisel sterol ve stanollerin immün sistemin önemli parçalarından olan T helper hücrelerin aktivitesini değiştirebileceği gösterilmiştir (102,103). Brull ve diğ.’nin (102) yaptığı hücre kültürü çalışmalarında bitki sterol ve stanollerin T1 hücre aktivitesini ve IL-6 oranını arttırdığı, aynı zamanda IL-4 ve IL-10 konsantrasyonlarını azalttığı bulunmuştur. Bu sonuç doğrultusunda çok daha düşük dozlarda aynı etkileri gösterdiği için özellikle bitkisel stanollerin allerji, tip 2 diyabet ve HIV gibi hastalıkların tedavisinde kullananılabileceği belirtilmiştir. Aynı grubun astımlı hastalardan topladığı kan örnekleri ile yaptığı hücre kültürü çalışmasında, bitkisel stanolun (sitastanol) astımlı T1/ T2 oranını iyileştirerek, normale yakın bir duruma getirdiği gösterilmiştir (103).
Bitkisel sterol ve stanoller ile inflamasyon ve immüm sistem göstergeleri arasındaki ilişkinin ortaya çıkması için sadece bitkisel sterol ve stanollerin etkillerinin araştırıldığı daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
2.7.4. Vücut Ağırlığı
Vücut ağırlığı artışı ile total kolesterol seviyesi arasında pozitif bir korelasyon olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla aralarında NCEP ATP-III’ün de bulunduğu birçok rehber ve kaynak hiperlipideminin tedavisinde vücut ağırlığı kaybını, tedavinin bir parçası olarak önermektedir (10,104). Hiperkolesteroleminin diyet tedavisinde önerilen ilk hedef %10’luk vücut ağırlığı kaybının sağlanması iken, yapılan çalışmalar ile her 4.5 kg’luk vücüt ağırlığı kaybının LDL kolesterolü %5-8 oranında azalttığı bulunmuştur (104). Bitkisel sterol ve stanollerin ise vücut ağırlığı kaybına etkisinin olup olmadığı ise tartışmalı bir konudur. Varsayımsal olarak düşünüldüğü zaman bitkisel sterol veya stanol içeren takviyelerin kullanımı, vücuda ilave enerji alımı getirdiğinden bitki sterol ve stanol takviyesi tüketerek vücut ağırlığı kaybı gerçekleştirmek pek mümkün görünmemektedir. Öte yandan bitki sterol ve stanollerinin bağırsakta enerji veren besin öğelerinin emilimini azaltarak veya bağırsak geçiş süresini kısaltarak vücut ağırlığını azalttığı yönünde veriler
bulunmaktadır (105-107). Konu ile ilgili yapılan çalışmalarda özellikle bitkisel stanollerin askorbik asite kovalent bağ ile bağlandığı suda çözünen disodyum askorbil fitostanol fosfatın (DAPP) kullanıldığı görülmektedir (106,107). Looije ve diğ. (107) 12 hafta süresince düşük veya yüksek yağlı diyetle birlikte %2 oranında DAPP (w/w) verdiği farelerde düşük diyet ve DAPP tüketen farelerin vücut ağırlığı kazanımının sadece düşük yağlı diyet tüketen farelere oranla %17 az olduğunu bulmuştur. Yüksek yağlı diyet ve DAPP tüketen farelerin vücüt ağırlığı da sadece yüksek yağlı diyet tüketen farelere oranla %5.1 düşük çıkmıştır. Çalışma süresince farelerin su ve enerji alımlarında farklılık olmadığı da belirlenmiştir. Ebine ve diğ.
(106) ise bitki stanolu ve DAPP’ın vücut ağırlığı üzerindeki etkinliğini karşılaştırdığı hamster çalışmasında, %1 DAPP tüketen hamsterların vücüt ağırlığının, kontrol ve bitki stanol grubu hamsterlarına göre istatistiksel anlamlı düzeyde düşük olduğunu ve tüm grupların benzer düzeyde besin ve enerji almasına rağmen %1 DAPP tüketen hamsterların dışkılarının kontrol grubu hayvanların dışkılarına oranla %46 oranında daha fazla enerji içerdiğini bulmuşlardır. Bu veriler ışığında Ebine ve diğ. (106) DAPP’ın etkisini bağırsakta besin öğesi emilimini azaltarak gösterdiğini öne sürmüşlerdir. Thornton ve diğ. (105) ise DAPP yerine, DAPP’ın bileşenlerinin yüksek yağlı diyetle birlikte tek tek (askorbik asit ve bitkisel sterol/stanol olarak) ve birleşik olarak kullanımının vücut ağırlığı üzerine etkilerini araştırdığı fare çalışmasında bitkisel sterol/ stanol içeren gruplarda bağırsak geçiş hızının arttığı, besin tüketim miktarlarında ve dışkı enerji içeriklerinde değişiklik olmadığını bulmuştur. Çalışma sonunda bitki sterol ve askorbik asidin birlikte kullanılımının vücut ağırlığı kazanımını kontrol grubuna kıyasla %21 oranında azalttığı, tek başına bitki sterolü veya askorbik asit tüketmenin ise aynı etkiyi yaratmadığı görülmüştür.
Yukarıdaki çalışmalarda gösterildiği üzere bitkisel sterol ve stanoller vücut ağırlığı kaybından ziyade vücut ağırlığı kazanımını azalttığı yönünde sonuçlar bulunmaktadır. Hatta bitkisel sterol ve stanollerin bu etkilerini gösterebilmeleri için askorbik asitle birlikte tüketilmesi gerektiği, böylece sinerjik bir etkinin ortaya çıkabileceği görülmektedir.
2.7.5. Diğer Hastalıklar
Kolesterol düşürücü etkinliği olduğu bilinen bitkisel sterol ve stanol tüketiminin olası diğer sağlık etkileşimleri de incelenmiştir.
Bitkisel sterol ve stanol içeren diyetlerin kan basıncı ile ilişkileri 3 çalışma ile incelenmiştir. Gerek hayvan, gerekse insan çalışmaları sonuçlarında bitkisel sterol veya stanol tüketmenin kan basıncı üzerine etkisinin olmadığı bulunmuştur (108-110). Öte yandan çalışmalardan birinde bitkisel sterollerin tripeptitlerle birlikte uzun süreli kullanımının kendiliğinden hipertansiyon geliştiren sıçanlarda hipertansiyon gelişimini azalttığı görülmüştür (108). Buna ek olarak içinde bitkisel sterol, soya proteini, badem ve viskoz lifin bulunduğu kolesterol düşürücü özelliği olduğu bilinen besinlerden oluşan vejetaryen bir diyetin, bir sene boyunca tüketiminin, hiperlipidemili bireylerde kan basıncını düşürdüğü bulunmuştur. Fakat çalışmanın detaylı analizlerinde bu etkinin diyetle tüketilen badem ile ilişkili olduğu anlaşılmıştır (109).
Bitkisel sterol ve stanollerin kan beyin bariyerini aştığı son yıllarda elde edilmiş bir bilgidir. Bitkisel sterol veya stanol tüketiminin bilişsel fonksiyonlar ve ruh hali üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, 85 hafta süresince günde 2.5 g bitkisel sterol veya stanol tüketmenin, basit bilgiyi işleme hızı, kompleks bilgiyi işleme hızı, harf-sayı değişim test skoru gibi hafıza göstergeleri ile ruh hali ve nöro-bilişsel fonksiyonlar üzerine bir etkisinin olmadığı görülmüştür (111).