Hipertansiyon ve Endotel Fonksiyon Bozuklu¤u
Dr. Mehdi Zoghi, Dr. ‹stemi NalbantgilEge Üniversitesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir
Girifl
Arter duvar› üç tabakadan (intima-endotel, me-dia, adventitia) oluflmaktad›r. Bu katmanlar›n her bi-ri hipertansiyondan etkilenebilmektedir. Örne¤in me-dia tabakas›ndaki kal›nlaflma ve “remodeling” damar lümenin daralmas›na neden olur. ‹ntravasküler ba-s›nç art›fl› ise arter duvar›nda hem fonksiyonel hem de yap›sal de¤iflikliklere yol açmaktad›r (1). Hücreler aras› ba¤lant›lar›n bozulmas› sonucu artan hücre ge-çirgenli¤i, endotel yüzeyin hasar›na ve düz kas hüc-relerinin büyümesine neden olmaktad›r. Arter duva-r›ndaki katmanlarda meydana gelen bu olumsuz ya-p›sal de¤ifliklikler hipertansif vakalarda görülen peri-ferik direncin art›fl›na neden olmaktad›r (2).
Endotel Fonksiyonlar›
Endotel; normal vasküler fizyolojinin devam›nda fonksiyonlar› olan parakrin, otokrin ve intrakrin bir organd›r. ‹ntima tabakas›nda tek katl› hücrelerden oluflan önemli bir yap›d›r. Endotel hücrelerinden pek çok faktör ve hormonun sal›n›m› ile arteriyel tonüs ve
kardiovasküler hemostaz ayarlanmaktad›r (2).
Endotel hücrelerinin bafll›ca önemli fonksi-yonlar›:
1- Düz kas tonüsü: Endotel hücreleri fizyolojik
ve patolojik uyar›lara karfl› damar düz kas hücreleri-nin tonüsünü ayarlar.
2- P›ht›laflman›n önlenmesi: P›ht›laflma
sistemi-nin çeflitli basamaklardaki denetimi endotelden salg›-lanan kolaylaflt›r›c› (Thrombomodulin, von Willeb-rand faktörü, tromboxan A2) ya da engelleyen (Do-ku plazminojen aktivatörü, Plazminojen aktivatör in-hibitörü gibi) faktörlerle sa¤lanmaktad›r.
3- Vazoaktif ajanlar›n sal›n›m› ve enzimatik aktivite: EDRF (Endothelium-derived relaxation
fac-tor), endotelin ve anjiyotesin-I gibi vazoaktif ajanla-r›n ve muhtemelen anjiyotesin-II’nin a盤a ç›kmas›n› sa¤lar.
4- ‹mmün sistem üzerinde etkisi: ‹nterleukin-1
sal›n›m›nda rol oynar ve immünokompetan hücrelere antijen sa¤lar.
Endotelden sal›nan en güçlü ve önemli mediyatör-lerden biri nitrik oksit (NO) dir. ‹lk olarak 1980 y›l›nda Furchgott ve Zawadzki (3), izole tavflan aortas›nda asetilkoline ba¤l› gevflemenin ancak damar sa¤lam endotel hücrelerinin varl›¤›nda gerçekleflebilece¤ini gösterdiler. Endotele ba¤l› bu gevfleme endotelden
Yaz›flma Adresi: Yard. Doç. Dr Mehdi Zoghi
EÜTF, Kardiyoloji Anabilim Dal›, 35100, Bornova, ‹zmir e-posta: mehdi_zoghi@hotmail.com
Özet : Endotel damar tonüsü, kan bas›nc›, kan ak›m› ve p›ht›laflma sistemi üzerinde etkili olan ve yaklafl›k 1800 gr a¤›rl›¤›nda olan vücuttaki en büyük endokrin organ›d›r. Endotelden sal›nan nitrik oksit vasküler de-vaml›l›¤› sa¤lamaktad›r. Endotel fonksiyon bozuklu¤unda sal›nan vazodilatatör ile vazokonstriktör faktörler aras›ndaki denge de¤iflmifltir. Esansiyel hipertansiyonda endotele ba¤l› vazodilatasyon cevab›n›n bozulmas› ve vazokonstriktörlere olan hassasiyetin artmas› periferik damar direncini artt›rabilmektedir. Endotel fonksi-yon bozuklu¤u olan hastalarda anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri, carvedilol, anjiyotensin-II ve endo-telin reseptör antagonistler hakk›nda baz› olumlu sonuçlar bildirilmesine ra¤men bu grup ilaçlar›n etkinlikle-ri halen tart›fl›lmaktad›r. Ayr›ca arteetkinlikle-riyel tansiyonun düflürülmesi endotel fonksiyon bozuklu¤unun düzelmesi ile her zaman paralellik göstermemektedir. Gelecekte genetik çal›flmalar ›fl›¤›nda, nitrik oksit sal›n›m›n› artt›-ran gen tedavisi endotel fonksiyon bozuklu¤unu geriletmede daha etkin bir role sahip olacakt›r.
(Ana Kar Der, 2002;2: 142-7)
sal›nan gevfletici faktör (EDRF) arac›l›¤›yla gerçeklefl-mektedir. Endotel devaml›l›¤› bozuldu¤unda ise asetil-koline ba¤l› vazodilatasyon yetersiz kalmaktad›r. Da-ha sonraki y›llarda Palmer (4) ve ark. EDRF ve nitrik ok-sidin benzer farmokolojik yap›da olduklar›n› ileri sürer-ken EDRF’yi NO olarak tan›mlad›lar.
Endotelden sal›nan NO bir amino asit olan L-arji-nin’den sentezlenir. Nitrik oksit daha sonra damar düz kaslar›na geçerek hücre içi “guanilat siklaz” enzi-mine ba¤lan›r (N0-haem GC) ve bu enzimi aktive ede-rek “guanosine-monophosphate” (cGMP) yap›m›n› artt›r›r (fiekil-1). Sarkoplazmik retikulumda cGMP kal-siyum konsantrasyonu azalt›larak düz kasta gevfle-meye neden olur. Normal flartlarda endotelden nitrik oksit ve prostasiklin gibi vazodilatatörler, endotelin ve “endothelium-derived hyperpolarizing factor” (EDHF) gibi vazokonstriktör maddeler sal›nmaktad›r. Damar tonüsü bu faktörlerin ve sempatik sinir siste-minin dengesine ba¤l›d›r (5).
Hemodinamik faktörlere
ba¤l› endotel cevab›
Endotelden sal›nan maddeler d›fl›nda, damar içe-risindeki ak›m h›z› ve bas›nc› da düz kas tonüsünü et-kilemektedir. Ak›m h›z›ndaki art›fl (shear stress) iyon kanallar›n› (kalsiyum, potasyum ve sodyum) etkileye-rek endotelyal nitrik oksit sentetaz (eNOS) enzimini aktive eder ve endotel hücrelerinden nitrik oksit sen-tezini uyar›r. Bas›nç art›fl› ve gerilme ise endotelden NO’nun a盤a ç›kmas›n› azalt›r. Nitrik oksidin azalma-s› veya kayb› öncelikle ateroskleroz için zemin haz›r-lamaktad›r (2,5). Bu iliflkinin kesin mekanizmas› tam olarak bilinmemekle birlikte üç teori ileri sürülmüfltür:
1- Hücre membran›ndaki lipid içeri¤inin de¤i-flimi: Hücre membran›ndaki bu de¤iflikli¤in
sonucun-da yeterli NO üretimine karfl›n nitrik oksidin düz kas hücrelerindeki etkisi s›n›rl›d›r. Hiperlipidemi olgular›n-da afl›r› düflük olgular›n-dansiteli lipoproteinin (LDL) üretimi
ok-side LDL oluflumunu artt›rarak endojen NOS enzimi-nin y›k›m›na neden olmaktad›r.
2- Katabolizman›n artmas›: Vücuttaki NO’nun
yar›lanma ömrü oksijene hemoglobin ve süperoksid ile reaksiyonuna ba¤l›d›r. Superoksid ile NO’nun reak-siyonu sonucu peroksinitrit (ONOO-) meydana gel-mektedir. Peroksinitrit düflük konsantrasyonlarda NO benzeri (vazodilatasyon, trombosit aggregasyonu ve damar duvar›na lökosit adezyonunu azaltmak gibi) etkiler gösterirken yüksek konsantrasyonlarda toksik etki göstermektedir (5,6).
3- Biyo-yararlan›m›n azalmas›: Büyük ve küçük
koroner arterlerin tonüsü plazmayla tafl›nan (epinef-rin, vazopresin), trombositlerden sal›nan (serotonin, adenozin) veya damar adventisiyas›ndaki sinir uçla-r›ndan a盤a ç›kan (norepinefrin) vazoaktif ajanlar ta-raf›ndan sa¤lanmaktad›r. Bu faktörler ayr›ca damar endoteli taraf›ndan lokal olarak da sal›nabilmektedir. Endotel yüzeyinde nitrik oksidin biyo-yararlan›m›n›n azalmas›, gerek dolafl›mdaki gerekse lokal vazokonst-riktör faktörlerin daha bask›n hale gelmesi sonucu endotel kökenli vazodilatasyon bozulmakta ve ate-roskleroz için zemin haz›rlanmaktad›r (2,5).
Endotelden sentezlenen
vazokonstriktif maddeler
Nitrik oksidin tan›mlanmas›ndan k›sa bir süre son-ra endotel hücre kültürlerinden vazokonstriktör mad-deler elde edildi:
1- Endotelin: Bu faktörler aras›nda endotelin (ET)
en güçlü vazokonstriktördür. Endotelinin üç izofor-mu aras›nda endotelden sadece endotelin-1 (ET-1) sal›n›r ve di¤erlerine göre en güçlü vazokonstriktif et-kiye sahiptir. ET için iki reseptör (ETA ve ETB) tan›m-lanm›flt›r. ET ETA reseptörleri daha çok damar düz kaslar›nda bulunurken düz kas proliferasyonu ve va-zokonstriksiyonu sa¤lar. Endotelin ETB reseptörleri ise endotel hücrelerinde bulunur ve endotele ba¤l› vazodilatasyonundan sorumludur (7,8).
2- Anjiyotensin I ve II: Anjiyotensin II, damar
düz kas›nda pek çok hücresel ve hücreler aras› olay-lar› etkileyerek vazokonstriksiyona ve arter duvar›nda yap›sal de¤iflikliklere neden olmaktad›r. Endotel hüc-relerinde iki tip anjiyotensin II reseptörü saptanm›flt›r. Anjiyotensin II’nin tip-1 reseptörü özellikle damar düz kas hücrelerin kontraksiyonunda rol oynamaktad›r. Anjiyotensin-1I reseptör blokerleri eNOS arac›l›¤›yla NO ve prostoglandinlerin sal›n›m›n› artt›rmaktad›rlar. Anjiyotensin II tip-II reseptörleri ve anjiyotensin I’in
GTP
cGMP N0-heam GC
Endotel Hücresi Damar Düz Kas Hücresi
L-arjinin NO eNOS GTP cGMP N0-heam GC GTP cGMP GTP cGMP GTP cGMP N0-heam GC
Endotel Hücresi Damar Düz Kas Hücresi
L-arjinin NO
eNOS
Endotel Hücresi Damar Düz Kas Hücresi
L-arjinin NO eNOS L-arjinin NO eNOS L-arjinin NO eNOS L-arjinin NO eNOS L-arjinin NO eNOS
metaboliti olan anjiyotensin (1-7)’nin aktivasyonu ise endoteliyal gevflemeyi sa¤lamaktad›r.
3- Vazokonstriktör prostanoidler: Tromboksan
A2, Prostaglandin H2: Endotel hücrelerinden prostog-landin H2 ve tromboksan A2’nin sal›n›m› asetilkoline ba¤l› endoteliyal gevflemeyi olumsuz yönde etkilemek-tedir. Ancak normal flartlarda araflidonik asidin siklook-sijenaz yolunun önemli ürünleri olan prostasiklin ve NO, az miktarda üretilen söz konusu vazokonstriktör prostanoidlerin etkisini maskelemektedir (9-11).
Endotel Fonksiyonlar›n›n
De¤erlendirilmesi
Bafllang›çta endotel fonksiyonlar›, koroner arter içine verilen vazoaktif maddelere (asetilkolin ya da nitrogliserin) karfl› oluflan vazomotor tonüs cevab› ile de¤erlendirilmekte idi. Arteriyel yüksek rezolüsyonlu ultrasonografik (USG) cihazlar›n geliflmesi ile birlikte endotel fonksiyonlar› non-invazif olarak büyük yüze-yel arterler (örne¤in: brakiyal arter) üzerinde incelen-meye baflland›. Brakiyal arterin tercih edilmesinin se-bebi, endotel yap›s› ve aterosklerotik de¤ifliklikler aç›-s›ndan koroner arterlerle korelasyon göstermesidir. Bu yöntemle; ak›ma ba¤l› artm›fl dilatasyon (Flow-me-diated dilatation=FMD) yüksek rezolüsyonlu USG yar-d›m› ile tespit edilmektedir (12-15).
Endotel Fonksiyon Bozuklu¤u ve
Esansiyel Hipertansiyonla Olan ‹liflkisi
Normal endoteliyumda asetilkolin, vazodilatasyona neden olmaktad›r. Endotel hasar›nda asetilkoline ba¤-l› olan bu fizyolojik aktivite tersine dönüflmektedir. Bafl-ka bir deyiflle endotel disfonksiyonunda vazodilatatör uyar› vazokonstriktör uyar›ya dönüflmektedir. Endotel fonksiyon bozuklu¤u; ateroskleroz, hipertansiyon, kalp yetersizli¤i, hiperkolesterolemi ve diyabetes melli-tus gibi klinik tablolarda görülmektedir (2,5,16,17).
Endotel fonksiyon bozuklu¤unda
rol oynayan mekanizmalar
1- Nitrik oksit üretiminin azalmas›: Endotelden
sal›nan NO arteriyel kan bas›nc›n›n düzenlenmesine katk›da bulunmaktad›r. Bu etki düz kaslar üzerindeki gevfleme yetisine ba¤l›d›r. Nitrik oksit sal›n›m›n›n azalmas› kan bas›nc›n›n yükselmesine neden olmak-tad›r. Hücre içi endotel uyar›lar›na göre NO üretimi için G proteinine ba¤l› iki farkl› yol vard›r. Endotelin
(endotelin B), norepinefrin (a2) ve serotonin (5HT1B) endotel reseptörleri için Gi2 proteini ADP, bradikinin ve “shear stress” için Gq proteini yolu mevcuttur. An-cak her iki yol Ca2+/Camodulin arac›l›¤› ile NO sente-taz› aktive eder. Bu faktörlerin eksikli¤i NO üretimini etkileyerek endotel fonksiyonlar›n› bozmaktad›r.
2- Vasküler düz kaslar›n endotele ba¤l› vazo-dilatörlere karfl› cevab›n›n azalmas›: Normal
birey-lerde sol ön inen koroner artere asetilkolin infüzyonu ile kan ak›m› artarken sol ventriküler hipertrofisi olan hipertansiflerde ak›m art›fl› görülmemektedir.
3- Vazokonstriktörlere hassasiyet ve endote-liyuma ba¤l› vazokonstriktörlerin üretiminin art-mas›: Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda güçlü bir
vazokonstriktör olan endotelin-1’e karfl› artm›fl veno-konstriksiyon söz konusudur. Ayr›ca hipoksi, glukoz, hiperkolesterolemi, kortizol ve anjiyotensin II endote-lin sal›n›m›n› artt›rmaktad›rlar.
4- “Shear stress” (kan ak›m›n›n damarlara yapt›¤› mekanik kuvvet) sonucu endotel hasar›:
“Shear stress” serbest oksijen radikalleri, hidrojen pe-roksit ve endotelin sal›n›m›na ve daha az olarak da NO sal›n›m›na yol açmaktad›r. Serbest oksijen radikal-leri endotele ba¤l› vazokonstriksiyonuna olan etkisi yan›s›ra damar düz kas hücrelerinde sitozolik kalsi-yum metabolizmas›n› da kolaylaflt›rmaktad›r. Bunun sonucunda kontraktil elementlerin kalsiyuma olan duyarl›klar› artmaktad›r.
Özet olarak hipertansiyonda; endotel hasar› sonu-cu ortaya ç›kan mediyatörlere ba¤l› olarak periferik damar tonüsü artmaktad›r (fiekil-2). Ancak hipertan-sif olgularda endotel fonksiyon bozuklu¤u ile damar kas tonusünün bozulmas›nda hangi mediyatörün da-ha önemli role sahip oldu¤u henüz kesin olarak belli
Hipertansiyon
Ateriyollerde Mekanik Hasar
Düz Kas Hücre Büyümesi ve
Kas›lmas› Endotelin Art›fl›
Periferik Direnç Artışı
fiekil 2: Hipertansyion ve endotel fonksiyon bozuk-lu¤u aras›ndaki k›s›r döngü
Ateriyollerde Mekanik Hasar
Düz kas hücre büyemesi ve kas›lmas›
Endotelin art›fl›
de¤ildir. Antihipertansif ilaçlarla endotel fonksiyonla-r›n›n düzelmesi endotel fonksiyon bozuklu¤unun yüksek kan bas›nc› sonucu oldu¤unu düflündürtmek-tedir. Ancak endotel fonksiyon bozuklu¤unda perife-rik damar direncinin ve dolay›s›yla kan bas›nc›n›n art-mas› bu k›s›r döngüdeki hipertansiyonun nedensel ro-lünü sorgulamaktad›r. Önceki çal›flmalar endotel fonksiyon bozuklu¤unun hipertansiyon sonucunda ortaya ç›kt›¤›n› göstermektedir (1,2,11,18).
Endotel fonksiyon bozuklu¤u ve
koroner arter hastal›¤›n›n di¤er
risk faktörleri
Ateroskleroz ve Hiperlipidemi
Endotele ba¤l› gevfleme ateroskleroz ve hiperko-lesterolemi varl›¤›nda bozulmaktad›r. Özellikle düflük dansiteli lipoproteinlerin art›fl› do¤rudan endotele ba¤l› gevflemeyi etkiler. Bu olayda pek çok mekaniz-ma rol oynamekaniz-maktad›r: Endoteliyal uyar› de¤iflikli¤i ve G proteinlerine ba¤l› NO yap›m›n›n engellenmesi, ser-best oksijen radikalleri yap›m›n›n artmas›, L-arjinin et-kinli¤inin azalmas›, NO y›k›m›nda art›fl ve endotelin yap›m›n›n artmas› bunlardan birkaç›d›r. Artm›fl damar endotelin en önemli uyar›c›s› düflük dansiteli lipopro-teinlerdir. Ayr›ca koroner arterlerde endotel fonksi-yonlar› yafl›n artmas›yla bozulmaktad›r (5,11).
Sigara: Sigara kullan›m› endotelin yap›sal ve
biyokim-yasal ifllevlerini bozmaktad›r. Nikotine ba¤l› olarak koro-ner arter endotel hücrelerinin genetik yap›s› de¤iflmekte-dir. Sigaran›n içimi sonucu a盤a ç›kan serbest radikaller endotelin fonksiyonlar›n› bozmaktad›r (5,11,19).
Diyabetes Mellitus:
Diyabetin her iki formunda plazma endotelin sevi-yeleri artmakta ve endotel fonksiyonlar› bozuklu¤u görülmektedir (5).
Kalp yetersizli¤i:
Kronik kalp yetersizli¤inde endotele ba¤l› vazo-konstriksiyon ve vazodilatasyon dengesi bozulmakta-d›r. Genel kan›; kalp yetersizli¤indeki hemodinamik de-¤ifliklikler endotelin ve anjiyotensin II’nin art›fl›na ba¤l› olufludur. Endotele ba¤l› kalp yetersizli¤inde NO yap›-m› azalmakta ve damar direnci artmaktad›r (5).
Endotel fonksiyon bozuklu¤unda
ateroskleroz ile hipertansiyon
aras›ndaki iliflkisi
Hipertansiyonda media hücrelerinin infiltrasyonu, matriks hücrelerin büyümesi ve subendoteliyal
taba-ka taba-kal›nlaflmas› ile birlikte intima yüzeyi bozulmakta-d›r. Bu yap›sal morfolojik de¤ifliklikler ve yukar›da be-lirtilen di¤er olumsuz faktörlerle birlikte aterom pla-¤›n oluflmas› için zemin haz›rlan›r. Ancak nitrik oksi-din azalmas›na ba¤l› endotel fonksiyon bozuklu¤u aterosklerotik sürecin anjiyografik olarak gösterilebil-mesinden çok daha önce bafllam›flt›r (1,2,16,18).
Bilindi¤i gibi hipertansiyonun fliddeti ve süresine ba¤l› olarak ciddi organ hasarlar› ortaya ç›kmaktad›r. Dolay›s›yla organ hasarlar›na ba¤l› olarak mortalite ve morbidite oran› artmaktad›r (18,20). Endotel fonksiyon bozuklu¤unun yüksek kan bas›nc› sonucu ortaya ç›k-mas›, hipertansiyonun süresiyle ve uç organ hasar› ile endotel fonksiyon bozuklu¤u aras›nda bir iliflkinin olup olmad›¤› sorusunu gündeme getirmektedir. Henüz or-gan hasar›yla endotel fonksiyon bozuklu¤unun derece-si aras›ndaki ba¤lant› tam olarak bilinmemektedir. Hi-pertansiyon ile birlikte koroner arter hastal›¤›n›n di¤er risk faktörlerinin bir arada bulunmas› endotel fonksi-yonlar›n› daha çok bozmaktad›r. Bunun nedeni nitrik oksidin azalmas›n›n yan› s›ra y›k›m›n›n da h›zlanmas›d›r (5,21). Klini¤imizde yapm›fl oldu¤umuz bir çal›flman›n sonucunda hipertansiyona ba¤l› sol ventrikül hipertrofi-si olan olgularda endotel fonkhipertrofi-siyon bozuklu¤unun da-ha belirgin oldu¤unu saptad›k. Verilerimize göre sol ventrikül hipertrofisinin bozulmufl endotel fonksiyonlar› üzerinde negatif bir etkisi olmaktad›r (22).
Hipertansiyonda ‹laç Tedavisinin
Endotel Fonksiyon Bozuklu¤u
Üzerindeki Etkisi
ya-parak endotel fonksiyonunu düzeltmektedirler (27). Carvedilol ve Metoprolol ile karfl›laflt›rmal› bir çal›flmada Carvedilol’nun endotel fonksiyon bozuklu¤unu düzel-tirken ayn› etkiyi Metoprolol’nun sa¤layamad›¤› bildiril-mifltir (28). Bir beta adrenoreseptör antagonisti olan Nipradilol ile yap›lan baflka bir çal›flmada ise NO sal›n›-m›n›n sa¤land›¤› ve dolay›s›yla aterosklerotik plakta ko-lesterol birikiminin engellendi¤i bildirilmektedir (29). Schiffrin ve ark. (30) ise anjiyotensin-II reseptör bloker-leri olan Losartan’n›n endotel fonksiyonlar›n› düzeltme-de beta-blokerlerdüzeltme-den daha iyi oldu¤unu iddia etmifller-dir. Esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullan›lan anji-yotensin konverting enzim inhibitörlerinin (ACE-‹) de endotel fonksiyonlar› üzerinde olumlu rolleri oldu¤unu bildiren çal›flmalar mevcuttur. Anjiyotensin konverting enzim inhibitörler endotele ba¤l› gevflemeyi anjiyoten-sin II ve bradikinini etkileyerek sa¤lamaktad›r. Anjiyo-tensin konverting enzim inhibitörleri bir anjiyoAnjiyo-tensin II’nin vazokonstriktif etkisini bloke ederken angiotensin I’in endopeptidaz metaboliti olan anjiyotensin (1-7)’nin düzeyini artt›rarak bradikininin etkisini güçlendirir. Anji-yotensin konverting enzim inhibisyonu ayr›ca kanda bradikinin düzeyinin artmas›na neden olmaktad›r. Bra-dikinin art›fl› endoteliyal B2-kinin reseptörlerini aktive ederek NO sal›n›m›n› artt›r›r (9-11,31-34). Halcox ve ark. ise ETA reseptör antagonistlerin de endotel fonksi-yon bozuklu¤unda etkili oldu¤u göstermifllerdir (35). Kalsiyum antagonistleri aras›nda özellikle “dihidropri-din” grubunun endotel kökenli gevflemeyi düzeltebile-ce¤i gösterilmifltir (32). Az say›daki genetik çal›flmalar damar duvar›na eNOS izoform genlerinin direkt nakli-nin vazomotor fonksiyonlar› düzeltti¤ini ve kardiyovas-küler hastal›klar›n tedavisinde kullan›labilece¤ini göster-mektedir. ‹laç kullan›m› d›fl›nda düzenli egzersizin endo-teliyal nitrik oksit sentezini artt›rarak ak›ma ba¤l› vazo-dilatasyon üzerinde olumlu koruyucu etkisinin oldu¤u bildirilmektedir (36,37).
Sonuç olarak; yüksek kan bas›nc› endotel fonksi-yon bozuklu¤una neden olmaktad›r. Mevcut antihi-pertansif ilaçlar›n nitrik oksit metabolizmas› üzerinde-ki olumlu etüzerinde-kileri uzun bir tedavi sürecini gerektir-mektedir. Gelecekte genetik çal›flmalar›n h›z kazan-mas›yla nitrik oksid sal›n›m›n› artt›ran gen tedavisinin endotel fonksiyon bozuklu¤unun düzeltilmesinde da-ha etkin bir tedavi yöntemi olacakt›r.
Kaynaklar
1. Alexander RW, Hennigar RA, Griendling KK. Hyperten-sion: Mechanisms and therapy. In: Braunwald E, Hol-lenberg N editors. Atlas of Heart Diseases.
Philadelp-hia: Current Medicine Inc.; 1995. chapter 4.
2. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. New York: Authors’ Publishing House; 1992. p.211-38. 3. Furchgott R F, Zawaddzki JV. Obligatory role of endot-helial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-6.
4. Palmer RMJ, Ferrige AG, Monacada S. Nitric oxide re-lease accounts for the biological activity of endotheli-um-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-6. 5. Vallance P, Chan N. Endothelial function and nitric
oxi-de: clinical relevance. Heart 2001; 85: 342-50. 6. Wever RMF, Lüscher TF, Cosentino F, Rabenlik TJ.
At-herosclerosis and two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation 1998; 97:108-12.
7. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Goto K, Masaki T. A novel potent vasocontrictor peptid produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332: 411-5. 8. Barton M, Kiowski W. The therapeutic potential of
en-dothelin receptor antagonists in cardiovascular dise-ase. Curr Hypertens Rep. 2001; 3: 322-30.
9. Ghiadoni L, Virdis A, Magagna A, Taddei S, Salvetti A. Effect of the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan on endothelial function in patients with essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 501-6. 10. Zhuo JL, Mendelsohn FA, Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin-converting enzyme, AT(1) recep-tor, and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension 2002; 39: 634-8.
11. Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelial Dysfuncti-on: from physiology to therapy. J Moll Cell Cardiol 1999; 31: 61-74.
12. Deng YB, Wang XF, Le GR, Zhang QP, Li CL, Zhang YG. Evaluation of endothelial function in hypertensive elderly patients by high-resolution ultrasonography. Clin Cardiol 1999; 22: 705-10.
13. Hardie KL, Kinlay S, Hardy DB, Wlodracyzk J, Silberber JS, Fletcher PJ. Reproducibility of brachial ultrasonog-raphy and flow-mediated dilatation (FMD) for asses-sing endothelial function. Aust N Z J Med 1997; 27: 649-52.
14. Jensen-Urstad K, Rosfors S. A methodological study of arterial wall function using ultrasound technique. Clin Physiol 1997; 17: 557-67.
15. Leeson P, Thorne S, Donald A, Mullen M, Clarkson P, Deanfield J. Non-invasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimuli. Heart 1997; 78: 22-7.
16. Colucci WS, Braunwald E. Pathophysiology of heart fa-ilure. In: Braunwald E, editor. Heart Disease: A textbo-ok of cardiovascular medicine. 6th edition. Philadelp-hia: W.B. Saunders company; 2001.p.523.
Angi-otensin converting enzyme inhibition and arterial en-dothelial function in adults with Type 1 diabetes mel-litus. Diabet Med 1999; 16: 62-6.
18. Kaplan NM. Clinical Hypertension. 7th ed. Pennsylva-nia: Williams & Wilkins; 1998. p.74-246.
19. Zhang S, Day I, Ye S. Nicotine induced changes in ge-ne expression by human coronary artery endothelial cells. Atherosclerosis 2001; 154: 277-83.
20. Masserli F H. The ABCs of Antihypertensive Therapy. New York: Authors’ Publishing House; 1994. p.37-45. 21. Hashimoto M, Kozaki K, Eto M, et al. Ouchi Y Associ-ation of coronary risk factors and endothelium-depen-dent flow-mediated dilatation of the brachial artery. Hypertens Res 2000; 23: 233-8.
22. Zoghi M, Ercan E, Gürgün C, et al. The effect of left ventricular hypertrophy on flow-mediated dilatation on the brachial artery. 7th World Congress on Heart Failure, Canada, 2000 (Abstr.).
23. Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood pressure. The Sixth Re-port of the Joint National Committee on Prevention, Detection and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
24. Joannides R, Haefli W, Linder L, et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. Cirulation 1995; 91: 1314-9.
25. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. Lancet 1991; 338: 1546-50.
26. Panza JA, Quyyum AA, Callahan TS, Epstein SE. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-depen-dent vascular relaxation in patients with essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1145-51. 27. Lynos D, Webster J, Benjamin N. The effect of
antihy-pertensive therapy on responsiveness to local intra-ar-terial N-monomethyl-L-arginine in patients with essen-tial hypertension. J Hypertens 1994; 12: 1047-52. 28. Intengan HD, Schiffrin EL. Disparate effects of
carve-dilol versus metoprolol treatment of stroke-prone
spontaneously hypertensive rats on endothelial functi-on of resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 763-8.
29. Hayashi T, Yamada K, Esaki T, Muto E, Iguchi A. The beta adrenoreceptor antagonist, nipradilol, preserves the endothelial nitric oxide response in atherosclerotic vessels of rabbit. Life Sci 1997; 61: 1379-87. 30. Schiffrin EL, Park JB, Intengan HD, Touyz RM.
Correc-tion of arterial structure and endothelial dysfuncCorrec-tion in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000; 101: 1653-9.
31. Iakovlev VM, Semenkin AA, Iudin SM, et al. Effect of enalapril maleate on vascular endothelial function and platelet-endothelial interactions in patients with essen-tial hypertension. Ter Arkh 2000;72:40-4.
32. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Ef-fects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002; 62: 265-84.
33. Anderson TJ, Elstein E, Haber H, Charbonneau F. Com-parative study of ACE-inhibition, angiotensin II anta-gonism, calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study). J Am Coll Cardiol 2000; 35: 60-6.
34. Higashi Y, Sasaki S, Nakagawa K, et al. A comparison of angiotensin-converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, beta-blockers and diuretic agents on re-active hyperemia in patients with essential hypertensi-on: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 284-91.
35. Halcox JP, Nour KR, Zalos G, Quyyumi AA. Coronary vasodilation and improvement in endothelial dysfunc-tion with endothelin ET(A) receptor blockade. Circ Res 2001; 89: 969-76.
36. Jennings GL, Chin-Dusting JP, Kingwell BA, et al. Mo-dulation of vascular function by diet and exercise. Clin Exp Hypertens 1997; 19: 727-37.
