Özet
‹leri dönem kalp yetmezli¤inde kalp nakli iyi bir alternatif olmakla beraber, hastalar›n ancak %1’i kalp nakli için gerekli koflullar› tamamlayarak kalp nakli flans›na kavuflmaktad›r. Transplantasyon için kontrendikasyon bulunan veya donör organ yetersizli¤inden kaybedilmesi kaç›n›lmaz olan hastalarda alternatif cerrahi aray›fllar sürmektedir. Kalp yetmezli¤inin medikal tedavisinde önemli geliflmeler sa¤lanmas›na ra¤men hastal›¤›n prognozu halen oldukça kötüdür. Kalp trans-plantasyonu, terminal dönem kalp yetmezli¤inin tedavisinde alt›n standart olmaya devam ederken transplantasyon aday› hastalar›n yaklafl›k %20-40’› bekleme s›ras›nda, %20’si transplantasyonun ilk y›l› içerisinde kaybedilmekte, bu ilk y›ldan sonraki her y›l için %5’lik mortalite riski eklenmektedir. Ek olarak, yüksek maliyet, immünosüpresyon komplikasyonlar› ve di¤er tedavilerin hat›r› say›l›r morbiditesi de hat›rlanmal›d›r. Bu tablo, hastalar›n transplantasyon bekleme sürelerini art›rman›n yan› s›ra alternatif tedavi yöntemlere yönelme gereksinimini do¤urmufltur. Bu yaz›da günümüzdeki alternatif tedavi aray›fllar›n›n özetlenmesi amaçlanm›flt›r. (Anadolu Kardiyol Derg 2003; 3: 252-60)
Anahtar Kelimeler: ‹leri dönem kalp yetmezli¤i, kalp transplantasyonu, kardiyomiyoplasti, kök hücre, gen tedavisi, neoanjiogenezis.
Abstract
Cardiac transplantation has emerged as the therapeutic procedure of choice for patients with end-stage heart disease but the availability of donor organs remains major limiting factor allowing only 1% of the candidates actually become transplant recipients. New therapeutic strategies are under intensive research for patients who do not meet patient selec-tion criteria for transplantaselec-tion or who suffer from donor organ shortage. Even though there are significant develop-ments in the medical treatment of cardiac failure, the prognosis of this condition continues to be poor. The 20-40% of the candidates for cardiac transplantation die while they are included in the waiting list. Twenty percent mortality has been reported within the first year of transplantation with additional yearly mortality of 5% following the first year. Financial constraints, complications of immunosuppression and functional failure of the transplanted hearts are other lim-iting factors. This has brought up the necessity to search for alternative surgical treatment methods besides increasing the waiting periods of transplant candidates. The aim of this report is to summarize other currently available therapeu-tic alternatives for patients with end-stage cardiac disease.
Girifl
Global olarak incelendi¤inde insanda, yaflam oranlar› 1950’lerde 46 yafl iken 1998’de 66 yafl ola-rak belirlenmifltir (1). Endüstrileflme ile ölüm nedenle-rinde de önemli de¤ifliklikler olmufl, 1950’deki nütris-yonel ve enfeksiyöz nedenler yerini dejeneratif hasta-l›klara (kardiyovasküler hastal›klar ve kanser gibi) b›-rakm›flt›r. Dünya Sa¤l›k Teflkilat›’n›n 1999 raporuna göre ölümlerin % 28-34’ünü (erkek ve kad›n) kardiyo-vasküler hastal›klar oluflturmaktad›r (2). Terminal dö-nem iskemik kardiyomiyopatilerin medikal tedavisin-de önemli geliflmeler sa¤lanmas›na ra¤men hastal›-¤›n prognozu halen oldukça kötüdür. NewYork Kalp Derne¤i (NYHA) s›n›flamas›na göre semptomlar› klas
III-IV düzeyindeki konjestif kalp yetmezli¤i olan hasta-larda tan› sonras› ilk y›l mortalite oranlar› % 40’a ulafl-maktad›r. Amerika Birleflik Devletleri’nde 12 milyon koroner arter hastas› bulunmakta, bunlar›n 7 milyo-nu miyokard infarktüsü ile sonlanmakta ve 4.6 mil-yon hastada ise konjestif kalp yetmezli¤i geliflmekte-dir (3).
Sol ventrikülde %20’den fazla diskinetik alan ge-liflmesi halinde, geride kalan kontraktil bölgeler yeter-li at›m volümünü sa¤layabilmek için dilate olmakta-d›r. Yüzde 50 üzerindeki sol ventrikül hasar›nda ise artm›fl duvar stresi (Laplace kanunu) progresif sol ventrikül yetmezli¤ine yol açmaktad›r. Günümüzde uygulanan medikal tedavi yöntemleri (digoksin, di-üretikler, anjiyotensin-konverting enzim inhibitörleri, Yaz›flma adresi: Dr. A. Rüçhan Akar - Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kalp-Damar Cerrahisi Anabilim Dal›, Mamak Caddesi,
06100 Dikimevi-Ankara, Tel: 0 312 4265417, Cep: 0533 646 06 84, Fax: 0312 363 22 89, e-mail: Ruchan.akar@medicine.ankara.edu.tr
‹leri Dönem Kalp Yetmezli¤inde Alternatif Aray›fllar
Alternative Approaches in the End-Stage Heart Failure
Dr. Serkan Durdu, Dr. Rüçhan Akar, Dr. Raif Çavolli, Dr. Neyyir Tuncay Eren, Dr. Tümer Çorapç›o¤lu, Dr. Kemalettin Uçanok, Dr. Ümit Özyurda
beta blokerler ve fosfodiesteraz inhibitörleri) kalbin ifl yükünü azaltmaya veya kontraktilitesini artt›rmaya yöneliktir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) % 30’lar›n alt›nda olan hastalarda koroner baypas ope-rasyon sonuçlar›n›n geçmifle oranla daha iyi olmas› nedeniyle, e¤er distal koroner anatomisi uygunsa, ru-tin olarak uygulanmaya bafllanm›flt›r. Kalp yetmezli¤i geliflimi yap›sal ventrikül volüm art›fl› ve “remodeling” fenomeni ile birlikte seyretti¤i için cerrahi tedavide de koroner baypas ameliyatlar›na, mitral kapak onar›m teknikleri, sol ventrikül eliptik fleklinin tekrar sa¤lan-mas›na dayal› Laplace kanunu orijinli cerrahi onar›m-lar (Batista prosedürü, Dor prosedürü gibi) eklenme-ye bafllanm›flt›r.
Kalp transplantasyonu terminal dönem kalp yet-mezli¤inin tedavisinde alt›n standart olmaya devam ederken transplantasyon aday› hastalar›n yaklafl›k %20-40’› bekleme s›ras›nda, %20’si transplantasyo-nun ilk y›l› içerisinde kaybedilmekte, bu ilk y›ldan son-raki her y›l için %5’lik mortalite söz konusu olmakta-d›r (4, 5). Ek olarak, yüksek maliyet, immünosüpres-yon komplikasimmünosüpres-yonlar› ve di¤er tedavilerin hat›r› say›l›r morbiditesi de hat›rlanmal›d›r. Bu tablo, hastalar›n transplantasyon bekleme sürelerini artt›rman›n yan› s›ra alternatif tedavi yöntemlerine yönelme gereksini-mini do¤urmufltur. Bu yaz›da günümüzdeki alternatif tedavi aray›fllar›n›n özetlenmesi amaçlanm›fl, özellikle hasara u¤ram›fl miyokard dokusunda kemik ili¤i kök hücreleri ile yap›lmas› olas› kardiyomiyosit replasman tedavilerinde ulafl›lan aflamalar irdelenmifltir.
Kalp Yetmezli¤inde
Koroner Revaskülarizasyon
Yüksek riskli koroner baypas cerrahisi, kalp yet-mezli¤i hastalar›nda en s›k kullan›lan operasyon ola-rak karfl›m›za ç›kmaktad›r. Yüksek riskli operasyon karar›ndaki kritik nokta ise hibernasyona u¤ram›fl mi-yokard varl›¤›n›n saptanmas› ve operasyon sonras› yeterli miyokard dokusunda kontraktilite art›fl› olaca-¤›n›n preoperatif olarak gösterilebilmesidir (6). Geri dönüflümlü iskemi ve infarktüs aras›ndaki ay›r›c› tan› klinik semptomlar ve daha objektif olarak da pozit-ron emisyon tomografi (PET), dobutamin stress eko-kardiyografi veya SPECT (single photon emission computed tomography) perfüzyon görüntüleme gibi teknikler kullan›larak gösterilebilmektedir. Baypas ya-p›lmas› düflünülen distal damar kalitesinin yayg›n ate-roskleroz nedeniyle uygun olmamas›, pulmoner arter bas›nc›n›n 60 mmHg’n›n üzerinde olmas› ve ciddi sa¤
ventrikül fonksiyon bozuklu¤u yüksek riskli koroner cerrahisinde kontrendikasyonlar aras›nda kabul edil-mektedir. Damar kalitesi baypas için uygun olmayan ancak hibernasyon saptanm›fl miyokard bölgelerinde konkomitan holmium:yttrium-aluminium-garnet (YAG) veya karbon dioksit ile transmiyokardiyal lazer revaskülarizasyon önceleri bir umut ›fl›¤› olmufl ancak istenilen uzun dönem sonuçlar›na ulafl›lamam›flt›r.
Sol Ventrikül Restorasyonu
(Sol ventrikül volüm redüksiyon operasyonlar› ve pasif destek cihazlar›) Transplantasyon için kontrendikasyon bulunan veya donör organ yetersizli¤inden kaybedilmesi kaç›-n›lmaz olan hastalar, Laplace kanunu orijinli sol vent-rikül fleklinin de¤ifltirilmesine dayal› alternatif yön-temlerden yararlanabilmektedir. Bu operasyon, sol ventrikül lateral duvar›ndan canl› miyokard segmenti-nin cerrahi eksizyonuyla sol ventrikül çap›n›n küçültül-mesi esas›na dayan›r. 3.14 cm’lik dairesel eksizyon ile sol ventrikül çap›nda yaklafl›k 1 cm’lik azalma sa¤la-nabilmektedir (7).
Batista 1999’da parsiyel sol ventrikülektomi ope-rasyonu uygulad›¤› 580 hastan›n sonuçlar›n› bildir-mifltir (8); % 75’inin erkek, yafl aral›¤›n›n 8 ay ile 95 y›l (ortalama 53 y›l) oldu¤u bu hasta grubunda fonk-siyonel kapasite NYHA klas IV olarak bildirilmifl ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu % 3-18 aras›nda sap-tanm›flt›r. Ameliyat sonras›nda, % 10 hastada klas III, % 20 hastada klas II, % 60 hastada klas I’e do¤ru iyi-leflme sa¤lanm›flt›r. Kalp yetmezli¤i etiyolojisinde % 30 iskemik, % 20 valvuler, % 20 hastada idiyopatik, % 20 viral, % 10’dan az olguda da Chagas hastal›¤› sorumlu bulunmufltur. Hastane mortalitesi % 20 iken 2 y›ll›k yaflam oranlar› % 60 olarak saptanm›flt›r. Ba-tista, hastalar›n yaflam sürelerinin artt›r›lmas›n›n yan› s›ra belli hastal›k gruplar›nda kalp nakli öncesinde köprü cerrahi prosedür olarak kullan›labilece¤ini öne sürmektedir. Nitekim, dikkatli ve titiz vaka seçimi ile % 95 i idiopatik dilate kardiyomiyopatiden oluflan 62 vakal›k serilerinde Cleveland klinik daha baflar›l› so-nuçlar bildirmifl ve Batista operasyonunun güncel kal-mas›n› sa¤lam›flt›r (9). Bu çal›flmada hastane mortali-tesi % 3.2 olarak belirlenirken, 30 gün, 1 y›l ve 3 y›l-l›k mortalite s›ras›yla % 99, % 80 ve %60 olarak bil-dirilmifltir.
yeniden sa¤lanmas› amac›yla ilk olarak 1984’de Dor taraf›ndan uygulanm›flt›r (10, 11). Teknik ayn› grup taraf›ndan terminal dönem non-anevrizmal iskemik kardiyomiyopatili hastalarda da 1997’den sonra kul-lan›lmaya bafllanm›flt›r (10, 11). Yak›n geçmiflte Qin ve arkadafllar› (12) infarkt ekslüzyon cerrahisi uygula-d›klar› hastalarda yapt›klar› 3 boyutlu ekokardiyogra-fik çal›flmalarda sol ventrikül diyastol-sonu ve sistol-sonu hacim parametrelerinde önemli ölçülerde azal-ma, LVEF’de ise art›fl oldu¤unu göstermifllerdi. Bu de-¤ifliklikler ayn› zamanda sol ventrikül duvar stresinde azalma sa¤lad›klar›n›n bir göstergesidir.
Son zamanlarda sol ventrikül fleklini korumak amac›yla gelifltirilmifl cihazlar kullan›m alan› bulmaya bafllam›flt›r. Sol ventrikül dilatasyonunu önleyici pol-yester cihaz “CorCap” (Acorn Cardiovascular Inc, St.Paul, MN) veya kalp duvar stresini azaltmaya yöne-lik “Miyosplint” (Myocor Inc., Marple Grove, MN) cid-di yan etkiler yaratmamas› ve implantasyon kolayl›¤› nedeniyle popülerize olmufltur (13). Uzun dönem so-nuçlar› ilgiyle beklenmektedir.
‹skemik Mitral Yetmezli¤i ve
Cerrahide Kullan›lan Onar›m Teknikleri
‹skemik mitral yetmezli¤i (‹MY) kalp cerrahisinin çözümü en zor problemlerindendir. ‹skemik mitral yetmezli¤i hala sorumlu mekanizmalar›n tam olarak anlafl›lamad›¤› ve araflt›r›ld›¤›, onar›m› zor bir lezyon-dur. ‹skemik mitral yetmezli¤i, koroner arter hastal›-¤›n›n bir komplikasyonu olup bir veya daha fazla ko-roner arterin tam veya parsiyel obstrüksiyonu sonra-s› geliflir. Kapakç›klar anatomik olarak normal olmasonra-s›- olmas›-na ra¤men genellikle parsiyel veya global ventrikül disfonksiyonuna ba¤l› mitral yetmezli¤i mevcuttur (14). Steven Bolling’in tan›mlad›¤› gibi ‹MY valvüler bir hastal›k de¤il ventriküler bir hastal›kt›r (15).SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) adl› çal›flmada miyokard infarktüsü sonras›nda ‹MY’nin geliflme insidans› % 19.4 olarak saptanm›flt›r (16). Koroner anjiyografi yap›lan hastalar›n %3’ünde (17), koroner arter baypas cerrahisi uygulanan hastalar›n % 4-5’inde ‹MY saptanm›flt›r (18, 19). Akut miyokard infarktüsü geçiren veya koroner revaskülarizasyona al›nan hastalarda orta derecede ‹MY’nin bulunmas› kardiyovasküler mortalite oranlar›n› ciddi oranda art-t›rmaktad›r (14, 17). Hastalarda s›kl›kla fonksiyonel mitral yetmezli¤i görülmekle birlikte organik bir ne-den olarak say›labilecek papiller adale rüptürü de
etiyolojiden sorumlu olabilmektedir (20). Fonksiyonel mitral yetmezli¤ine neden olan mekanizmalar ise: pa-piller kas geometrisinin bozulmas› veya geliflen anev-rizma formasyonu nedeniyle kapakç›klar›n uç uca ge-lememesi (Carpentier Tip III-b, kapakç›klarda k›s›tlm›fl hareket), ventriküler genifllemeye sekonder an-nuler dilatasyon (Carpentier Tip-I ) veya her iki meka-nizma birlikte geliflebilmektedir (21-23).
Klinik amaçlarla ‹MY akut (miyokard infarktüsün ilk 30 günü içinde oluflursa) ya da kronik olarak s›n›f-land›r›lmaktad›r. ‹skemik mitral yetmezli¤inde papil-ler kas rüptürü nadirdir ve akut miyokard infarktüslü hastalar›n % 1’inden az›nda ortaya ç›kar. Rüptür tüm papiller kas› kapsayabilir ya da tek bir kafay› tutar (25). Tüm kas›n tutulmas› uzun dönem sa¤ kal›mla ba¤daflmaz, çünkü her kapak盤›n yar›s›n›n deste¤i bozulmufl ve sonuçta mitral yetmezlik oluflmufltur. Sa¤ kal›m sol ventrikül fonksiyonlar›n›n bozulma de-recesine ba¤l›d›r. Tek bir papiller kas rüptüründe, rüptüre olmufl kas›n bafl› hemen komflulu¤undaki pa-piller kasa dikilerek onar›labilir. Papa-piller kaslar›n tepe noktalar›n› beslemek için koroner arterler miyokardi-yal serbest duvar›n tüm kal›nl›¤› boyunca uzanmal› ve serbest duvar›n kal›nl›¤›n›n bir ya da iki misli uzunlu-¤unda papiller kaslara ulaflmal›d›r. Bu papiller kasla-r›n uçlakasla-r›n›n beslenmesini oldukça güçlefltirir. Hastala-r›n yüzde 90’›nda posteriyor mediyal kas›n beslenme-si dominant sa¤ koroner arterden oldu¤undan papil-ler kas infarktüsü anteriyor lateral papilpapil-ler kasa göre dört kat fazla bulunur (24, 25). Bunun tersine ante-ro-lateral kas›n beslenmesi sol anteriyor inen ve sir-kumfleks koroner arterlerden kaynaklanan ikili sis-temle olur ve bu daha üstün kollateral perfüzyon sa¤-lar. Anteriyor lateral papiller kas daha genifl ve k›sa oldu¤u için iskemi ve rüptüre posteromediyal papiller kasa göre daha az e¤ilimlidir.
‹skemik mitral yetmezli¤inin operatif mortalite ve morbiditesi mitral kapak yetmezli¤inin di¤er formla-r›ndan daha yüksektir (14, 17, 19). Son on y›lda orta ya da ileri derecede ‹MY’ne cerrahi yaklafl›m cerrahi revaskülarizasyona kombine mitral valvuloplasti flek-linde evrimleflmifltir (14, 24). Yak›n geçmiflte Cleve-land klini¤inden Gillinov ve arkadafllar› (24), iskemik mitral yetmezli¤i nedeniyle mitral kapak onar›m› uy-gulanan 397 hastan›n, mitral kapak replasman› uygu-lanan 85 hastan›n sonuçlar› ile karfl›laflt›r›ld›¤› en ge-nifl seriyi bildirmifllerdir. Çal›flmada mitral kapak ona-r›m›n›n daha iyi hastane ve uzun dönem sa¤ kal›m oranlar›yla birlikte oldu¤u gösterilmifltir.
hara-retli tart›flmalar günümüzde de sürmektedir. Uygu-lanmakta olan cerrahi tedavi yöntemleri özetlenecek olursa;
1. Yaln›zca koroner arter baypas cerrahisi, 2. Sütür veya ring annuloplasti +/- di¤er onar›m yöntemleri,
3. Mitral subvalvüler aparatusun k›smi veya total korundu¤u kapak replasman›,
4. Sol ventriküloplasti veya plikasyon ile birlikte mitral onar›m,
5. Kalbe eksternal bas› yöntemleri ile sol ventrikül geometrisinin korunmas›.
‹skemik mitral yetmezli¤inde annuler geniflleme, anteriyor annulusun kalbin fibröz çat›s›n› oluflturan fibröz halkaya s›k›ca yap›flmas› nedeniyle posteriyor annulusta gerçekleflir. Redüktif annuloplastideki amaç ise, mitral annuler boyutu antero-posteriyor aksta kü-çültmek, kapakç›k koaptasyonunu artt›rmak, dikifl hatlar›n› güçlendirmek ve daha fazla annuler dilatas-yonu önlemektir (26). Annuloplasti ringinin seçimi an-teriyor kapak盤›n alan›n›n ölçümüyle sa¤lan›r. Anteri-yor kapak盤›n major kordas›n›n alt›ndan geçirilen iki büyük “hook” ölçümün yap›lmas›n› kolaylaflt›r›r. Di¤er bir önemli konu da hangi hastalara mitral kapak rep-lasman› (MVR) uygulanmas› gerekti¤idir. Stanford Üniversitesinden Craig Miller infarktüsü veya rüptürü olan papiller adale varl›¤›nda, kompleks mitral yet-mezliklerinde, sol ventrikül lateral duvar›nda önemli duvar hareket bozuklu¤u saptand›¤›nda, ya da apikal kapakç›k deviniminde, kordalar›n korundu¤u MVR’nin daha iyi sonuçlar verece¤ini savunmaktad›r (26).
Dinamik Kardiyomiyoplasti
Bin dokuz yüz seksen befl y›l›ndaki ilk baflar›l› kli-nik uygulamadan (27) bu yana dünyada 600’den faz-la vakada dinamik kardiyomiyopfaz-lasti operasyonu ger-çeklefltirilmifltir. Özellikle 1990’l› y›llarda tüm dünya-da son dönem kalp yetmezli¤inin tedünya-davisinde bir al-ternatif olup olamayaca¤› konusunda büyük ilgi gör-müfltür. Di¤er yandan kalp yetmezli¤inin neden oldu-¤u son organ hasar›n› düzelterek daha iyi flartlarda hastalar›n transplantasyona haz›rlanmas› ile transp-lantasyona köprü amaçl› kullan›lmas› gündeme gel-mifltir (28).
Kardiyomiyoplastide amaç, Latissimus Dorsi kas›-n›n (LDK) kalbin etraf›na sar›lmas› ile miyokardla efl zamanl› kas›lmas›n› sa¤layarak kalbe hem aktif bir güç deste¤i, hem de pasif bir dayanak (girdling ef-fect) sa¤lamakt›r (29). Önerilen pek çok etki
meka-nizmas› içerisinde 1) sistolik biyo-assist, 2) ventriküler dilatasyonun dizginlenmesi, 3) ventriküler duvar geri-liminin azalt›lmas› (sparing effect), 4) “girdling ef-fect” sayesinde ventriküler “remodelling”in geri çev-rilmesi, 5) anjiyogenesis ve 6) nörohümoral etkiler sa-y›labilir (30).
Erken ve geç dönem sonuçlar yönünden idiyopa-tik kardiyomiyopati grubunda daha iyi sonuçlar elde edilmesi, iskemik etyolojinin kompleks tabiat›na ba¤-lanabilir. Metabolik görüntüleme çal›flmalar›nda elde edilen sonuçlar, iskemik etiyolojili hastalar›n sol vent-rikül kesitlerinde % 15’in üzerinde bir alan› kaplayan büyük defekt alanlar› gösterirken, idiyopatik kardiyo-miyopatilerde oldukça nadirdir (31). Kalbin rezidüel fonksiyonu dinamik kardiyomiyoplasti sonras›nda ge-nel performans aç›s›ndan belirleyici oldu¤undan, ameliyat öncesi düflük ejeksiyon fraksiyonu do¤al ola-rak riski art›rmaktad›r (32). Di¤er bir önemli nokta ise, biyo-deste¤in devreye girece¤i 6. haftaya kadar, volüm ba¤›ml› hasta kalbe ek bir mekanik yük getir-mesini azaltmak amac›yla, preoperatif dönemde int-raaortik balon pompas› konulmas› önerilmektedir.
Dinamik kardiyomiyoplasti ameliyatlar›n›n belkide en ilginç yan›, gerçek bir kontraktil biyo-destek etki-nin ortaya konulabildi¤i çal›flmalar›n k›s›tl›l›¤›na kar-fl›n, hastalarda bununla paralel olmayacak sempto-matolojik iyileflmenin görülmesidir (29). Gerçekten de sistolik fonksiyonlarda anlaml› art›fl gösteren çal›fl-malar varsa da bu art›fl genellikle hafif ya da orta dü-zeyde olmaktad›r. Bu noktada, kardiyomiyoplastinin gerçek etki mekanizmas›n›n ne oldu¤una dair tart›fl-malar bafllam›flt›r. Gerçek bir kontraktil yard›m›n var-l›¤›n› savununlar yan›nda, baz› araflt›rmac›lar görülen fayday› “girdling effect” veya “passive constraint” de-nilen, dilatasyonu da önleyecek pasif bir destek mi-hengi olarak çal›flan mekanizmalara, ya da yetmezlik-teki kalpte remodelling olay›n›n geri çevrilmesine ba¤lamaktad›rlar (30).
gerekse hayvan modellerinde gösterilmifltir. Son ola-rak, latissumus dorsi kas› sinirinin elektriksel stimülas-yonunun santral bir yoldan nörohümoral mekanizma-lar› harekete geçirebilece¤i ileri sürülmüfltür. Yeni sti-mülasyon protokollerinin gelifltirilmesi ile kas›n cerra-hi ifllem esnas›nda, özellikle periferik k›s›mlar›nda ge-liflen ve suboptimal performans göstermesine neden olabilecek iskemik hasar›n minimalize edilmesi halin-de, hemodinamik parametrelerde daha net iyileflme-lerin gösterebilece¤i de iddia edilmektedir (31).
Dinamik kardiyomiyoplasti uygulanan hastalarda medikal tedaviyle elde edilen sonuçlara göre sa¤kal›m oranlar› aç›s›ndan sa¤lanan avantaj hem kalp yetmez-li¤inin neden oldu¤u son organ hasar›n›n düzeltilmesi hem de uygun donör bulunana kadar hastalara zaman kazand›rmak amac›yla uygulamada yer alm›flt›r.
Mekanik Dolafl›m Sistemleri
Mekanik dolafl›m sistemlerinde son 40 y›lda çok önemli teknik geliflmeler kaydedilmifltir. Pille çal›flan, portable sol ventrikül destek sistemlerinin (LVAD) te-daviye dirençli kalp yetmezli¤inde kullan›lmaya bafl-lanmas› önemli bir dönüm noktas› olmufltur. Transp-lant adaylar› için donör organ beklerken transplan-tasyona köprü amaçl› mekanik dolafl›m deste¤i gün-demdeki yerini korumaktad›r (33). Donör kalp bekle-me süresi, bekle-mekanik dolafl›m destek yöntemleri ile uzat›labilmifltir (34). Edinilen deneyimlerle, mekanik dolafl›m deste¤i gören hastalar›n, kalp transplantas-yon flans›n› bulduklar›nda uzun dönem sonuçlar›n›n olumsuz yönde etkilenmedi¤i de gösterilmifltir. Transplantasyon adaylar›na uygulanan mekanik dola-fl›m deste¤i ile bu hastalar›n fiziksel iyileflmelerinde önemli aflamalar kaydedildi¤i bir gerçektir. Günü-müzde, uzun dönem mekanik destek bafll›ca kardi-yak transplantasyonu bekleyen hastalarda kullan›l-maktad›r; ancak gelecekte implante edilebilen meka-nik destek ayg›tlar›n›n transplantasyona alternatif ol-mas› olas›d›r. Di¤er yandan mekanik dolafl›m deste¤i gören hastalarda metabolik gen ekspresyonlar›nda düzelmeler (35), nörohormon seviyelerinde (36) ve sitokinlerde ciddi azalmalar (37) rapor edilmifltir. Bu bulgular, kalp yetmezli¤inde geliflmekte olan olum-suz döngünün k›r›lmas›n› desteklemektedir. Di¤er yandan dolafl›m deste¤inin bas›nç/hacim iliflkisini olumlu yönde etkiledi¤i, miyokardiyal kontraktiliteyi artt›rd›¤›, sol ventrikül duvar kal›nl›¤›nda ve volümle-rinde azalmalara neden oldu¤u sonuç olarak sol ventrikül geometrisinin düzeldi¤i gösterilmifltir (38).
Ventrikül destek sistemlerinin etki mekanizmalar› afla¤›da özetlenmifltir:
1) Antiadrenoreseptörlerin antikorlar›n azalmas› ve bununla birlikte adrenaline karfl› cevapta art›fl,
2) Büyümüfl olan kalp boflluklar›n›n küçülmesi, kontraktilitede düzelme ve miyokard hipertrofisinde gerileme (bunlar›n hepsi miyositlerin hacmi, boyutu, kal›nl›¤›n›n azalmas›na ba¤l› olarak geliflmektedir), sonuç olarak LV duvar stresinde azalma,
3) Apoptozisi inhibe eden genlerin up-regülasyonu, 4) Miyozin a¤›r zincir (fetal) gen ekspresyonunda down-regülasyon,
5) Miyokard›n mitokondriyal fonksiyonunda dü-zelme,
6) Sitoskeletal proteinlerin korunmas›,
5) Miyokard fenotip ekspresyonunda düzelme (ANP, BNP, SERCA,TNF).
Mekanik dolafl›m deste¤i üç kategoride ele al›n-maktad›r. Geçici dolafl›m deste¤i (2 haftadan az süre-li) sa¤lamak için düzenlenmifl ayg›tlar saatler veya günler içinde iyileflmesi beklenen disfonksiyonel kalp-ler için önerilmektedir. Uzun süreli mekanik destek ay-g›tlar› ise geri dönüflümsüz kardiyak disfonksiyon geli-flen hastalarda transplantasyon yap›lana kadar uygu-lanmak üzere tasarlanm›flt›r. Total yapay kalpler ise kalbin yerini alacak flekilde tasarlanm›flt›r. Günümüz-de bu üç grupta da araflt›rmalar Günümüz-devam etmektedir. Ventrikül destek cihazlar›n›n geçici ekstrakorporeal sentrifugal pompalar (VAD), implante edilebilir sol ventrikül destek sistemleri (LVAD), eksternal heteroto-pik pulsasyon oluflturan ventrikül destek cihazlar› ve total yapay kalp (TAH) gibi çeflitli tipleri mevcuttur.
Günümüzde sol ventrikül destek cihazlar›n›n kalp yetmezli¤i nedeniyle transplantasyon bekleyen hasta-larda köprü olarak kullan›m› yayg›n uygulama alan› bulmufltur. Ancak, LVAD’lar›n kullan›m endikasyonla-r› yaln›zca transplant adaylaendikasyonla-r› ile s›n›rl› kalmamakta-d›r. Önümüzdeki on y›lda teknoloji ve tekniklerdeki ilerlemelerle sa¤lanacak daha küçük boyutlarda, da-ha etkili, enfeksiyona dirençli ve uzun ömürlü cida-haz- cihaz-lar›n gelifltirilmesi ile sol ventrikül destek tedavisinin daha yayg›n kullan›lmas› olanak dahilinde olacakt›r. Bu tip tedavilerin baflar›s› ayn› zamanda uygun hasta seçimi ile de direkt iliflkilidir.
matürite-sini tamamlam›fl eriflkin kardiyomiyositlerde rejerasyon yetene¤i olmamas› veya çok k›s›tl› olmas› ne-deniyle hücresel tedavi yöntemleri bilim adamlar›n›n yo¤un ilgisi ile karfl›laflm›flt›r. Di¤er yandan de¤iflik te-davi yöntemlerinin uzun dönem sonuçlar› beklenir-ken, yak›n geçmiflte bu ölümcül hastal›¤›n tedavisine, genetik bilimi ve doku mühendisli¤i yeni ve olumlu bir bak›fl aç›s› getirmifltir. Angiyogenezisi artt›rmay› ve yeni miyokard hücrelerinin oluflmas›n› amaçlayan çok say›da deneysel ve klinik çal›flma son on y›lda ba-flar›lm›flt›r. Örne¤in, anjiyojenik faktörleri kodlayan genler veya anjiyojenik büyüme proteinlerinin (VEGF=Vasküler Endotelyal Growth Faktör, fibroblast growth faktör gibi) hedef organa ulaflt›r›lmas› ile ye-ni damar formasyonu baflar›lm›flt›r. Miyogenez için ise puliripotent kök hücreler, hasara u¤ram›fl ventri-kül duvar›na implante edilebilmektedir (39). fiubat 2003 itibar› ile dünyada, anjiyogenezi ilgilendiren ça-l›flmalar›n 1. ve 2. fazlar› tamamlanm›fl bulunmakta-d›r. Son aflamada ise klinik uygulama sonras›, hasta-lar›n uzun dönem sonuçlar› ilgi ile beklenmektedir. Di¤er yandan anjiyojenik proteinlerin viral transfeksi-yonu sonras›nda veya anjiyojenik proteinlerin direkt hedef dokuya ulaflt›r›lmas›yla neovaskülarizasyon ça-l›flmalar› da sürmektedir. Yap›lan preklinik çal›flmalar-da, VGEF ve fibroblast growth faktör gen transferle-ri ile iskemik ekstremite ve miyokardda perfüzyon ar-t›fl› gösterilirken olas› sistemik etkileri, gizli neoplazm aktivasyonu, diyabetik retinopati ve mevcut oklüzif arteryel hastal›¤›n ilerleyifli konusundaki çekinceler in-san uygulamalar›n› k›s›tlam›flt›r (40). Spesifik tedavi-ler için etkili gentedavi-lerin izolasyonu, gen uygulama tek-nikleri, gen transfer vektörleri üzerindeki yo¤un arafl-t›rmalar halen gündemini korumaktad›r.
‹skemik kardiomyopati geliflen hastalarda, t›kay›c› lezyonun distalinde hedef koroner arter uygunsa ko-roner baypas tedavinin esas›n› teflkil eder. Bu hasta gruplar›nda yap›lacak koroner baypas cerrahisi hiber-nasyona u¤ram›fl miyokard dokusunda kontraktiliteyi artt›r›rken, nekroze olmufl miyokardda hücre rejene-rasyonu olamad›¤›ndan kalp fonksiyonlar›na önemli katk›lar sa¤layamamaktad›r. Bu noktada, VEGF ile neovaskülarizasyon deneysel olarak baflar›l› sonuçla-ra ulafl›rken, kök hücre kullanasonuçla-rak yap›lacak kardiyo-miyosit replasman tedavilerinde, nekroze olmufl mi-yokard›n yerine geçecek kontraktil miyoblast oluflu-mu hedeflenmifltir. Bu amaçla fetal kardiyomiyosit, is-kelet kas› miyoblastlar›, düz kas hücreleri, kemik ili¤i kök hücreleri invitro kültür ortamlar›nda kullan›lm›flt›r (41). Heterojen hücre popülasyonlar›n›n yer ald›¤›
ke-mik ili¤i stromas›, hemopoetik kök hücrelerin prolife-rasyonu ve diferansiyasyonunu düzenleyen hücre gruplar›n› kapsad›¤› gibi ayn› zamanda non- hemopo-etik kök hücreler olan mezenkimal kök hücreleri (MKH) de bar›nd›rmaktad›r. Mezenkimal kök hücre-ler kendini yenileme yetenekhücre-lerinin yan› s›ra kemik, kartilaj, kas, tendon ve ya¤ dokusuna dönüflebilmek-tedir; ancak kemik ili¤inde bulunma s›kl›klar› 100,000 hücrede 1’dir (42). Bu progenitör hücreler farkl› do-kularda kolonize olma, diferansiye olma ve ço¤alma özelli¤ine sahiptir. Yap›lan bir çok çal›flmada implan-te edilen kök hücrelerin, kardiyomiyosit ve yeni da-mar oluflumuna diferansiye oldu¤u ve bunun ötesin-de kardiyomiyositlerin kontraktil fonksiyon gösterdi¤i tespit edilmifltir (43).
Rajnoch ve arkadafllar› (44), hücresel kardiyomi-yoplasti amac›yla iskelet kas hücreleri kulland›klar› de-neysel çal›flmada, koyunlarda sol ventrikül miyokard›-na y›lan kardiyotoksini enjekte ederek transmural nek-roz oluflturmufllard›r. Üç hafta sonra ekokardiyografik olarak nekroze miyokard bölgesinde kontraksiyon ol-mad›¤› gözlendikten sonra, iskelet kas hücreleri veya invitro kültürde üretilen kas hücreleri (miyofibroblast-lar) nekroze miyokard bölgesine enjekte edilmifltir. Hücre implantasyonundan 2 ay sonraki ekokardiyog-rafik de¤erlendirmede global ve bölgesel olarak vent-rikül kontraksiyonlar›nda önemli düzelmeler, histopa-tolojik incelemede ise nekroze miyokard bölgesinin periferinde satellit hücrelerin canl›l›¤›n›n devam etti¤i gösterilmifltir. Ayn› y›l Menasche ve arkadafllar› (45), ilk baflar›l› otolog iskelet kas hücre implantasyonunu 72 yafl›ndaki bir hastada akinetik duvar hareketlerinin oldu¤u bölgeye gerçeklefltirmifltir. Di¤er miyokard bölgeleri için koroner baypas operasyonu yap›lm›fl ol-mas›, hastada sa¤lanan baflar›n›n sorgulanmas›na ne-den olmufltur. Di¤er bir çekince de iskelet miyoblast-lar›ndaki aritmojenik potansiyeldir.
implantasyonu-nun, infarktüs sonras› geliflen miyokardiyal hasar›n klinik sonuçlar›n›n azalt›lmas›nda kullan›labilece¤i gösterilmifltir (46). Kemik ili¤i kök hücreleriyle miyo-kardiyal diferansiyasyon konusunda çal›flmalar sürer-ken, hücre implantasyonunun yaln›zca miyokard reje-nerasyonuna neden olmay›p, ayn› zamanda anjiyoge-nezisi de uyard›¤› gösterilmifltir. Bu konuyla ilgili de-ney hayvanlar›ndaki kalp modellerinde kollateral ko-roner dolafl›m gösterilirken, Iba ve arkadafllar› (47) ta-raf›ndan ratlarda periferik iskemik ekstremitede kök hücre implantasyonu ile kollateral dolafl›m›n artt›¤› ve iskemi oluflumunun engellendi¤i gösterilmifltir.
Otolog kemik ili¤i implantasyonu ile ilgili ilk insan çal›flmas› Strauer ve arkadafllar› taraf›ndan yay›nlan-m›flt›r (48). Akut transmural miyokard infaktüsü geçi-ren 20 hastal›k çal›flmada, hastalar›n 4’ünde LAD, 3’ünde sirkumfleks (Cx), 12’sinde sa¤ koroner artere (RCA) ba¤l› akut MI geliflmiflti. ‹nfarktüs nedeni olan patolojik koroner artere, hastalar›n tamam›nda per-kütan transkoroner anjiyoplasti (PTCA), 19’unda
stent implantasyonu yap›ld›. On hastaya kök hücre transplantasyonu uygulan›rken, 10 hasta kontrol gru-buna al›nd›. Çal›flma grubundaki hastalara 5-9 gün sonra, infarkta neden olan koroner artere 6-7 kez, 2-4 dakika arayla, 2-3 ml hücre süspansiyonu infüze edildi. Üç ay sonra 20 hastaya sol kalp kateterizasyo-nu, sol ventrikülografi koroner anjiyografi, LVEF ve infarktüslü sahan›n duvar hareketleri aç›s›ndan karfl›-laflt›r›ld›. Hemodinamik çal›flmalarda sol ventrikül fonksiyonlar› aç›s›ndan istatistiki olarak anlaml› gelifl-meler kaydedilirken, kök hücre tedavisi yap›lan hasta-larda, infarktüslü sahan›n akinetik, hipokinetik, diski-netik oranlar› bafllang›ç de¤erlerine göre önemli oranda azalm›flt›. Bu çal›flmayla; intrakoroner kök hücre infüzyonunun infarktüslü miyokardiyumun re-düksiyonunda oldukça etkili oldu¤u gösterilmifltir (48). Di¤er bir insan çal›flmas›nda Stamm ve arkadafl-lar› (49), 6 hastada infarktüs sahas›n›n kenar bölgele-rine 1.5x106 otolog AC133+ kemik ili¤i hücresi en-jekte ederek, infarktüs bölgesinde doku
perfüzyonu-Cerrahi ‹fllem Klinik Durum
Koroner baypas Distal damar kalitesinin uygun olmas›, Geri dönüflümlü iskemi varl›¤›n›n gösterilmesi, Sol ventrikül sistol sonu volüm indeksi < 60ml/m2
Anevrizma rezeksiyonu ± Tam kat skar dokusunun olufltu¤u sol ventrikül anevrizmas› Koroner baypas
Sol ventrikül restorasyonu ± Akinetik/diskinetik sol ventrikül
Koroner baypas Geri dönüflümlü iskemi
Sol ventrikül sistol sonu volüm indeksi > 60ml/m2 Mitral onar›m ± Koroner baypas 3º- 4º iskemik mitral yetmezli¤i
2º iskemik mitral yetmezli¤i ? Efektif regürjitan orifis > 20 mm2 Regürjitan volüm > 40 ml ise
Mitral kapak replasman› ± ‹nfarktüsü veya rüptürü olan papiller kas
Koroner baypas Kompleks mitral yetmezli¤i
Lateral sol ventrikül duvar hareket bozuklu¤u
Apikal kapakç›k devinimi (Mitral kapak koaptasyon yüksekli¤i > 11mm) Mekanik dolafl›m destek sistemleri Son dönem kalp yetmezli¤inde transplantasyona köprü amaçl›
veya dinamik kardiyomiyoplasti Geri dönüflümlü iskemi yoklu¤u
Sol ventrikül sistol sonu volüm indeksi > 100 ml/m2 Pulmoner hipertansiyon
Sa¤ ventrikül yetmezli¤i
Hücresel (Kardiyomiyosit Günümüze kadar uygulan›fl› di¤er tedavi yöntemleri ile kombine replasman tedavisi) veya
Genetik tedavi yöntemleri
Kalp transplantasyonu Alt›n standart ancak donör organ yetersizli¤i, yüksek maliyet,
immünosüpresyon komplikasyonlar›, ciddi morbidite ve ideal olmayan mortalite oranlar› kabullenildi¤inde
nun önemli art›fllar gösterdi¤ini yay›nlad›lar. Ancak günümüze kadar olan tüm insan çal›flmalar›nda hüc-resel tedavi yöntemleri, cerrahi veya giriflimsel revas-külarizasyon ifllemleri ile kombine edildi¤i için kont-rollü çal›flmalar›n sonuçlar› ilgiyle beklenmektedir.
Uzun y›llardan beri transplantasyondan baflka ciddi tedavi alternatifi olmayan ileri dönem kalp yetmezlikli hastalar için alternatif tedavi aray›fllar› günümüzde sür-mektedir. Bu konuda özellikle son on y›ldaki geliflme-ler umut vericidir. Kaliteli deneysel ve klinik çal›flmala-r›n birlikte yürütülebilmesi için gerekli yüksek maliyet uzmanlar› uluslararas› iflbirli¤ine zorlamaktad›r.
Kaynaklar
1. Sen K, Bonita R. Global health status: two steps for-ward, one step back. Lancet 2000; 356: 577-82. 2. Making a difference. The World Health Report. Health
Millions 1999; 25: 3-5.
3. Grundy SM, Pasternak R, Greenland P, Smith SJr, Fus-ter V. Assessment of cardiovascular risk by use of mul-tiple-risk-factor assessment equations: a statement for healthcare professionals from the American Heart As-sociation and the American College of Cardiology. Cir-culation 1999; 100: 1481-92.
4. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Boucek MM, No-vick RJ. The Registry of the International Society for He-art and Lung Transplantation: seventeenth official re-port-2000. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 909-31. 5. McGiffin DC, Kirklin JK, Naftel DC, Bourge RC.
Com-peting outcomes after heart transplantation: a com-parison of eras and outcomes. J Heart Lung Transp-lant 1997; 16: 190-8.
6. Lee KS, Marwick TH, Cook SA, et al. Prognosis of pa-tients with left ventricular dysfunction, with and wit-hout viable myocardium after myocardial infarction. Relative efficacy of medical therapy and revasculariza-tion. Circulation 1994; 90: 2687-94.
7. Konertz W, Hotz H, Khoynezhad A, Zytowski M, Ba-umann G. Results after partial left ventriculectomy in a European heart failure population. J Card Surg 1999; 14: 129-35.
8. Batista R. Partial left ventriculectomy-the Batista proce-dure. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15 Suppl 1: S12-9. 9. Franco-Cereceda A, McCarthy PM, Blackstone EH, et al. Partial left ventriculectomy for dilated cardiomyo-pathy: is this an alternative to transplantation? J Tho-rac Cardiovasc Surg 2001; 121: 879-93.
10. Dor V. The endoventricular circular patch plasty ("Dor procedure") in ischemic akinetic dilated ventricles. He-art Fail Rev 2001; 6: 187-93.
11. Dor V. Reconstructive left ventricular surgery for post-ischemic akinetic dilatation. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1997; 9: 139-45.
12. Qin JX, Shiota T, McCarthy PM, et al. Real-time three-dimensional echocardiographic study of left ventricu-lar function after infarct exclusion surgery for ischemic cardiomyopathy. Circulation 2000; 102 (19 Suppl 3): III101-6.
13. Schenk S, Reichenspurner H, Boehm DH, et al. Myosp-lint implant and shape-change procedure: intra- and peri-operative safety and feasibility. J Heart Lung Transplant 2002; 21: 680-6.
14. Akar AR, Doukas G, Szafranek A, et al. Mitral valve re-pair and revascularization for ischemic mitral regurgi-tation: predictors of operative mortality and survival. J Heart Valve Dis 2002; 11: 793-800.
15. Bolling SF, Dickstein ML, Levy JH, McCarthy PM, Oz MC, Savage RM. Management strategies for high-risk cardiac surgery: improving outcomes in patients with heart failure. Heart Surg Forum 2000; 3 : 337-49. 16. Lamas GA, Mitchell GF, Flaker GC, et al. Clinical
signi-ficance of mitral regurgitation after acute myocardial infarction. Survival and Ventricular Enlargement Inves-tigators. Circulation 1997; 96: 827-33.
17. Hickey MS, Smith LR, Muhlbaier LH, et al. Current prognosis of ischemic mitral regurgitation. Implicati-ons for future management. Circulation 1988; 78: I51-9.
18. David TE. Techniques and results of mitral valve repa-ir for ischemic mitral regurgitation. J Card Surg 1994; 9 (2 Suppl): 274-7.
19. Dion R, Benetis R, Elias B, et al. Mitral valve procedu-res in ischemic regurgitation. J Heart Valve Dis 1995; 4 Suppl 2: S124-9.
20. Yamanishi H, Izumoto H, Kitahara H, Kamata J, Tasai K, Kawazoe K. Clinical experiences of surgical repair for mitral regurgitation secondary to papillary muscle rupture complicating acute myocardial infarction. Ann Thorac Cardiovasc Surg 1998; 4: 83-6.
21. Dagum P, Timek TA, Green GR, et al. Coordinate-free analysis of mitral valve dynamics in normal and ischemic hearts. Circulation 2000; 102 (19 Suppl 3) : III62-9. 22. Glasson JR, Komeda M, Daughters GT, et al. Early
systolic mitral leaflet "loitering" during acute ischemic mitral regurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 193-205.
23. Gorman JH, III, Gorman RC, Jackson BM, et al. Distor-tions of the mitral valve in acute ischemic mitral regur-gitation. Ann Thorac Surg 1997; 64: 1026-31. 24. Gillinov AM, Wierup PN, Blackstone EH, et al. Is
repa-ir preferable to replacement for ischemic mitral re-gurgitation? J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1125-41.
27. Carpentier A, Chachques JC. Myocardial substitution with a stimulated skeletal muscle: first successful clini-cal case. Lancet 1985; 1(8440): 1267.
28. Acker MA. Dynamic cardiomyoplasty: at the crossro-ads. Ann Thorac Surg 1999; 68: 750-5.
29. Mott BD, Oh JH, Misawa Y, et al. Mechanisms of car-diomyoplasty: comparative effects of adynamic versus dynamic cardiomyoplasty. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1039-44.
30. Chachques JC, Marino JP, Lajos P, et al. Dynamic car-diomyoplasty: clinical follow-up at 12 years. Eur J Car-diothorac Surg 1997; 12: 560-7.
31. Geltman EM. Metabolic imaging of patients with car-diomyopathy. Circulation 1991; 84 (3 Suppl): I265-72. 32. Lange R, Sack FU, Saggau W, Vahl C, deSimone R, Hagl S. Performance of dynamic cardiomyoplasty rela-ted to the functional state of the heart. J Card Surg 1991; 6 (1 Suppl): 225-35.
33. Frazier OH. Mechanical circulatory support: new ad-vances, new pumps, new ideas. Semin Thorac Cardi-ovasc Surg 2002; 14: 178-86.
34. Lammermeier D, Frazier OH, Igo SR, Cooley DA. Total artificial hearts and ventricular assist devices as bridges to heart transplantation. Tex Med 1988; 84: 56-60. 35. Razeghi P, Young ME, Ying J, et al. Downregulation
of metabolic gene expression in failing human heart before and after mechanical unloading. Cardiology 2002; 97: 203-9.
36. James KB, McCarthy PM, Thomas JD, et al. Effect of the implantable left ventricular assist device on neuro-endocrine activation in heart failure. Circulation 2003; 92 (9 Suppl): II191-5.
37. Goldstein DJ, Moazami N, Seldomridge JA, et al. Cir-culatory resuscitation with left ventricular assist device support reduces interleukins 6 and 8 levels. Ann Tho-rac Surg 1997; 63: 971-4.
38. Levin HR, Oz MC, Chen JM, Packer M, Rose EA, Burkhoff D. Reversal of chronic ventricular dilation in patients with end-stage cardiomyopathy by pro-longed mechanical unloading. Circulation 1995; 91): 2717-20.
39. Hassink RJ, Brutel de la Riviere A, Mummery CL, Do-evendans PA. Transplantation of cells for cardiac repa-ir. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 711-7.
40. Yla-Herttuala S, Martin JF. Cardiovascular gene the-rapy. Lancet 2000; 355:213-22.
41. Sakakibara Y, Tambara K, Lu F, et al. Combined pro-cedure of surgical repair and cell transplantation for left ventricular aneurysm: an experimental study. Cir-culation 2002; 106 (12 Suppl 1): I193-7.
42. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Sci-ence 1999; 284: 143-7.
43. Min JY, Sullivan MF, Yang Y, et al. Significant improve-ment of heart function by cotransplantation of human mesenchymal stem cells and fetal cardiomyocytes in postinfarcted pigs. Ann Thorac 2002; 74: 1568-75. 44. Rajnoch C, Chachques JC, Berrebi A, Bruneval P,
Beno-it MO, Carpentier A. Cellular therapy reverses myocar-dial dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 871-8.
45. Menasche P, Hagege AA, Scorsin M, et al. Myoblast transplantation for heart failure. Lancet 2001; 357 : 279-80.
46. Shake JG, Gruber PJ, Baumgartner WA, et al. Me-senchymal stem cell implantation in a swine myocardi-al infarct model: engraftment and functionmyocardi-al effects. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1919-25.
47. Iba O, Matsubara H, Nozawa Y, et al. Angiogenesis by implantation of peripheral blood mononuclear cells and platelets into ischemic limbs. Circulation 2002; 106: 2019-25.
48. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononucle-ar bone mmononucle-arrow cell transplantation in humans. Circu-lation 2002; 106: 1913-18.
