2001 Y›l›nda Kalp
Yetersizli¤indeki Geliflmeler
Dr.Tu¤rul OkayInternational Hospital, ‹stanbul
2001 y›l›nda uzun zamand›r beklenen kalp yetersizli-¤inin tan› ve tedavisi ile ilgili iki ayr› k›lavuz yay›nland›. Bunlardan ilki Avrupa kardiyoloji derne¤inin (1) di¤eri ise Amerikan Kalp Birli¤i’nin (AHA) Amerikan Kardiyolo-ji Cemiyeti (ACC) ile birlikte haz›rlad›klar› k›lavuzlar idi. Özellikle ACC/AHA kalp yetersizli¤i k›lavuzu kalp yeter-sizli¤i konusuna farkl› bir yaklafl›m sergilemesi aç›s›ndan oldukça ilgi çekici idi. ‹lk kez bir kalp yetersizli¤i k›lavu-zunda kalp yetersizli¤i geliflmeden önceki aflama ayr› bir s›n›f olarak ayr›lm›fl ve bu grubun tedavisi konusu irde-lenmifltir. Yeni s›n›flamada kalp yetersizli¤i bu grup ile birlikte dört ayr› evreye ayr›lm›flt›r (Tablo 1).
Kalp yetersizli¤inin tedavisi konusunda 2001 y›l›nda
bildirilen ya da yay›nlanan çok say›da çal›flma ile de¤erli bilgiler elde etmemiz sa¤lanm›flt›r. Uzun y›llard›r kalp ye-tersizli¤inde temel fizyopatolojinin sadece basit hemodi-namik bir olay olmad›¤›, pompa fonksiyonunun bozul-mas›na ba¤l› bir yan›t niteli¤inde olan nöroendokrin ce-vab›n afl›r› derecede aktivasyonuna ba¤l› bir dizi olum-suzluk oldu¤u bilinmektedir. Son y›llarda da afl›r› aktif olan bu sistemin blokaj› tedavinin temel noktas›n› olufl-turmakta idi (fiekil 1). Sempatik sistemin afl›r› aktivitesine ba¤l› kanda artan norepinefrin düzeyleri, renin anjiyo-tensin aldosteron sisteminin (RAAS) son ürünlerinden olan anjiyotensin II ve aldosteron miyokardiyal, vasküler fibrozis ve vasokonstriksiyon baflta olmak üzere bir çok
EVRE TANIM ÖRNEKLER
A Kalp yetersizli¤i geliflimi ile kuvvetli iliflkili olan durumlar›n Sistemik hipertansiyon; diyabetes mellitus; mevcudiyeti nedeni ile yüksek risk alt›nda olan hastalar. afl›r› alkol al›m› veya kardiyotoksik ilaç kullan›m›; Bu hastalar›n perikard, miyokard veya kalp kapaklar›nda romatizmal atefl öyküsü, ailede kardiyomyopati yap›sal veya fonksiyonel bir anormallik bulunmad›¤› gibi, öyküsü olanlar.
kalp yetersizli¤i ile ilgili bir belirti veya bulgu da hiçbir zaman göstermemifllerdir.
B Kalp yetersizli¤i geliflimi ile ilgili olan yap›sal kalp hastal›¤› Sol ventrikül hipertrofisi veya fibrozisi, sol geliflmifl olmas›na ra¤men kalp yetersizli¤i ile ilgili bir ventrikül dilatasyonu veya hipokontraktilitesi; belirti veya bulgu hiçbir zaman göstermemifllerdir. asemptomatik kapak hastal›¤›; geçirilmifl
miyokard infarktüsü olanlar.
C Altta yatan yap›sal kalp hastal›¤›na ba¤l› olarak, Sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna ba¤l› halen veya önceden kalp yetersizli¤i belirtileri olan hastalar olarak nefes darl›¤› veya yorgunluk; önceden
kalp yetersizli¤i tedavisi görmüfl asemptomatik olgular.
D ‹leri yap›sal kalp hastal›¤› olan ve maksimal medikal Kalp yetersizli¤i nedeni ile s›k aralarla hastaneye tedaviye ra¤men istirahatte belirgin olarak kalp yetersizli¤i yat›fllar› gerekenler; hastanede kalp
olumsuz sonuçlara yol açmaktad›r (Tablo 2).
Modern kalp yetersizli¤i tedavisinde amaçlanan bu afl›-r› artan ve organizma için zararl› olmaya bafllayan nöroen-dokrin sistemin blokaj›d›r. Bu amaçla uzun y›llard›r kalp ye-tersizli¤i tedavisinde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerine etkili olan anjiyotensin konverting enzim inhibitör-leri kullan›lmaktad›r. Bu yolla anjiyotensin I’in II’ye dönüflü-mü engellenirken ayn› zamanda bradikininin
parçalanma-s› engellenmekte bu da kanda endotel için çok önemli olan bir molekülün –nitrik oksidin- kan düzeylerinin yüksel-mesine yol açmaktad›r. Çok say›daki çal›flma ile ACE inhibi-törlerinin etkinli¤i ortaya konmufltur (3-9). ACE inhibitörle-ri her evre kalp yetersizli¤inin vazgeçilmez ilac›d›r. Bilateral böbrek arterinde darl›k, ilaca karfl› anaflaksi, yüksek kan potasyum düzeyleri (>5,5mEq/l), 3mg/dl ‘den yüksek kre-atinin düzeyleri ve kan bas›nc›n›n 80mmHg’n›n alt›nda ol-mas› hariç mutlak olarak kullan›lmal›d›r.
Yine RAA sisteminin son ürünü olan aldosteronun antagonisti olan spironolaktonun a¤›r kalp yetersizli¤in-de mortaliteyi azaltt›¤› Randomized Aldactone Evaluati-on Study Investigators (RALES) çal›flmas›nda (10) göste-rilmifl, ve bugün ileri kalp yetersizli¤inin standart tedavi-sinde yerini alm›flt›r.
Kalp yetersizli¤inde kullan›lan di¤er bir grup ise sem-patik sistemi bloke eden beta-blokerlerdir. Bilindi¤i gibi kalp yetersizli¤i hastalar›nda yüksek norepinefrin düzey-leri azalm›fl yaflam süresini iflaret etmektedir. Bu y›l yay›n-lanan Beta-blocker Evaluation of Survival Trial (BEST) ça-l›flmas›nda (11) kullan›lan bucindolol hariç, 2001 y›l›na gelene kadar bisoprolol, metoprolol ve carvedilol ile yap›-lan çal›flmalarda (12-15) beta blokerlerin kalp yetersizli-¤inde mortaliteyi, miyokard infarktüsü ve ani ölüm geli-flimini anlaml› olarak azaltt›¤› gösterilmifltir. Tablo 3’te bu
VASKÜLER BÖBREKLER KALP BEY‹N ve SS SURRENAL
Vazokonstriksiyon Efferent. arteriyolde konstr. Koroner Vazopressin Aldosteron vazokonstriksiyon sekresyonu sekresyonu
Düz kas hipertrofisi Sodyum ve su retansiyonu Kontraktilite art›fl› Sempatik aktivasyon
Endotelin sekr. Glomerüler ve intertisyel Fibroz Miyosit hipertrofisi
Monosit aktivasyonu Miyosit apoptozisi
Fibrinolizde azalma Sitokin serbestl.
Superoksit oluflumu Proaritmi
Sitokin serbestleflmesi
Tablo 2: Anjiyotensin II’nin de¤iflik organlardaki etkileri
‹LAÇ BAfiLAMA DOZU MAKS‹MUM DOZ
B‹SOPROLOL 1,25 mgr B‹R KEZ 10 mgr B‹R KEZ
CARVED‹LOL 3,125 mgr ‹K‹ KEZ 25 mgr ‹K‹ KEZ
METOPROLOL TART. 6,25 mgr ‹K‹ KEZ 75 mgr ‹K‹ KEZ
Tablo 3: Beta-blokerlerin kalp yetersizli¤indeki bafllang›ç ve maksimum dozlar›
SOL VENTR‹KÜL FONKS‹YON BOZUKLU⁄ U
LOKAL VE S‹STEM‹K NÖROHORMONAL AKT. S‹TOK‹NLER EDB ANJ‹YOTENS‹N II RAAS VASOKONSTR‹KS‹YON SODYUM VE SU ATILMASI VAZOD‹LATASYON
ANT‹PROL‹F. ARTMIfi OKS‹JEN‹HT‹YACI
KARD‹YAK FONK. BOZ. ARTMASI
ANP BNP CNP TNF-αα;IL-6 ENDOTEL‹N SEMPAT‹K S‹STEM TOKS‹K HÜCRESEL ETK‹ M‹YOKARD‹YAL VE VAS. F‹BR. ALDOSTERON m en
beta-blokerlerin kalp yetersizli¤indeki bafllang›ç ve maksi-mum dozlar› görülmektedir. Yap›lm›fl olan bu çal›flmalar-da sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %35-45 aras›nçal›flmalar-da olan olgular dahil edilmifl idi ve daha ileri sol ventrikül fonksiyon bozuklu¤u olanlarda da beta-bloker kullan›l›p kullan›lam›yaca¤› belirsizli¤ini koruyor idi. Bu y›l, bu konu-ya aç›kl›k getiren CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed CUmulative Survival Trial (COPERNICUS) çal›flmas› yay›n-lanm›flt›r (16). S›n›f IV kalp yetersizli¤i olan ve EF < %25 olan 2249 olgu carvedilol ile plaseboya randomize edil-mifllerdir. Bu olgular›n %99’u diüretik, %66’s› dijital, %97’si ACE‹ ve %20’si spironolacton kullan›yor idi. Gö-rüldü¤ü gibi hastalar optimale yak›n medikal tedavi al-malar›na ra¤men semptomatik olan olgular idi. Bu gru-ba carvedilol eklenmesi ortalama 10 ay sonra mortalite-de carvedilol lehine anlaml› bir fark oluflturmas› nemortalite-deni ile çal›flma erken sonland›r›lm›flt›r. Carvedilol kullananlarda mortalite 10 ay içinde plaseboya göre %35 azalm›fl bu-lundu p=0,0014). Carvedilol grubunda mortalite %11,2 iken, plasebo grubunda %16,8 idi (Bir yaflam kurtarmak için tedavi edilmesi gereken kifli adedi 18). Aktif ilaç gru-bunda sadece mortalite de¤il, hastaneye yat›fl say›s› (%27 azalma,p=0,0017), hastanede toplam kal›fl süresi (%24 azalma p=0,0005) ve her yat›fltaki gün süresi de (%31, p=0,015) anlaml› olarak daha az idi. Bu anlaml›l›k, cinsiyete, 65 yafl üstü veya alt› olup olmamaya, EF’nin %20’nin alt›nda veya üstünde olup olmamas› veya kalp yetersizli¤inin iskemik veya noniskemik olmas› ile farkl›l›k göstermiyor idi. Yine bu y›l ileri kalp yetersizli¤inde beta-bloker kullan›m› ile ilgili olarak Metoprolol CR/XL Rando-mised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (RIT-HF) çal›flmas›n›n alt grup analizi yay›nland› (17).
ME-RIT-HF çal›flmas›na al›nan olgulardan EF’si %25’in alt›nda olan 795 olgunun alt grup analizinde metoprolol kulla-nanlarda plaseboya göre bu grupta da anlaml› sonuçlar elde edilmifltir. Total mortalitede % 39 azalma (GA %11-%58, P=0,0086), ani ölümde %45 azalma (GA %7-%67, P=0,024), kalp yetersizli¤inden ölümde ise %55 azalma (Ga %13-%77, P=0,015) oldu¤u gösterilmifltir (fiekil 3).
Kalp yetersizli¤inin her evresinde beta-blokerlerin kul-lan›m› konusunda flüpheye yer vermeyecek veriler elde edildikten sonra acaba hangi beta-bloker daha üstün so-rusu akla gelmektedir. Bu konuda yap›lan Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) çal›flmas› (carvedilol ile metoprolol’un karfl›laflt›r›ld›¤›) henüz tamamlanma-m›flt›r. 2001 y›l›nda önceden yap›lm›fl 8 ayr› ufak çal›flma-n›n meta-analizi (18) ve prospektif olarak yap›lan bir çap-raz karfl›laflt›rma (19) yay›nlanm›flt›r. Metaanalizde EF’de-ki art›fl aç›s›ndan carvedilol metoprolole göre biraz daha üstün bulunmufl iken (EF’de art›fl %8.4’e karfl› %5.7), prospektif çapraz karfl›laflt›rma ile yap›lan çal›flmada her iki ilaç aras›nda bir fark bulunamam›flt›r. Çapraz karfl›lafl-t›rmada bir y›l süre ile metoprolol ve carvedilol verilen iki grup hastada ilaçlar karfl›l›kl› olarak de¤ifltirilmifl ve takip sonunda EF’deki art›fl aç›s›ndan bir fark olmad›¤›, çapraz-lama sonras› art›fl›n her iki grupta da süregeldi¤i gösteril-mifltir.
2001 y›l›nda yan›t›n› net olarak ald›¤›m›z sorulardan bi-ri de kalp yetersizli¤inde ACE‹ yebi-rine veya kombine olarak AII blokeri kullan›l›p kullan›lamayaca¤› idi. Bilindi¤i gibi the Losartan Heart Failure Survival Study (ELITE II) çal›flmas›n-da (20) kalp yetersizli¤i teçal›flmas›n-davisinde bir AII blokeri olan Lo-sartan kullan›m› kaptopril kullan›m› ile karfl›laflt›r›lm›fl ve so-nuç net olarak ACE‹’lerin üstünlü¤ünü göstermifl idi. 2000 y›l› sonunda Amerikan kalp birli¤inin toplant›s›nda sunu-lan Valsartan in Heart Failure Trial (VAL-HEFT) çal›flmas›n-da çal›flmas›n-da ACE‹’lere valsartan’›n bir üstünlü¤ü gösterilememifl, sadece kombine olarak kullan›ld›¤›nda hastaneye yat›fl› %28 oran›nda azaltt›¤› ortaya konmufltur. ACE‹ kullanma-yanlarda ise %45’e varan bir fayda elde edilmifltir.
YA fiA M (O LGUL ARIN % ’S ‹) 100 70 90 80 60 3 9 15 21
Carvedilol
Plasebo
P<0.0014
%35
fiekil 2: COPERNICUS çal›flmas›nda carvedilol ve plasebo gruplar›n›n yaflam e¤rileri
Bugün için kabul edilen, kalp yetersizli¤inde ancak fliddetli öksürük nedeni ile ACE‹ kullan›m imkan› yok ise bir AII blokeri olan valsartan›n (çal›flmada kullan›lan orta-lama doz 254 mgr ! ) kullan›labilece¤idir.
VAL-HEFT çal›flmas›n›n sonuçlar›ndan çok önemli bir tanesi de ACE‹+AII+beta-bloker kullananlarda mortalite-de art›fl oldu¤› idi.Bu bize pompa fonksiyonunun bozul-mas›na ba¤l› bir yan›t (kompansasyon mekanizmas›) ni-teli¤inde olan nöroendokrin cevab›n afl›r› derecede blo-kaj›n›n zararl› oldu¤unu göstermektedir. Bu görüflü des-tekler flekilde geçen y›l yay›nlanan MOXonidine in CON-gestive heart failure (MOXCON) çal›flmas› bir imidazolin agonisti olan moxonidine’in norepinefrin düzeylerini dü-flürdü¤ü gözönüne al›narak yap›lm›fl ve yüksek mortalite nedeni ile erken sonland›r›lm›fl idi (21).
Umut vaat eden di¤er bir ilaç grubu da vazopeptidaz inhibitörleridir. Vazopeptidaz inhibitörleri ayn› ACE‹’ler gi-bi anjiyotensin I’in II’ye dönüflümünü engelledikleri gigi-bi, bradikininin parçalanmas›n› da engel olurlar. ACE‹’lerden farkl› olarak bunun yan›nda natriüretik peptidlerin parça-lanmas›na sa¤layan nötral endopeptidazlar› bloke eder-ler. Bu flekilde kanda artan ANP, BNP, ve CNP düzeyleri vucuddan sodyum ve su at›lmas›n›n yan›s›ra vasodilatas-yon da yaparlar. Bir vazopeptidaz inhibitörü olan oma-patrilat ile yap›lan Comparison of Vasopeptidase ‹nhibi-tor, Omapatrilat, and Lisinopril on Exercise Tolerance and Morbidity in Patients with Heart Failure (IMPRESS) (22) çal›flmas›nda ACE‹ ile karfl›laflt›rmada elde edilen olumlu sonuçlar nedeni ile bafllat›lan ve omapatrilat ile enalaprilin karfl›laflt›r›ld›¤› Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTU-RE) çal›flmas› süregelmektedir.
Kalp yetersizli¤inde kan düzeyleri artan ve gerek do-lafl›m sistemine gerekse di¤er sistemlere olumsuz etkiler gösteren endotelin ve sitokinlerin düzeylerini azaltmaya yönelik de¤iflik ilaçlar ile de çal›flmalar yap›lm›flt›r. Endote-lin, katekolaminler, anjiyotensin II,trombin, sitokinler, hi-poksi, arginin-vasopressin, kortisol, gerilme stresi, pulsa-til gerilme, transforming büyüme faktörü gibi de¤iflik uyar›lar ile salg›lan›r iken, nitrik oksit, ANP, statinler, öst-rojen, ve prostasiklin ise endotelin düzeylerini düflürürler. ET1, ET2, ET3, ET4 ad› ile bilinen dört ayr› endotelin ta-n›mlanm›flt›r. Bunlar endotelin A ve B reseptörleri üzerin-den etki ederler. A reseptörleri üzerinüzerin-den sistemik, renal, koroner, pulmoner vasokonstriksiyon ve hücre proliferas-yonu olurken, B reseptörleri üzerinden vazodilatasyon gerçekleflir. Selektif olmayan endotelin reseptör inhibitö-rü olan bosentan ile yap›lan Research on Endothelin
An-tagonism in Chronic Heart failure (REACH-1) çal›flmas› karaci¤er fonksiyon testlerinde yükselme nedeni ile bo-sentan›n daha düflük dozunu test eden ENdothelin An-tagonist Bosentan for Lowering cardiac Events (ENABLE) çal›flma hala sürmektedir. Bu y›l Amerikan kardiyoloji ce-miyetinin (ACC) y›ll›k toplant›s›nda bildirilen Enrasentan Clinical Outcomes Randomised trial (ENCOR) çal›flmas›n-da yine bir selektif olmayan endotelin reseptör antago-nisti, olan enrasentan s›n›f II ve III kalp yetersizli¤inde kullan›lm›fl ve 419 olguda plaseboya göre daha kötü bu-lunmufltur. Endotelin reseptör antagonistleri ile yap›lan çal›flmalar sürmekte ise de, kalp yetersizli¤inde kullan›m› ile ilgili olumlu sinyaller yoktur. Son olarak kas›m 2001’de Amerikan Kalp Cemiyetinin y›ll›k toplant›s›nda bildirilen çok merkezli randomize olarak yürütülen (Randomized Intravenous TeZosentan) RITZ-4 çal›flmas›nda, ‹V uygula-nan dual endotelin reseptör antagonisti tezosentan ile yap›lan çal›flmada kalp yetersizli¤inde mortalitede art›fl gözlenmifltir.
Kalp yetersizli¤inde kandaki düzeyleri artan sitokinler-den TNF-α ve interlökin-6 düzeylerinin artmas› ile morta-litenin de artt›¤› gösterilmifltir (23).
Yine bu y›l bir TNF-α reseptör antagonisti olan eta-nercept (enbrel) ile yap›lan ufak bir çal›flma yay›nlanm›fl-t›r (24). K›rk yedi olguya cilt alt› olarak haftada iki kez etanercept uygulanm›fl ve plaseboya göre üç ay sonra ol-gular›n %67’si daha iyi hissetmekte olduklar› bildirilmifltir. Sitokin antagonistlerinin kullan›ld›¤› Randomized Etaner-cept North AmerIcan Strategy to Study ANtagonism of CytokinEs (RENAISSANCE), Research into Etanercept CytOkine Antagonism in VEntriculaR dysfunction trial (RECOVER) ve Randomized EtaNErcept Worldwide eval-uation (RENEWAL) çal›flmalar› sürmektedir. Bu çal›flmala-r›n sonuçlar› ile birlikte bu ilaç grubunun kalp yetersizli¤i-nin tedavisindeki yeri daha netleflecektir.
KRT uygulananlarda ilk 6 ayda kalp yetersizli¤i s›n›f›nda en az bir s›n›f düzelme %69 olguda gözlenir iken, KRT uygulanmayanlarda ise bu oran %34 idi. Alt grup anali-zinde kad›nlarda KRT uygulanmas›nda baflar›n›n daha düflük oldu¤u, keza yaflam kalitesindeki düzelmenin de daha az oldu¤u gözleniyordu. Alt› ayl›k takipte KRT uy-gulananlar ile uygulanmayanlar aras›nda mortalite fark› yoktu. Mortalite fark›na yönelik ve daha çok say›da olgu-nun dahil edildi¤i the Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure Trial (COMPANION) ve CArdiac REsynchronisation in Heart Failure (CARE-HF) çal›flmalar›n›n sonuçlar› bizlere bu ko-nuda yol gösterici olacakt›r.
Kalp yetersizli¤inin takibinde karfl›lafl›lan en önemli sorunlardan biri de anemidir. S›n›f IV kalp yetersizli¤inde anemi (<12gr/dl) s›kl›¤› %80 dir.Tedavide kulland›¤›m›z ACE‹’ler eritropoeitin sekresyonunu downregüle eder-ler. Anemi tedavisi ile diüretik ihtiyac›nda, EF’de, fonksi-yonel s›n›fta düzelme olmaktad›r. Maksimum tedaviye yan›ts›z kalp yetersizli¤inde ve Hgb de¤erleri % 10-11,5 gr olan 32 olguda cilt alt›ndan uygulanan eritropoetin ile birlikte ‹V yoldan demir verilmesi yap›lan randomize bir çal›flmada etkinlik araflt›r›lm›flt›r (25). Sekiz ay takip so-nunda olgular›n % 42’sinde fonksiyonel s›n›f azalm›flt›r. EF ise % 5,5 artarken, ‹V diüretik ihtiyac› % 91,3 azal-m›flt›r.Kalp yetersizli¤inde eritropoetinin yüksek olas›l›kla anemiyi düzeltmek d›fl›nda da etkileri söz konusudur.
2001 y›l›nda bu geliflmelerin d›fl›nda yine gelecek için çok umut vaat eden bir geliflme yafland›. Dört temmuz 2001’de ABD’de Laman Gray ve Robert Dowling ilk kez bir insana total mekanik kalp implante etti. Bu kalbin özelli¤i sarj ünitesinin de cilt alt›nda olmas› ve vücut d›fl›-na kablo ç›k›fl› olmamas› idi. Bugüne kadar 3 adet daha tak›lan hastalar›n yaflad›klar› bildirilmektedir. Transplan-tasyon konusunda yaflanan donör s›k›nt›s› ve bugüne ka-dar kullan›lan mekanik dolafl›m desteklerinin hastalar›n yaflam kalitelerini yükseltmelerine ra¤men cihaz›n bir kablo ile vucut d›fl›ndaki üniteye ba¤l› olmas›n›n getirdi¤i kanama, ve enfeksiyon problemleri (26) göz önüne al›n›r ise total yapay kalp bir umut olmaktad›r.
Kaynaklar
1. Remme WJ, Swedberg K. Task force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure: European Society of Cardiology, Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. European Heart Journal 2001; 22: 1527-60.
2. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management
of Chronic Heart Failure in the Adult. A Report of the Ame-rican College of Cardiology/AmeAme-rican Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). Developed in Collaboration with the In-ternational Society for Heart and Lung Transplantation En-dorsed by the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 2101-13.
3. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angi-otensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Gro-up on ACE Inhibitor Trials [published erratum appears in JAMA 1995; 274: 462]. JAMA 1995; 273: 1450-6. 4. A placebo-controlled trial of captopril in refractory chronic
congestive heart failure. Captopril Multicenter Research Group. J Am Coll Cardiol 1983; 2: 755-63.
5. Sharpe DN, Murphy J, Coxon R, Hannan SF. Enalapril in pa-tients with chronic heart failure: a placebo-controlled, ran-domized, double-blind study. Circulation 1984; 70: 271-8. 6. Chalmers JP, West MJ, Cyran J, et al. Placebo-controlled study of lisinopril in congestive heart failure: a multicentre study. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9 (Suppl 3): S89-S97. 7. Cleland JG, Dargie HJ, Hodsman GP, et al. Captopril in he-art failure. A double blind controlled trial. Br Hehe-art J 1984; 52: 530-5.
8. Cleland JG, Dargie HJ, Ball SG, et al. Effects of enalapril in heart failure: double blind study of effects on exercise per-formance, renal function, hormones, and metabolic state. Br Heart J 1985; 54: 305-12.
9. Cowley AJ, Rowley JM, Stainer KL, Hampton JR. Captopril therapy for heart failure: a placebo controlled study. Lan-cet 1982; 2: 730-2.
10. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spirono-lactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study In-vestigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.
11. The beta-blocker evaluation of survival trial investigators: A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advan-ced chronic heart failure N Engl J Med 2001; 344: 1659-67.
12. Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat M, Arab T, Boissel JP. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic he-art failure: a meta-analysis of double-blind, placebo-control-led, randomized trials. Circulation 1998; 98: 1184-91. 13. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of
carve-dilol on morbidity and mortality in patients with chronic he-art failure. U.S. Carvedilol Hehe-art Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
14. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a ran-domised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
15. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metop-rolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive He-art Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7. 16. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on
17. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A, et al. Metoprolol controlled release/extended release in patients with seve-re heart failuseve-re: Analysis of the experience in the MERIT-HF study. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 932-8.
18. Packer M, Antonopoulos GV, Berlin JA, et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejec-tion fracejec-tion in heart failure: results of a meta-analysis. Am Heart J 2001; 141: 899-907.
19. Maack C, Elter T, Nickenig G, et al. Prospective crossover comparison of carvedilol and metoprolol in patients with chronic heart failure J Am Coll Cardiol 2001; 38: 939-46. 20. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan
compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial—the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582-7.
21. Swedberg K, Bergh CH, Dickstein K J et al. The effects of moxonidine, a novel imidazoline, on plasma norepinephri-ne in patients with congestive heart failure. J Am Coll Car-diol 2000; 35: 398-404.
22. Rouleau, JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, for the IMPRESS in-vestigators Comparison of vasopeptidase inhibitor,
oma-patrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial . Lancet 2000; 356: 615-20.
23. Desval A Petersen NJ, Feldman AM et al. Cytokines and Cytokine Receptors in Advanced Heart Failure: An Analysis of the Cytokine Database from the Vesnarinone Trial (VEST) Circulation 2001; 103: 2055-9.
24. Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS, et al. Results of Targeted Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy With Eta-nercept (ENBREL) in Patients With Advanced Heart Failure. Circulation 2001; 103: 1044-7.
25. Donald S, Wexler D, Sheps D, et al. The effect of correcti-on of mild anemia in severe, resistant ccorrecti-ongestive heart fa-ilure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1775-80.
