ince bağırsakta işaretlenmiş kolesterol izlerine rastlandığı bildirilmiştir. Bitki sterol ve stanolleri de ince bağırsakta bulunarak kolesterolle emilim için yarıştığı ve moleküler boyuttaki çeşitli taşıyıcılar (tam olarak bilinmemekle birlikte LXR olabilir) ile TIKA yolunu aktive ettiği düşünülmektedir (16,68).
Bitkisel sterol ve stanol tüketiminin karaciğerde kolesterol biyosentezini nasıl etkilediği merak edilen diğer bir sorudur. Kolesterol emiliminin azalmasının tüm vücutta kolesterol biyosentezini arttırdığı bilinmektedir. Fakat gerek insanlarla (3.8- 4 g/ gün bitki sterol esteri) gerekse farelerle (%2 w/w bitki sterolü) yapılan çalışmalarda, bitkisel sterol tüketimininden sonra HMG CoA redüktaz mRNA düzeyinde bir değişiklik olmadığı gösterilmiştir. Dolayısıyla kolesterol biyosentezinin artmasında başka mekanizmaların rol oynayabileceği düşünülmektedir. Öte yandan 3 g bitkisel stanol esteri verilen hiperkolesterolemik diyabetli hastalarda VLDL ve apo B100 üretiminde azalma, LDLr mRNA düzeyinde artış olduğu bulunmuştur. Tüm bu bilgiler birleştirildiğinde bitkisel sterol ve stanol takviyesinin total ve LDL kolesterol düşürücü etkisinin, bağırsaklarda kolesterol emilim miktarını azaltmasına ek olarak, VLDL üretiminin azaltması ve LDLr düzeyinin artışı ile ilgili olduğu söylenebilir (50).
Sonuç olarak bitkisel sterol ve stanollerin kolesterol düşürücü etkinliğinin aynı kolesterol emilimi ve biyosentezinde olduğu gibi tek basamaklı bir süreç olmadığı anlaşılmaktadır. Miseller için yarışma bitkisel sterol ve stanollerin etkinliklerini gösterdikleri önemli bir mekanizmadır. Hücresel boyutta ve taşıyıcılar ile yapılan çalışmalar bir çok soruya cevap bulsa da sonuçlar tutarlı değildir (16).
Hiperkolesteroleminin başlıca iki tedavi stratejisi vardır. Bunlardan ilki yaşam tarzı değişikliğini de içeren diyet tedavisi iken, ikincisi ilaç tedavisidir.
Hiperkolesteroleminin tedavisinde kullanılan ilaçlar ise; statinler, safra asidi reçineleri, niasin (HDL arttırıyor), fibratlar ve ezemitibedir (54). Diyet tedavisindeki temel yaklaşım ise; vücut ağırlığı kaybı/ kontrolü sağlamak, egzersize başlamak ve serum lipitleri üzerine etkisi bilinen omega-3 yağ asitleri ile bitkisel sterol ve stanol tüketimini arttırmaktır (10-13,54).
2.6.1. Yükselmiş LDL Kolesterol
LDL kolesterolün yükselmiş olması KVH risklerini oldukça arttırmaktadır.
Dolayısyla serum LDL seviyesinin kontrol altında tutulması istenir. NCEP ATP III;
serum LDL kolesterol düzeyini bireyin KVH risk skoruna göre belirlemektedir.
Örneğin en yüksek riske sahip bireylerin LDL kolesterol seviyesinin 70 mg/dL’nin altında olmasını, yüksek riske sahip bireylerin LDL kolesterol seviyesinin 100 mg/dL’nin altında olmasını tavsiye etmektedir. Orta düzeyde riskli bireylerin ise tanı anından sonra ilaç kullanımı ile LDL kolesterol düzeylerini %30- 40 azaltmanın yeterli olduğunu belirtmiştir. Amerikan Kalp Vakfı ve Amerikan Kardiyoloji Koleji rehberlerinde ise KVH geçirmiş bireylerde LDL kolesterolün 100 mg/dL’nin altında olmasını önermektedir. Ayrıca NCEP ATP III bireyin risk skoruna göre bir LDL kolesterol düzeyi belirlemiştir. Artmış LDL kolesterolün azaltılmasında ilaç tedavisi ve onun yanında çözünür lif ve bitkisel sterol/stanol tüketimi gibi diyet takviyeleri önerilmektedir (70,71).
Bitkisel sterol ve stanollerin en etkili olduğu bilinen lipoprotein LDL’dir.
Günde 2 g civarında bitkisel sterol veya stanol tüketimi ile serum LDL düzeyinde
%3.4 ile %17 arasında azalma gerçekleştiği bilinmektedir (11,22,72). Bitkisel sterol ve stanollerin serum total ve LDL kolesterolle olan ilişkileri ile yapılmış çok sayıda çalışma olduğu için çok sayıda kapsamlı meta- analizlerde yapılmıştır. Bu meta- analizlerin ortak noktası bitkisel sterol ve stanollerin total ve LDL kolesterolü düşürdüğü iken, meta- analizlerde bitkisel sterol ile bitkisel stanollerin etki düzeyleri arasında fark olup olmadığına, günde kaç dozda tüketilirse en fazla etkiyi gösterdiğine, bitkisel sterol veya stanolün eklendiği besinin matriks gibi çok sayıda değişikenin serum lipid profilini nasıl etkilediği incelenmiştir (19,22,38,46).
2.6.2. Dislipidemi
Dislipidemi serum lipid profilindeki düzensizliklerdir. Dislipideminin göstergesi olarak son yıllarda non- HDL kolesterol kullanılmaktadır. Non- HDL kolesterol gerek trigliseritten zengin, gerekse kolesterolden zengin partiküllerin miktarının belirlenmesinde kullanılan önemli bir biyomarkerdır. Kolayca hesaplanabildiği için klinikte kullanımı da yaygınlaşmaktadır.
Non-HDL kolesterol = Total kolesterol – HDL
Non-HDL kolesterol sonucu ile apo-B içeren tüm lipoproteinleri (VLDL, IDL, LDL) ve lipoprotein (a)’yi kapsar (51, 54).
Dislipideminin tedavisi; beslenmenin düzenlenmesi, kilo verme ve fiziksel aktivitenin arttırılmasını içeren yaşam tarzı değişikliği ile başlamalıdır. Statinler;
LDL, non-HDL kolesterol ve trigiliseritleri düşürür, apo B ve LDL partikül sayılarını azaltır ve bir miktar HDL kolesterolü arttırır. Non- HDL kolesterol ve apoB’leri azaltmak için, gerek olursa var olan tedaviye ek olarak farklı tarzda ilaçlarda [ezetmimibe, safra asidi bağlayıcı ajanlar (trigliseritlerin yükselmesine neden olabilir), niasin, fibratlar ve w-3 yağ asitlerli] eklenebilir. Trigliseritleri düşürmek için en etkili ilaç tedavisinde niasin, fibratlar ve omega-3 yağ asitleri kullanılır.
Niasin, fibratar ve w-3 yağ asitleri aynı zamanda LDL partikül büyüklüğünü arttırır ve niasin Lp [a]’yı düşürerek, HLD kolesterolü arttırır (70).
Lp [a] 1960’lı yıllarda bulunmuş olmasına rağmen, KVH için bir risk faktörü olarak tanımlanana kadar üzerinde fazla araştırma yapılmayan bir lipoproteindir. Lp [a]’nın bu etkisini tam olarak nasıl yaptığı bilinmemekle birlikte, yapısal olarak LDL kolesterole oldukça benzemektedir. Bir plazma lipoproteini olan Lp [a], LDL kolesterole disülfit bağı ile eklenmiş fazladan 1 molekül apolipoprotein a içermektedir (73). Bitkisel sterol ve stanoller arasındaki ilişkiyi doğrudan araştıran bir çalışma olmamakla birlikte çeşitli çalışmalarda bu öğelerin Lp [a]’ya etkisi araştırılmıştır. Yaşam tarzı değişikliğinden de etkilenmeyen Lp [a]’ya, bitkisel sterol ve stanollerin doğrudan etki ettiğini gösteren bir çalışma henüz bulunmamaktadır (70).
2.6.3. Hipertrigliseridemi
Obezite, fiziksel hareketsizlik, yüksek CHO içerikli diyet, sigara kullanımı, alkol, diyabet ve böbrek hastalığı gibi hastalıklar, östrojen ve korticosteroid gibi ilaçlar ve genetik bozukluklar (ailesel hipertrigliseridemi, ailesel hiperlipidemi, ailesel disbetalipoproteinemi) serum trigliserit düzeylerinin artmasına neden olabilir.
Çok yüksek düzeyde serum trigliserit düzeyine (500 mg/dL ve üzeri) sahip bireylerin tedavilerindeki birincil amaç akut pankreatit gelişmesinin engellenmesidir. Bunun için çok düşük yağlı diyet (enerjinin %15’i yağdan gelecek), ağırlık kaybı, fiziksel aktivitenin arttırılması ve ilaç tedavisinin birlikte uygulanması gerekir. Serum trigliserit düzeylerini 500 mg/dL’nin altına düştükten sonra ise tedavinin birincil hedefi LDL kolesterol, ikinci hedef ise non-HDL kolesterol düzeyinin önerilen düzeylere çekilmesidir (70).
Buna ek olarak son yıllarda yapılan çalışmalarda, bitkisel sterol ve stanollerin serum trigliseritini de azalttığı yönünde veriler ortaya koymuştur. Bu verilerin artmasının sonucu olarak yapılan bir meta- analizde serum trigliserit düzeyinde hafif bir azalma olmakla birlikte özellikle serum trigliserit düzeyi yüksek kişilerde bu azalmanın daha fazla olduğu belirtilmiştir (74).
2.6.4. Düşük HDL Kolesterol Düzeyi
NCEP ATP III rehberi düşük HDL düzeyini; erkeklerde 40 mg/dL ve altı, kadınlarda ise 50 mg/dL ve altı olarak tanımlamıştır. Diyabet, obezite, fiziksel hareketsizlik, serum trigliserit düzeyinin yükselmesi, CHO içeriği yüksek diyet, sigara içmek, beta bloker ve anabolik steroid tarzı ilaç kullanımı ve nadir görülse de genetik bozukluklar serum HDL düzeylerinin düşük olmasına neden olur (70). HDL kolesterolün yükseltilmesi için fiziksel aktivitenin arttırılması, sigara kullanımının bırakılması ve ağırlık kaybı gerekmektedir. Ayrıca niasin, fibratlar ve statinler HDL düzeyini arttıran ilaçlardır (sırasıyla; %35, %10-15 ve %5-15). Reçineler, ezetimibe gibi diğer ilaçlar da çok az miktarda da olsa HDL düzeylerini arttırmaktadır (75).
Bitkisel sterol ve stanol tüketiminin HDL kolesterolü etkilediğini gösteren çalışma sayısı ise oldukça azdır.
2.6.5. Sitosterolemi ve KVH
Sitosterolemi 1 milyonda 1’den az görülme sıklığı olan, otozomal resesif bir hastalıktır. Enterositlerde emilen bitkisel sterol ve stanolleri bağırsağa geri gönderen ABC G5 ve G8 proteinlerinin düzgün çalışmamasından dolayı, vücut emdiği bitkisel sterol ve stanolleri bağırsağa geri veremez. Hastalığın patafizyolojisi; bitkisel sterol/stanol emilimde artma, bitkisel sterol ve stanollerin safra asidine dönmesinde azalma, bitkisel sterol/stanol atımında azalma ve serum bitkisel sterol (özellikle sitosterol) ve stanol düzeylerinde normalin 30 kat üzerinde artış (~10 mg/dL) ile seyretmektedir. Bunun sonucunda kişide premature KAH ve ateroskleroz riskleri artar (76,77). Sitosteroleminin tedavisinde yukarıda da bahsedilen ezetimibe ilacı kullanılmaktadır. Bu ilaca ek olarak tüketilecek statin grubu bir ilacın kardiyovasküler hastalık göstergelerinden bağımsız olarak serum total ve LDL kolesterol düzeylerinde ekstra azalma yaptığı bilinmektedir (78).
Serum bitkisel sterol düzeylerineki artışın premature KAH ve ateroskleroz riskini arttırdığının anlaşılmasından sonra, sitosterolemi olmayan bireylerde serum bitki sterol ve stanol düzeylerindeki artışların sağlığa olumsuz bir etkisinin olup olmadığı sorusu sorulmaya başlanmıştır. Bu sırada sonucu açıklanan bir çalışmada da doğada ve diyetimizde en fazla bulunan ve tüketilen bitkisel sterol türü sitosterolün plazma düzeyinin artmasının KAH risklerini arttırdığı gösterilmiştir (48). Buna ek olarak Thiery ve diğ.’de (79) serum campesterol düzeyindeki artış ile kalp krizi görülme sıklığı arasında bir ilişki olabileceğini bildirmiştir. Bu çalışmalara ek olarak Weingartner ve diğ. (80) fare ve insanlarda yaptığı klinik çalışmada da, alışıla gelmiş diyetlerine bitkisel sterol eklenen farelerin endotel fonksiyonunda bozulma ile aterojenik plak oluşumu eğilimlerinde artma ve insanlarda doku sterol konsantrasyon artışı olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar doğrultusunda bitkisel sterol kullanımının insanda da benzer riskleri arttırabileceği vurgulanmıştır. Öte yandan Bombo ve diğ.
(81) 2013 yılında sonuçlarını yayımladığı çalışma ile diyetlerine %2 oranında bitkisel sterol eklenen farelerin serum bitkisel sterol konsantrasyonlarında artış olmakla birlikte, bu artışın damar duvarlarında birikme ve aterosklerotik lezyon oluşumu ile ilgili olmadığını gösterilmiştir.
Her ne kadar epidemiyolojik çalışmalar ve meta- analizler bitkisel sterol tüketimi ile kardiyovasküler olaylar arasındaki tehlikeli bir ilişki olmadığını ortaya koysa da, özellikle kolesterol emme oranı fazla, sentez hızı düşük hastalarda (statin grubu ilaçlarla kolesterolünü düşüremeyen bireylerin) bitkisel sterol tüketiminin KVH’dan koruyucu etkisinin olmayabileceği, hatta ateroskleroz gelişimine neden olabileceği düşünülmüştür (82). Bu bilginin doğruluğu ise Framingham Kalp Çalışmasından seçilen ve KVH olduğu bilinen özel bir grup ile test edilmiştir. Buna göre KVH olan bireylerin kolesterol homeostazında değişme olduğunu, bunun sonucunda da kolesterol emiliminde artış, sentezinde azalma olduğu belirlenmiştir (83). Fakat bu çalışmanın sonuçları Avrupa’da yapılmış iki önemli çalışma ile çelişmektedir (84,85). Bu çalışmalardan ilki Hollanda’da 65 yaş üstü bireylerde yapılan Amsterdam Yaşlılık Çalışmasıdır (LASA). Bu çalışmaya göre KVH olan kişilerin serum bitki sterol konsantrasyonu KVH olmayan bireylerden istatistiksel olarak düşük bulunmuştur. Hatta serum bitki sterol konsantrasyonu yüksek bireylerde KAH risklerinin daha az olduğu hesaplanmıştır (85). EPİC çalışmasının İngiltere ayağı olan diğer çalışmada ise serum bitki sterol konsantrasyonu ile KAH arasında ilişki olmadığı gösterilmiştir (84).
Bitkisel stanollerin ise gerek doğadaki ve diyetimizde düzeyinin bitksel sterol kadar bol olmaması gerekse emilim miktarının çok daha düşük olması nedeni ile tüketimi ile herhangi bir hastalık arasında olumsuz ilişkisi kurulmamaştır (86).