T.C.
EGE ÜNøVERSøTESø TIP FAKÜLTESø
RADYOLOJø ANABøLøM DALI
RADYOTERAPø øLE Eù ZAMANLI VE ADJUVAN TEMOZOLOMøD TEDAVøSø UYGULANMIù GLøOBLASTOMA MULTøFORMELø OLGULARDA PROGRESYON VE PSÖDOPROGRESYON AYRIMININ
PERFÜZYON MRG øLE DEöERLENDøRøLMESø
UZMANLIK TEZø Dr. Olgun ùAHøN
TEZ DANIùMANI
Prof. Dr. M. Cem ÇALLI
ÖNSÖZ
Uzmanlık e÷itimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandı÷ım baúta anabilim dalı baúkanımız Sayın Prof. Dr. H. Hüdaver ALPER olmak üzere tüm hocalarıma, baúta Sayın Doç. Dr. E. Serra KAMER olmak üzere tezimin hazırlanması aúamalarında katkıları bulunan tüm Radyasyon Onkolojisi çalıúanlarına teúekkür ederim.
Tezimin hazırlanması sırasında her konuda yol gösterici olan, bilgi ve deneyimlerini benimle paylaúan tez danıúmanım Sayın Prof. Dr. M. Cem ÇALLI’ya yardımları ve katkıları için teúekkür ederim.
Uzmanlık e÷itimim süresince dostluklarını esirgemeyen, birlikte çalıúmaktan ve aynı ortamı paylaúmaktan keyif aldı÷ım asistan arkadaúlarıma ve EÜTF Radyoloji anabilim dalında özveri ile çalıúan iú arkadaúlarıma sevgilerimi ve teúekkürlerimi sunarım.
Uzmanlık e÷itimim sırasında aramızdan zamansız ayrılan Sayın Prof. Dr. Nilgün YÜNTEN’i saygı ve rahmetle anıyorum.
Yaúamım boyunca sevgi ve destekleriyle her zaman yanımda olan aileme ve sevgili eúim Hilal ùahin’e sonsuz teúekkürler…
øÇøNDEKøLER
KISALTMALAR ...iv
I.GøRøù VE AMAÇ ...1
II.GENEL BøLGøLER ...3
1. Glioblastoma multiforme’nin epidemiyolojisi...3
2. Glioblastoma multiforme’de histopatogenez, gross patoloji ve evreleme ...3
3. Glioblastoma multiforme’nin beyinde tutulum alanları...4
4. Klinik bulgular ...5
5. Glioblastoma Multiforme’nin tanı ve takibinde kullanılan görüntüleme yöntemleri 6 5.1.Bilgisayarlı tomografi ...6
5.2 Manyetik rezonans görüntüleme ...6
5.2.1.Manyetik rezonans görüntüleme fizik prensipleri...6
5.2.2 MR görüntülemede kullanılan temel görüntüleme sekansları ...8
5.2.3 Fonksiyonel MR teknikleri ...10
5.2.3.1 Difüzyon MRG ...10
5.2.3.2 Perfüzyon MRG...11
6.Yeni tanı almıú Glioblastoma Multiforme’li olgularda tedavi yaklaúımları ...16
6.1 Cerrahi...17
6.2 Radyoterapi ...17
6.3 Kemoterapi...18
6.3.1 Glioblastoma Multiforme’de temozolamid kullanımı ...19
III. GEREÇ VE YÖNTEM ...21
IV. BULGULAR ...24
V. OLGU ÖRNEKLERø ...28
VI. TARTIùMA ...33
VII. SONUÇ ...43
VII ÖZETLER...44
IX. KAYNAKLAR ...47
KISALTMALAR
A A÷ırlıklı
ADC Apparent diffusion coefficient (görünen difüzyon katsayısı) ASL Arterial spin labelling (arteryel spin iúaretleme)
BOS Beyin omurilik sıvısı BT Bilgisayarlı tomografi
CBF Cerebral blood flow (beyin kan akımı) CBV Cerebral blood volume (beyin kan volümü) DAG Difüzyon a÷ırlıklı görüntüleme
DSC Dynamic susceptibility contrast (dinamik suseptibilite kontrast) EPI Ekoplanar görüntüleme
FA Flip angle (sapma açısı)
FLAIR Fluid attenuated inversion recovery FOV Field of view (görüntüleme alanı) GBM Glioblastoma multiforme
GRE Gradient eko
Gy Gray
øV øntravenöz
MR Manyetik rezonans
MRG Manyetik rezonans görüntüleme
NEX Number of excitations (eksitasyon sayısı)
r Rölatif
RF Radyofrekans
RT Radyoterapi ROI Region of interest
SE Spin eko
SSS Santral sinir sistemi TE Time to echo (eko zamanı)
TI Inversion time (inversiyon zamanı) TMZ Temozolomid
TR Time to repeat (tekrarlama zamanı)
I.GøRøù VE AMAÇ
Dünya sa÷lık örgütünün 2008 verilerine göre, ilk 5 yaúından sonra hem geliúmiú hem de geliúmekte olan ülkelerde en sık 3 ölüm nedeninden biri kansere ba÷lı ölümlerdir (1).
øntrakranial tümörler bütünüyle bakıldı÷ında, bütün kanserlerin yaklaúık olarak % 2’sinden ve bütün kansere ba÷lı ölümlerin yaklaúık olarak % 2’sinden sorumludur (2).
Glioblastoma multiforme (GBM) en sık görülen beyin tümörüdür. Yaklaúık olarak tüm intrakranial tümörlerin %12-15’ini ve astrositik tümörlerin %50-60’ını oluúturur (3).Tedavi modalitelerindeki geliúmelere ra÷men ortalama sa÷kalım 1-2 yıl arasında de÷iúmektedir.
1980’lerde yapılan çalıúmalarda, postoperatif radyoterapinin (RT), tek baúına cerrahiye kıyasla genel sa÷kalımda daha iyi sonuçlar verdi÷i gösterilmiú, postoperatif RT standart tedavi yaklaúımı olarak kabul edilmiútir (4). Tedavi modalitelerindeki geliúmelere ra÷men tedavi sonuçlarında önemli bir de÷iúiklik olmamıútır. Bu nedenle malign gliomalarda RT ile kombine edildi÷inde faydalı olabilecek di÷er tedavi stratejilerini geliútirmek için preklinik ve klinik çalıúmalar artarak devam etmektedir. Bu amaç için; kloroetilnitrosüreler, paklitaksel, sisplatin ve alfa diflorometil ornitin poliamin inhibitörlerinden oluúan de÷iúik kemoterapötik ajanlar kullanılmakla birlikte bu kombine tedavilerden henüz hiçbirinin tek baúına RT uygulamasına kıyasla belirgin bir üstünlük sa÷lamadı÷ı belirtilmektedir (5, 6, 7, 8, 9).
Bunların dıúında oral alkilleyici olan Temozolomid’in (TMZ) malign beyin tümörleri üzerindeki etkilerinin görülmesi üzerine TMZ üzerine olan çalıúmalar yo÷unlaúmıútır.
European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ve National Cancer Institute of Canada (NCIC) yaptı÷ı çalıúmadan sonra günümüzde GBM’in standart tedavisi RT ile eú zamanlı ve adjuvan TMZ kullanımı olmuútur. TMZ’in RT ile eú zamanlı kullanımı additif bir büyüme inhibisyonuna yol açmaktadır (10).
Bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) deki teknolojik geliúmeler ve bunun yanında kontrast madde kullanımındaki yenilikler birçok beyin tümörünün tanısında ve tedaviye yanıtın de÷erlendirilmesinde do÷ruluk oranının artmasını
MRG’nin duyarlılı÷ı ve özgüllü÷ü artmıú olup rezidü veya rekürren tümör ile postterapötik de÷iúikliklerin de÷erlendirilmesinde kontrast madde kullanımı rutin hale gelmiútir (11, 12).
Ancak yine de tedavi yanıtını de÷erlendirmede konvansiyonel MRG tekniklerinin önemli sınırlılıkları mevcuttur.
Son yıllarda beyin tümörlü hastalar için yeni tedavi yöntemlerinin geliútirilmeye baúlanmasıyla, erken tanı ve do÷ru evrelemede radyolojik görüntülemenin rolü de÷iúmeye baúlamıútır (13). Geliúen fonksiyonel MRG teknikleri tümör evresini do÷ru bir úekilde tespit ederek tedavi yaklaúımının belirlenmesini, tedavinin daha iyi planlanmasını sa÷lar. Bu fonksiyonel görüntüleme yöntemleri arasında doku kan akım dinami÷i hakkında bilgi veren perfüzyon görüntüleme, mikroskopik su hareketinin difüzyon görüntülemesi ve dokulardaki biyokimyasal süreçleri do÷rudan görüntüleyen manyetik rezonans spektroskopi (MRS) yer alır (14).
RT ve eú zamanlı TMZ uygulaması gibi efektif tedaviler sonrasında tümöral ve endotelyal hücre ölümüne ba÷lı kan-beyin bariyeri bozulur. Kemoradyoterapi uygulanmasının tamamlanmasından 1 ay sonrasında dahi kan-beyin bariyeri geçirgenli÷indeki artıú devam etmektedir. Bu nedenle MR tetkikinde kontrast verilmesinden sonra bozulmuú kan-beyin bariyerinden gadolinyum geçiúi nedeniyle lezyonlar RT öncesi döneme göre daha büyük görünebilir. Bu durum tümör büyümesini taklit edebilir. Yapılan çalıúmalarda RT ve TMZ tedavisi sonrası progresyon izlenen olguların %12 ila %64 ünde reoperasyon sonrası postterapötik de÷iúikliklerin oldu÷u ya da takip MR incelemelerinde lezyonun stabil kaldı÷ı veya küçüldü÷ü izlenmektedir. Bu fenomene psödoprogresyon ismi verilmiútir (15).
Gereksiz reoperasyondan kaçınmak için progresyonun psödoprogresyondan ayrılması son derece önemlidir. Bu tezin amacı yeni tanı almıú ve RT ile eú zamanlı ve adjuvan Temozolomid tedavisi uygulanmıú hastalardan erken dönemde progresyon izlenenlerde bu progresyonun gerçek progresyona mı yoksa psödoprogresyona mı ait oldu÷unun ayrımının yapılmasında perfüzyon MR etkinli÷inin araútırılmasıdır.
II. GENEL BøLGøLER
1. Glioblastoma multiformenin epidemiyolojisi
GBM, WHO (dünya sa÷lık örgütü) sınıflamasına göre grade IV tümör grubundan olup en sık görülen beyin tümörüdür. Yaklaúık olarak tüm intrakranial tümörlerin %12-15’ini ve astrositik tümörlerin %50-60’ını oluúturur (3). Yaklaúık %20 oranında multifokaldir (%2,3 senkron ba÷ımsız tümör). GBM herhangi bir yaúta görülebilir. Fakat özellikle eriúkinlerde görülür. Konjenital vakalar nadirdir. ønsidans piki 45-70 yaú arasındadır. Ortalama görülme yaúı 53 olup erkekler daha sık olarak etkilenmektedir (erkek / kadın oranı, 3/2 úeklindedir) (16).
2. Glioblastoma multiformede histopatogenez, gross patoloji ve evreleme
GBM, olgun astrositlerin veya astroglial progenitör hücrelerin neoplastik transformasyonudur. Histolojik yapısında hücreden zengin stromada belirgin sellüler pleomorfizm ve mitotik aktivite yanı sıra nükleer atipi, multisentrik tümöral nekroz alanları, vasküler tromboz ve mikrovasküler proliferasyon içeren infiltratif astrositik tümörlerdir (17).
GBM’in primer ve sekonder olarak iki varyantı vardır. Primer varyantı de novo olarak görülür. Genellikle daha yaúlı bireylerde 3 aydan daha kısa sürede geliúir ve önceden varolan klinik ya da histopatolojik bulgusu yoktur. Genellikle 10. kromozomda heterozigosite kaybı vardır. Kromozom 7’de epidermal büyüme faktör reseptör (EGFR) sentezinde ve MDM 2 ekspresyonunda artıú izlenir. Kromozom 10q’de tümör süpresör geni olan PTEN/MMAC 1 geninde mutasyon olur. P 53 geninde mutasyon veya delesyon insidanı düúüktür.
Sekonder varyantı ise daha genç hastalarda, düúük grade astrositom veya anaplastik astrositomun malign transformasyonundan geliúir. Diffüz düúük grade astrositomdan glioblastoma ilerleme süreci ortalama 4-5 yıldır. P53 geninde yüksek insidansta mutasyonlar ve delesyonlar vardır. PDGFR ekspresyonunda artıú izlenirken tümör geni belirleyicilerinden EGFR ve MDM 2 primer tipin aksine negatiftir. Sekonder GBM’li olgularda tümör genellikle daha az agresiftir.
Dev hücreli glioblastom, GBM’in histopatolojik bir varyantıdır. WHO sınıflamasına göre grade IV’tür. Bu varyant glioblastomların %5 kadarını, tüm beyin tümörlerinin %1’inden azını oluúturur. Yaú da÷ılımı çocukları da içine alacak úekilde çok geniútir, erkeklerde daha sık görülür. Belirgin tümör stroması nedeniyle serttir ve iyi sınırlıdır (18, 19).
Makroskopik olarak glioblastomlar kesit yüzeyi eski ve yeni kanama alanları ile santral nekrozu çevreleyen ve yüksek vaskülarizasyon içeren kırmızımsı-gri stromadan oluúur. Sıklıkla kollajenden zengindir. Glioblastom olgularının ço÷unda tümörler büyüktür. Lobun büyük bir bölümünü infiltre edebilir. Nekrotik alanı çevreleyen zon hipersellülerdir. Kortikal infiltrasyon, beyaz cevher üzerindeki kalınlaúmıú gri kenarını koruyarak oluúur (20, 21).
Prognostik belirleyici olması dolaysıyla tümörün evrelenmesi önemlidir. Evrelemede birtakım histopatolojik de÷iúkenler kullanılır. Bu de÷iúkenler:
1-Nükleer atipi, 2-Mitoz,
3-Endotel proliferasyonu 4-Nekrozdur.
Tarif edilen histopatolojik de÷iúkenlerden;
Hiçbiri yoksa Evre I
1 de÷iúken varsa Evre II (genellikle nükleer atipi)
2 de÷iúken varsa Evre III (genellikle nükleer atipi ve mitoz) 3 veya 4 de÷iúken varsa Evre IV olarak derecelendirilir.
Histopatolojik evrelemeye göre tümör differansiyasyonu ise aúa÷ıdaki gibidir.
Evre I: øyi differansiye tümör.
Evre II: Orta derecede differansiye tümör.
Evre III: Kötü differansiye tümör.
Evre IV: Andifferansiye tümör
3. Glioblastoma multiformenin beyinde tutulum alanları
Sıklıkla serebral hemisferlerde subkortikal beyaz cevher tutulmaktadır. Sıklık sırasına göre temporal lob, hemen hemen eúit oranda paryetal lob ve frontal lob ve daha az sıklıkla oksipital lob tutulmuútur. Genellikle birden fazla lob tutulumu görülür. Kombine frontotemporal lokalizasyon özellikle sık görülür. Tümör infiltrasyonu sıklıkla komúu korteks,
bazal ganglion ve karúı taraf hemisfere ilerler. øntraventriküler ve beyin sapı GBM’leri nadirdir. Serebellum da bu tümör için nadir lokalizasyondur (3,16).
4. Klinik bulgular
Yüksek evreli astrositer tümörler genellikle ventriküle yerleúmedi÷inden hidrosefaliye nadiren yola açarlar. Yerleúim bölgesine ba÷lı olarak nörolojik defisitler meydana gelmektedir. ørritatif etkiye ba÷lı olarak epileptik bulguların ortaya çıkması frontal ve temporal yerleúimli tümörlerde sıktır. Klasik olarak; baú a÷rısı, epileptik nöbet ve hemiparezi triadı olguların yarısından fazlasında saptanır. Baú a÷rısı, bulantı, kusma, diplopi, papil ödem, mental de÷iúiklikler ve letarji sıklıkla görülebilen semptomlardır. Beyin parankimi a÷rıya duyarlı de÷ildir. Baú a÷rısı, meninkslerde kan damarlarıyla iliúkili olan, a÷rıya duyarlı sinir uçlarının irritasyonu ve lokal gerilimi sonucu geliúebilece÷i gibi, tümörün basıya neden olabilecek kritik hacme ulaúması sonucu kafa içi basıncın artıúı ile iliúkili olarak da ortaya çıkabilir. Sıklıkla bölgesel olma özelli÷i taúır ve genellikle tümörün yerleúimi hakkında bilgi verir. Öksürmek veya intrakranial basıncı arttıracak vücut hareketlerinde bulunmak a÷rıyı úiddetlendirir. Bulantı-kusma sıklıkla orta hat ve posterior fossa tümörleri ile iliúkilidir.
Mental de÷iúiklikler frontal ve temporal lob tümörlü hastalarda çok sık görülen ortak bir bulgudur.
Nörolojik bozukluklar, beyinin tutuldu÷u alana ba÷ımlı olarak ortaya çıkar. Örne÷in baskın hemisferde geliúen bir tümör, afazi ve karúı tarafta hemiparezi; serebellar yerleúimli bir tümör ataksi ve koordinasyon bozuklu÷u gibi bulgularla ortaya çıkabilir. Tümör yerleúimine ba÷ımlı olarak, fokal ve lobar bulgular da görülebilir. Örne÷in paryetal lob tümörlerinde afazi, agnozi, kortikal apreksi, hemipleji veya parezi; temporal lob tümörlerinde yakın hafıza kaybı, auralı nöbetler ve hallusinasyonlar; frontal lob tümörlerinde anosmi, kiúilik de÷iúiklikleri, olfaktor hallusinasyonlar; oksipital lob tümörlerinde görme alanı bozuklukları ve aleksi görülebilir. Epileptik nöbetler sinir dokudaki irritasyonu gösterir. En sık Grand mal ve fokal tip nöbetler görülür ve tümör lokalizasyonuna yardımcı olabilir (23, 24, 25).
5. Glioblastoma multiforme tanı ve takibinde kullanılan görüntüleme yöntemleri 5.1. Bilgisayarlı tomografi
Bilgisayarlı tomografi, kolime edilmiú X-ısını kullanılarak, incelenen objenin kesitsel görüntüsünü oluúturmaya yönelik radyolojik görüntüleme yöntemidir.
Kolime edilmiú X-ısını demeti objeyi geçerken obje ile de÷iúik düzeylerde etkileúime ba÷lı olarak azalım gösterir. Objeyi geçen X ısınları, X-ıúını tüpünün karúısına yerleútirilmiú detektörler tarafından saptanarak görüntüye dönüútürülür (26).
BT, beyin tümörlerinin lokalizasyonunu, morfolojisini, boyutlarını, tek ya da çok sayıda oldu÷unu, eúlik eden ödemin varlı÷ını ve komúu anatomik yapılarla iliúkisini gösterir.
Kalsifikasyonun varlı÷ı ve úekli bazı tümörlerin ayrımında önemli bir ölçüt olup BT ile daha iyi belirlenebilir. Tümörlerin komúu kemik yapıda meydana getirdikleri yıkım ve skleroz BT ile saptanabilir
Beyin tümörlerinde daha fazla veri sa÷lamak için BT kontrast maddeleri kullanılır.
Tümörlerde meydana gelen neovaskülarizasyonda kan-beyin bariyerinin bozulması nedeniyle, tümörler kontrast madde ile boyanma gösterirler. Tümörün kontrastlanma úekli ayırıcı tanıda önemlidir (27).
5.2 Manyetik rezonans görüntüleme
Manyetik rezonans görüntüleme, manyetik bir alanda radyo dalgalarının vücuda gönderilmesi ve geri dönen sinyallerin görüntüye dönüútürülmesi temeline dayanan bir görüntüleme yöntemidir.
5.2.1 Manyetik rezonans fizi÷i
Madde çekirde÷inin yapısındaki protonlar güçlü bir manyetik alan içerisine yerleútirildiklerinde, spin hareketinden kaynaklanan manyetik alanın etkisiyle bir düzen içerisine girerler. Protonların biraz daha fazla sayıdaki bir bölümü ana manyetik alana paralel, kalanlar ise zıt yönde antiparalel yerleúirler. Protonlar spin hareketlerinin yanı sıra eksternal manyetik alanın hayali çizgileri etrafında presesyon adı verilen bir salınım hareketi yaparlar.
Presesyon hareketinin frekansı Larmor frekansı adı verilen ve eksternal manyetik alanın gücüyle do÷ru orantılı olarak artan bir frekansta gerçekleúir. Paralel ve antiparalel dizilimli
protonlar birbirlerinin manyetik alanlarını nötralize ederler ve eksternal manyetik alan do÷rultusunda longitidunal bir net manyetizasyon vektörü oluúur.
Net longitudinal manyetizasyon eksternal manyetik alanla aynı do÷rultuda oldu÷undan direk ölçülemez. Bu manyetik kuvvetin ölçülebilmesi için vücuda bir RF (radyofrekans) darbesi gönderilir. Bu RF darbesinin protonlarla enerji etkileúimine girebilmesi için aynı frekansta olması úarttır. RF darbesine maruz kalan bu protonlarda iki durum oluúur.
Protonlardan bazıları enerji emerek düúük enerji seviyesinden (paralel konumdan) yüksek enerji seviyesine (antiparalel konuma ) çıkarlar ve bu etki sonucunda longitudinal manyetizasyon azalır. RF dalgasının ikinci bir etkisi ise protonların senkronize bir biçimde hareket etmeye baúlamaları yani “in phase” olmalarıdır. Sonuç olarak belirli bir anda ortak yön do÷rultusunda yani transvers yönde bir net manyetik vektör oluúur.Buna transversal manyetizasyon denir. Net longitudinal manyetizasyonu transversal manyetizasyona çeviren yani 90° yana yatıran bir RF darbesi 90° darbesi adını alır.
RF darbesi kapatıldıktan sonra birbiri ardına bir süreç içersinde protonlar tekrar paralel hale geçerler. Sonuç olarak longitudinal manyetizasyon yeniden artmaya baúlar. Bu süreç T1 zaman sabiti ile yani longitudinal relaksasyon zamanı ile tarif edilir. RF darbesinin kapatılmasının ikinci etkisi lokal manyetik alan inhomojeniteleri nedeniyle protonlar arasındaki senkronizasyon bozulmasıdır. Bunun sonucunda transversal manyetizasyon azalır ve kaybolur. Bu süreç de T2 zaman sabiti ile yani transversal relaksasyon zamanı ile tarif edilir. Longitudinal ve transversal relaksasyon birbirinden ba÷ımsız fakat eú zamanlı olarak gerçekleúen süreçlerdir (28).
Toplam manyetik vektör baúlangıçtaki konumunu almadan bir süre sonra içeriye baúka bir 90° RF darbesi gönderilirse ilk 90° RF daha küçük bir longitudinal manyetizasyon mevcut oldu÷undan dolayı daha küçük bir transversal manyetizasyon elde edilir. ølk 90° RF darbesi ile ikinci gönderilen 90° RF darbesi arasındaki süreye TR (time to repeat) adı verilir. Kısa TR de÷erleri ile elde olunan serilerde, T1 relaksasyon süresi daha kısa olan dokulardan daha büyük longitudinal manyetizasyon ve dolayısıyla daha kuvvetli sinyal alınır ve TR süreleri farklı iki dokuyu ayırmak mümkün olur. T1 süreleri farklı olan dokuların bu özellikleri kullanılarak elde olunan görüntülere T1 a÷ırlıklı görüntüler denir.
RF darbesi sonucu in phase hale gelmiú protonlar arasındaki senkronizasyon zamanla bozulurken 180 ° RF darbesi gönderilirse defaze olan protonlar tekrar refaze olurlar ve güçlü
iki katına TE (time to echo) ismi verilir. Uzun TE de÷erleri seçildi÷inde T2 relaksasyon süresi uzun olan dokudan daha kuvvetli sinyal alınaca÷ından iki dokuyu ayırmak mümkün olacaktır.
Elde edilen görüntü de T2 a÷ırlıklı olacaktır.
øncelemek istenilen kesit dıú manyetik alanın üzerine süperpoze edilen bir gradient alan yardımı ile seçilir. Bu alana maruz kalan protonlar birbirlerinden farklı manyetik alan kuvvetlerine maruz kaldıkları için farklı presesyon frekanslarına sahip olurlar. Böylece incelenmek istenilen kesit içinde bulunan protonların frekansında RF darbesi kullanarak, kesit belirlenmesi mümkün olur. Sinyalin seçti÷imiz kesit içerisinde tam olarak nereden kaynaklandı÷ını belirlemek için iki ayrı gradientten faydalanılır. Bu gradientler frekans kodlama (frequency encoding) ve faz kodlama (phase encoding) gradientleridir.
Fourier transformasyonu sayesinde bir bilgisayar aynı kesitten kaydedilen sinyal karıúımının analizini yapıp, farklı frekans veya fazdaki sinyalleri birbirinden ayırabilir (29).
5.2.2 MRG’de görüntülemede kullanılan temel görüntüleme sekansları.
1.Satürasyon recovery/parsiyel satürasyon: Ard arda 90 derecelik pulsların verilmesi úeklinde uygulanan sekans úeklidir. TR süresi uzun seçilirse protonların longitudinal relaksasyonları için yeterli süre geçer,dokuların T 1 farklılıkları kaybolur ve bu nedenle elde edilen görüntü proton dansitesi farklılıklarına ba÷lı olacaktır (Saturation Recovery). E÷er TR kısa seçilirse protonların 90 derece puls sonrası eski konumuna dönmeleri için yeterli süre oluúmadı÷ından görüntüler de T1A a÷ırlıklı oluúacaktır (parsiyel satürasyon ).
2. Spin eko (SE) serisi: 90° ve 180° pulslar ard arda gönderilerek görüntü oluúturulur. ølk önce spinler, kesit seçici özellikli 90° RF pulsu ile aktive edilir. Daha sonra TE/2 zamanında yine kesit seçici özellikli 180° RF pulsu ile faz uyumlarını kaybetmiú protonların tekrar faz uyumu içerisinde salınım yapması sa÷lanmaktadır. Daha sonra oluúan MR sinyali bir okuma gradienti eúli÷inde analizlenir. TR ve TE de÷erleri de÷iútirilerek serinin T1A ve T2A olması sa÷lanabilmektedir. SE görüntülemenin önemli bir özelli÷i hızlı akım özelli÷i olan kanın bu serilerde siyah görülmesidir. Bu etki 90° ve 180° pulslarının kesit seçici özellikte olmasından kaynaklanmaktadır. Erken dönemde 90° pulsu ile belli bir kesitteki protonlar uyarılır ve 180°
RF pulsu da kesit seçici özellikte oldu÷undan dolayı sadece o uyarılmıú protonların aynı kesit içerisinde kalanlarından sinyal alınması sa÷lanır. Damar içerisinde bulunan uyarılmıú
protonlar kesiti terk etti÷inden dolayı damar içerisinden sinyal alınmaz ve bu nedenle damar içi siyah olarak görüntülenir.
3. Inversion recovery görüntüleme: T1 a÷ırlı÷ının arttırılmasını ve dolayısıyla dokunun anatomik detayının daha belirgin bir úekilde gösterilmesini sa÷layan serilerdir. Yapı olarak SE serilere benzemekle birlikte ilk 90° puls öncesi 180° pulsunun uygulanması nedeniyle farklılık göstermektedir. 180° pulsu longitidunal manyetizasyonu tersine çevirir. 180° RF darbesi ile 90° RF darbesi arasındaki süreye TI (inversion time ) adı verilir. Bu uygulamada sinyal intensitesi longitidunal manyetizasyonun eski durumuna geri dönüú süresi ile iliúkilidir ve ortamda transvers manyetizasyon bulunmaz ve bu nedenle seri temel olarak T1A olur.
4. Gradient eko serisi: GRE incelemede SE’da uygulanan 180 ° RF darbeleri kullanılmayıp 90° küçük, sapma açısı (flip angle) denilen açılarda RF darbeleri kullanılmaktadır. Bu açılar kullanıldı÷ında longitudinal manyetizasyon tam olarak ortadan kalkmaz. Daha sonraki darbe çok kısa bir TR sonrasında gelse bile sinyal oluúmasını sa÷lar. Dolaysıyla küçük sapma açısı sayesinde ortamda devamlı olarak yeterli miktarda longitudinal manyetizasyon bulunaca÷ı için uzun TR seçmemize gerek kalmaz.
Bir sekansta en çok zaman alan parametre TR’dir. Çok kısa TR sürelerinin seçilememesinin nedeni 180° RF darbesinin uygulanabilmesi için süre kalmamasıdır.
Gradient eko sekanslarda bu durum 180 ° RF darbesi yerine manyetik alan gradientleri kullanılarak ortadan kaldırılır. Yani var olan manyetik alanın üzerine de÷iúken baúka bir manyetik alan eklenir. 180° RF darbesi kullanmadı÷ımız zaman protonlar, eksternal manyetik alanın inhomojeniteleri nötrlenmedi÷i için daha büyük manyetik alan düzensizliklerine maruz kalırlar ve sonuçta daha çabuk refaze olurlar. Özetle gradient eko sekansları olarak adlandırılan hızlı görüntüleme sekanslarında T2* etkilerinin yanı sıra sapma açısı gibi di÷er faktörler de sinyal intensitesi üzerinde belirleyici rol oynarlar (28).
5.2.3 Fonksiyonel MR teknikleri 5.2.3.1 Difüzyon MRG
Difüzyon MRG’nin temel fizik prensibi moleküllerin rastgele hareketlerine (brownian motion) dayanmaktadır. Mikro yapıları rastgele dizilmiú ya da moleküllerin hareketine düzenli engeller göstermeyen dokularda difüzyon her yöne do÷ru eúit olur; buna izotropik difüzyon denir. Örne÷in, gri cevherde difüzyon izotropiktir. Mikro yapıları belli bir düzenle yerleúmiú olan dokularda difüzyon bir yönde di÷er yönlere göre daha fazla olabilir; buna anizotropik difüzyon denir. Örne÷in, beyaz cevherde difüzyon anizotropiktir.
Konvansiyonel MRG’de su moleküllerinin doku içindeki difüzyonunun elde edilen MR sinyaline katkısı çok küçüktür. Difüzyon MRG’de ise çok güçlü manyetik gradientler eúli÷inde ekoplanar (EPI) sekansı kullanılarak su moleküllerinin hareketleri ile ilgili güçlü sinyaller almak mümkün olmaktadır.
Öncelikle sadece T2 a÷ırlıklı bilgi sa÷layan EPI SE T2 (b=0 mm²/s) görüntüler elde edilir. Bu sekans x, y ve z yönlerinde difüzyon gradiyentinin (b=1000 mm²/s) eklenmesiyle üç kez tekrarlanır ve e difüzyon a÷ırlıklı görüntüler elde edilir. Dolayısıyla DAG’de kontrastı oluúturan difüzyonun yönü, büyüklü÷ü ve T2 sinyalidir. b de÷eri arttıkça difüzyon a÷ırlı÷ı artar, T2’ye bagımlılık azalır. Pratikte 800-1000 mm²/s’lik b de÷eri yeterli difüzyon a÷ırlı÷ı saglar. b’nin gerçek ifadesi sudur.
b=Ȗ²į² G²(¨-į/3)
Burada "Ȗ²" protonun giromanyetik oranını, "G" difüzyon gradiyentinin úiddetini, "į"
süresini, "¨" aralarındaki süreyi ifade eder. b faktörü denen bu de÷er, difüzyon a÷ırlı÷ının derecesini simgelemektedir
DAG’de kontrastı oluúturan difüzyon sinyali yanı sıra T2 sinyali oldu÷undan T2 hiperintens lezyonlar kısıtlanmıú difüzyon olmasa bile DAG’de yüksek sinyalli görünür ve kısıtlanmıú difüzyonu taklit eder. Buna T2 parlaması (T2 shine-through) denir.T2 parlaması sorununu önlemek için DAG’deki T2 etkisini ortadan kaldırmak gerekir. Her voksel için T2 etkisini ortadan kaldıran matematiksel hesaplamalar yapılır ve ADC haritası elde edilir.
ADC haritası sinyalini oluúturan yalnızca difüzyon büyüklü÷üdür. ADC haritasında kısıtlanmıú difüzyonda düúük ADC de÷eri ve buna ba÷lı düúük sinyal, hızlı difüzyonda ise yüksek ADC de÷eri ve yüksek sinyal izlenir (30, 31).
5.2.3.2 Perfüzyon MR görüntüleme ve glial tümörlerde kullanımı
Serebral perfüzyon, kapiller düzeyde, kan ile doku arasında oksijen ve metabolit alıúveriúinin gerçekleúmesini sa÷layan kan miktarını ifade eder. Baúka bir deyiúle 100 gr beyin dokusundan bir dakika içersinde kan-doku arası madde alıúveriúinin sa÷landı÷ı kan hacmidir. Bu yüzden akım hacminden farklıdır.
Perfüzyon MR tekni÷i, büyük damar akımlarını saptayan MR anjiyografinin aksine mikroskobik doku düzeyindeki kan akımına duyarlıdır. Perfüzyon, kanın dokudaki transportuyla iliúkili oldu÷undan beyin dokusuna ait perfüzyonun ölçülebilmesi için beyine giden kanın takip edilmesi esasına dayanan vasküler takipçi yani “vascular tracer” metotları kullanılmaktadır. Perfüzyon miktarını ölçmek için kan ile birlikte damar içinde transportu mümkün bir takipçiye ihtiyaç vardır. Bu amaçla kullanılan üç çeúit takipçi ajan mevcuttur.
1. Yayılabilir ajanlar
2. øntravasküler kompartımanda kalanlar 3. Mikro kürecikler
Yayılabilir ajanlar vasküler a÷ yoluyla dokuya girerek venler yardımıyla dokuyu terk ederler. SPECT, Xenon BT perfüzyon görüntülemede ve bazı PET cihazlarında kullanılmaktadır. øntravasküler ajanlar dokuya girmeyip inceleme boyunca vasküler kompartımanda kalırlar. Bu yöntem MR ve BT perfüzyon incelemede kullanılmaktadır.
Rutinde intravasküler kompartımanda kalan Gadolinyum kullanım yaygındır. Gadolinyumun özelli÷i metabolize ve absorbe olmamasıdır.
Mikro kürecikler ise belirli bir zaman içerisinde mikrovasküler a÷a hapsolur (32, 33, 34).
Perfüzyon MR incelemelerine olanak sa÷layan üç ana teknik vardır:
1. Dinamik suseptibilite (duyarlılık) kontrast perfüzyon görüntüleme 2. Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleme
3. Arteryel spin iúaretleme (arterial spin labelling) (ASL)’dir.
A- Dinamik suseptibilite kontrast perfüzyon görüntüleme:
Tekni÷in temelini øV olarak verilen paramanyetik kontrast maddenin beyinden ilk geçiúinin dinamik olarak görüntülenmesi oluúturur. Genel olarak MR tetkikinde kullanılan paramanyetik kontrast maddeler dokuların T1 ve T2 relaksasyon sürelerinin kısalmasına neden olurlar. Bu etki sonucunda Gd T1 a÷ırlıklı görüntülerde parlaklı÷a neden olurken T2 veya T2* a÷ırlıklı görüntülerde sinyal azalması ile sonuçlanır. Konvansiyonel MR tetkiklerinde rutin post kontrast incelemede T1 tetkikler kullanılır ve patolojik dokuların kontrast madde ile parlaklaúması de÷erlendirilir. DSC MR tetkikinde ise Gd’un T1 süresini kısaltma etkisinden daha çok beyin dokusunda oluúturdu÷u suseptibilite etkilerine ba÷lı T2 ya da T2* sinyal de÷iúikliklerinden faydalanılır. Baúka bir deyiúle DSC MR tetkiki konvansiyonel MR incelemelerin aksine relaksivite etkilerine de÷il manyetik suseptibilite etkilerine ba÷lıdır. T2A SE görüntüleri kontrast maddeye daha az duyarlıdır ve anlamlı bir sinyal de÷iúikli÷i elde edebilmek için 2-4 kontrast madde vermek gerekir. Bu nedenle daha çok T2* etkilerinden faydalanılır. Bu görüntüleme yönteminde kontrast maddenin beyinden geçiúi sırasında olabildi÷ince çok sayıda görüntüyü hızlı bir úekilde alabilmek önemlidir.
øntravenöz enjeksiyondan sonra paramanyetik kontrast maddelerin manyetik alan distorsiyon etkilerinin sonucu olarak spinlerde dephasing etkisi oluúturarak baúka bir deyiúle spinlerin senkronizasyonunda bozulmaya yol açarak T2 ve T2* sekanslarda sinyal kaybı meydana gelir. østenilen manyetik suseptibilite etkisi intravenöz (øV) Gd’un yüksek konsantrasyonlarında ortaya çıktı÷ından ve damar yata÷ından ilk geçiú sonrası zamanla seyrelmesi sonucu ortadan kalktı÷ından görüntülemede hızlı sekansların kullanılması gerekir.
Böylece, zamana ba÷ımlı T2/T2* sinyal de÷iúiklikleri ölçülebilir ve sinyal intensitesi- zaman e÷risi elde edilebilir. Buradaki sinyal intensitesinin kan içersindeki GD konsantrasyonu ile iliúkili oldu÷u unutulmamalıdır. Yüksek temporal rezolüsyon sa÷laması, konsantrasyon-zaman e÷risinin daha do÷ru bir úekilde elde edilmesi, çok kesitli görüntüleme kapasitesi ve kısa çekim süreleri gibi avantajları nedeniyle EPI sekansı tercih edilmektedir ve bu sayede çok kesitli perfüzyon MRG bilgilerinin toplanmasını kolaylaúır. Bu amaçla SE ya da GRE EPI sekansları kullanılır. Ancak genelde tercih edilen EPI SE sekanslarıdır. Çünkü bu sekans yalnızca kapiller yatak damarlarına yani mikrovasküler yapılara duyarlıdır. GRE sekansları ise bu alana daha az duyarlıdır. GRE sekansları ile hem kapiller yatak damarları hem de daha büyük kapasiteli damarlara ait sinyaller alındı÷ından özellikle venöz yapıların kontaminasyonu beyin kan volümünün (cerebral blood volume (CBV)) gerçek de÷erinin
üstünde hesaplanmasına neden olabilir. Ayrıca GRE sekansları manyetik suseptibilite artefaktlarına daha yatkındır.
Bu teknikte øV paramanyetik kontrast ajan kilogram baúına 0,1-0,3 mmol olacak úekilde verilir. Tüm çekim 1-2 dakika gibi kısa bir sürede gerçekleútirilir. Kontrast madde genellikle genelde 3-5 ml/sn hızla verilir. Perfüzyon parametrelerinin ölçülebilmesi için øV kontrast öncesi, kontrastın uygulanması esnasında ve kontrast sonrası ardıúık kesitler alınır.
Saniyede 10 görüntü hızlı bir perfüzyon incelemesi için idealdir. ølk olarak kontrast madde verilmeden önce bazal görüntüler elde olunur. 10-15 sn sonra kontrast maddenin ilk geçiú görüntüleri ve daha sonra resirkülasyon imajları elde edilir. Alınan kaynak görüntülerden her bir voksel için sinyal-zaman e÷rileri çıkarmak mümkündür. Bu daha sonra konsantrasyon zaman e÷risine dönüútürülür (ùekil 1).
Sekil 1. a) Sinyal-zaman egrisi, b) konsantrasyon-zaman egrisi
Normal koúullar yerine getirilerek hazırlanmıú bir perfüzyon görüntü veri elde edilen bazal görüntülerden belli baúlı bazı haritalar, karmaúık matematik hesaplamalar ile oluúturulabilir. Bunlar sıklıkla:
CBV (cerebral blood volume) (beyin kan hacmi): øncelenen belirli bir beyin bölgesindeki kanın toplam hacmi olarak tanımlanır. 100 gram beyin dokusundaki kanın mililitre cinsinden ifadesidir (ml/100 gr).
a b
CBF (cerebral blood flow) (beyin kan akımı): 100 gram beyin dokusundan bir dakikada geçen kanın mililitre cinsinden ifadesidir (ml/100 gr/dk).
MTT (mean transit time) (ortalama geçiú zamanı): Kontrast maddenin belirli bir beyin bölgesinden ortalama geçiú zamanı olup birimi saniyedir. Beyin parankimi boyunca akan kanın arterden giriúi ile venden çıkısı arasında katettigi mesafe ile ilgilidir.
Matematiksel olarak MTT hem CBV hem de CBF ile iliúkilidir. Bu iliksi aúa÷ıdaki úekilde formülize edilir:
MTT = CBV/CBF
TTP (time to peak) (tepeleme zamanı): Maksimum konsantrasyon piki için geçen zamandır. TTP sayesinde, aynı miktar kan geçiúi CBV haritasından gözlenmesine karsın, kanın hangi bölgeye hangi zaman farkıyla gecikmeli olarak gelip gelmedi÷i gözlenebilir.
K trans (endothelial permeability surface area product/transfer coefficient): Dokuda endotelyal permeabilite miktarını belirtir. Birimi ml/100 cm³/dakikadır.
Bu parametreler kantitatif analize imkân veriyor gibi gözükse de kontrast miktarı, veriliú hızı, hastanın total kan volümü ve kardiyak output gibi pek çok de÷iúkenden etkilendiklerinden aslında göreceli rakamlardır ve bu nedenle “relative” kelimesinin baú harfi ile ifade edilirler (rCBV, rCBF, rMTT)
Dinamik suseptibilite kontrast perfüzyon görüntülemede kullanılan Gd, inceleme boyunca intravasküler kompartımanda kalmakta ve metabolize ya da absorbe olmamaktadır.
Yüksek dereceli tümörlerde görüldü÷ü gibi, kan beyin bariyerinin bozuldu÷u ve vasküler geçirgenli÷in arttı÷ı durumlarda intravasküler Gd interstisyuma geçer. Bu hem intravasküler alandaki Gd miktarının azalmasına hem de Gd’un T1 kısaltma etkisinin ön plana çıkarak T2*
sekanslarda sinyal kaybının yeterli düzeyde olmamasına neden olur. Bu olumsuz etkiden kurtulabilmek için çeúitli metotlar geliútirilmiútir. Bunlar; Gd olmayan kontrast maddelerin kullanımı (dyspropium, demir oksit vb.), TR zamanını artırmak, inceleme öncesi interstisyumu satüre etmek için küçük bir doz Gd’un (0,05 mmol/kg) enjekte edilmesi ve çekim sonrası görüntülerin islenmesi sırasında kan beyin bariyerinin bozulmasını kompanse etmek amacıyla kullanılan Weisskoff tekni÷idir (35).
B- Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleme:
Bu perfüzyon tekni÷inde amaç, doku ya da lezyon içerisindeki endotelyal permeabilitenin ölçülmesidir. T1A görüntüler kullanılarak yapılır. Kan beyin bariyerinin sa÷lam oldu÷u normal úartlarda øV olarak verilen Gd kapillerlerden geçerken bile intravasküler alanda kalmaktadır. Kan beyin bariyerinin bozuldu÷u patolojilerde Gd ekstravaze olarak doku ve interstisyum içine geçiú göstermekte, güçlü dipol-dipol etkileúimi oluúturarak T1 relaksasyon süresinin kısalmasına ve T1A görüntülerde sinyal yükselmesine neden olmaktadır. Lezyonun ilk boyanma anı fBV (fractional blood volume) de÷erini vermektedir. Ancak ilk anda halen intravasküler kompartımanda Gd varlı÷ı söz konusudur ve lezyon içerisine ekstravazasyon devam etmektedir.
Böylece arka arkaya alınan görüntülerde lezyon içerisinde progresif bir kontrastlanma artısı oldu÷u görülecektir. Gd defalarca geçtikten sonra denge konumuna ulaúır. Bu teknikte 0,1 mmol/kg hatta 0,02 mmol/kg gibi daha düúük doz Gd, daha düúük oranda (2ml/sn) kullanılır. Gd dokuya geçtikten sonra daha uzun aralıklarla, her 15-20 sn. de bir tekrarlayan görüntüler alınır. Bu nedenle inceleme süresi daha uzundur. Sonuç olarak, Gd’un lezyon içerisine geçiú miktarını gösteren K trans de÷eri ölçülebilmektedir. Bu geçiú miktarı beyin dokusunda KBB’nin ne kadar bozuldu÷una iúaret etmektedir (32, 33).
C-Arteryel spin iúaretleme (ASL):
Arteriyel kan içersinde bulunan su içindeki hidrojen atımlarının spinlerinin oluúturdu÷u manyetik alanın kullanılması ve dolaysıyla endojen kontrast kullanımı bu tekni÷in temelini oluúturur. Dıúarıdan kontrast madde verilmesine gerek kalmaması nedeniyle noninvaziv bir tekniktir.
Kan içerisindeki su molekülleri inceleme alanına girmeden önce gönderilen RF pulsları ile manyetik olarak iúaretlenir. Bu iúaretleme iki úekilde yapılabilir. Birinci iúaretleme yöntemi kısa bir RF uygulandıktan sonra belli bir bekleme süresi sonrası distalde incelenecek kesitin görüntülenmesine dayanır (pulsed ASL).økinci yöntem ise RF pulsunun proksimaldeki arterler içersindeki suya devamlı olarak uygulanması esasına dayanır (continuous ASL).
Manyetik olarak iúaretlenmiú protonların kesite girmesinden önce alınan görüntüler ile iúaretli protonlar kesite girdikten sonra alınan görüntüler birbirinden çıkarılarak beyin perfüzyonu konusunda bilgi elde edilebilir. Burada iúaretlenen kandaki su molekülleri sadece
perfüzyon tekni÷i, Gd temeline dayanan di÷er perfüzyon teknikleri ile karsılaútırıldı÷ında uzun görüntüleme zamanı ve azalan uzaysal rezolüsyona sahiptir. Bu nedenle klinik uygulamaların dıúındadır. Fakat bu teknik gelecekte perfüzyon görüntülemede önemli rol oynayabilir.
Klinik uygulama alanları ve tümörlerde perfüzyon MR
Günümüzde perfüzyon MR kullanımı için birçok endikasyon bulunmaktadır. Bunların baúında iskemi ve infarkt, tümör, nörodejeneratif hastalıklar (Alzheimer), migren, epilepsi, dikkat eksikli÷i ve hiperaktivite bozuklu÷u, psikiyatrik bozukluklar yer alır.
Perfüzyon MR, özellikle Difüzyon MR ile birlikte uygulandı÷ında iskemik dokunun ve varsa iskemi açısından risk altındaki dokunun ortaya konmasında oldukça etkili bir yöntemdir.
Perfüzyon MR, tümör dokusunun evre ile do÷ru orantılı vaskülaritesini ortaya koydu÷undan de÷erlidir. Tümör evrelemesi yanı sıra konvansiyonel incelemede normal dokudan sınırları net ayrılamayan tümörlerin cerrahisinde veya biyopsi planlandı÷ında stereotaktik uygulamaya kılavuzluk edebilir. Post operatif dönemde rekürren tümör ve radyasyon nekrozunun ayırt edilmesinde yardımcıdır. MR perfüzyon ile yüksek evreli tümör cerrahisi sonrası hiperperfüze tümör dokusu ile hipoperfüze nekroz alanı ayırımı yapılabilmektedir. Yine post operatif dönemde tümör nüksü veya tedaviye cevabın de÷erlendirilmesi de konvansiyonel görüntülere Perfüzyon MR eklendi÷inde oldukça güvenilir olmaktadır. Ancak unutulmaması gereken, tüm bunların ayrımının yapılabilmesi için tümör dokusunun hiperperfüze olması úartıdır. øzo veya hipoperfüze tümörlerde ayırım zordur. Bu nedenle postoperatif nüks, rezidü ve radyasyon nekrozu açısından tetkik edilecek tümörün preoperatif davranıú özelliklerinin perfüzyon ile de÷erlendirilmiú olması esastır (36).
6.Yeni tanı almıú Glioblastoma multiformeli olgularda tedavi yaklaúımları
Günümüzde GBM’de belirlenen en uygun tedavi modalitesi; mümkün olan en geniú cerrahi rezeksiyon sonrasında uygulanan RT ile eú zamanlı TMZ kemoterapisi tedavisi ve daha sonrasında tek baúına adjuvan TMZ kemoterapisi tedavisi úeklindedir (37).
6.1 Cerrahi Tedavi
GBM’li hastalarda cerrahi tedavi ana tedavi yöntemlerindendir. Cerrahi, sadece tümör yükünü azaltmakla kalmayıp, do÷ru doku tanısı ile tedavinin yönlendirilmesine de yardımcı olmaktadır. Ayrıca tümörün neden oldu÷u intrakranial basınç artıúını düúürerek nörolojik durumunda düzelme sa÷lanmaktadır. Uygulanacak rezeksiyonun kapsamı tümör özelliklerine ve lokalizasyonuna göre çeúitlilik gösterir. Amaç, tümörü maksimum çıkarmak, normal iúlevlere minimal zarar vermek ve hastanın yaúam kalitesini bozmamak olmalıdır (24).
GBM’in genellikle çevre beyin dokularına yaygın infiltrasyon yapması ve/veya beynin hayati bölgelerine yakın olması nedeniyle, nörolojik hasara yol açmaksızın total rezeksiyon yapmak nadiren mümkün oldu÷undan ço÷unlukla subtotal rezeksiyon yapılmaktadır. Ancak bu yöntemin tek baúına kullanılması, geçici internal dekompresyonu sa÷lamakta, fakat kür sa÷layamamaktadır. Tümörün cerrahi operasyona elveriúli olmayan bir bölgede yerleúmesi durumunda operasyon; histopatolojik tanı için biyopsi almak veya úant, eksternal dekompresyon gibi palyatif tedaviler amacıyla yapılmaktadır (38).
6.2 Radyoterapi
GBM’de tümör mümkün olan en geniú sınırlarda çıkartılsa da geride kalabilen neoplastik hücreler, normal beyin dokusunda bir odak oluúturarak yeniden ço÷alırlar. Bu kalıntı hücrelerin ço÷almasını engellemek ya da kısmi rezeksiyonda geride kalan tümörü ortadan kaldırabilmek amacı ile baúka bir tedavi metoduna ihtiyaç duyulur ki, bu da RT’dir.
Radyoterapi lokalizasyon nedeni ile veya operasyon riski gibi tümörün opere edilemedi÷i vakalarda, tümöre yönelik primer tedavi yöntemi olarak kullanıldı÷ı gibi; tümörün kısmen çıkarıldı÷ı subtotal rezeksiyonlu olgularda da, adjuvan tedavi olarak uygulanmaktadır.
Operasyon sonrası büyük tümör kalıntısı olan ya da biyopsi sonrası ıúınlanan olgularda radyoterapiye cevap alındı÷ında, palyatif etki sa÷lanarak, nörolojik bozukluk ve yaúam kalitesinde düzelme elde edilebilmektedir. Bu palyatif etki dıúında radyoterapinin en önemli etkisi, sa÷kalım üzerine olanıdır. Yapılan randomize çalıúmalar, cerrahi sonrası uygulanacak RT’nin, yine cerrahi sonrası uygulanan kemoterapi ya da yalnızca cerrahiye göre sa÷kalım üzerine çok daha etkili oldu÷unu göstermektedir.
Beyinin normal doku toleransı ve yüksek dozlarda görülen radyo-nekroz, tedaviyi sınırlayan en önemli faktördür. Günlük doz, tümöre uygulanacak toplam doz veya ıúınlanan
fraksiyon sayısı ile iliúkilidir ve günlük 2 Gray’lik (Gy) fraksiyonda; normal beyin doku toleransı 55-65 Gy arasındadır. Fraksiyon, tüm tedavi boyunca her bir tedavi için verilen addır. GBM’de konvansiyonel RT kullanılmaktadır. Konvansiyonel RT, hafta sonları hariç haftada beú gün, fraksiyon baúına radyasyon dozu 1,8-2 Gy olacak úekilde 6 hafta boyunca toplam 30 fraksiyon úeklinde uygulanan RT úemasıdır.
Operasyon sonrası yara iyileúmesini tamamlamıú olgularda, postoperatif 2-4 hafta sonra RT’ye baúlanabilir. Tedavi Kobalt-60 veya lineer akseleratörlerle (LINAC) X-ıúınları kullanılarak yapılmaktadır. Tümör özelliklerine göre, tedavi biçimi de÷iúiklik göstermekle birlikte genel yaklaúım, tüm beyin sahasının karúılıklı paralel iki yan alanla ıúınlanması ve bunu takiben bazı olgularda tümör yata÷ı ve çevresindeki ödemden 2-3 cmெlik emniyet sınırı bırakılarak lokalize edilen küçük alanlara ெboostெ tedavisiyle RT uygulanması úeklindedir.
Yapılan çalıúmalar 70 Gy üzerindeki dozların, sa÷kalıma etkisinin olmadı÷ını göstermiútir.
GBM’de RT’nin klinik etkileri; absorbe edilen doz, fraksiyonasyon, ıúınlanan doku hacmi, radyasyonun niteli÷i gibi faktörlerle iliúkilidir. Bununla birlikte 5 yıllık yaúam süresinde çok belirgin bir baúarı sa÷lanamamaktadır.
Bir hemisfere sınırlı, 5-6 cm’den küçük, transkallozal veya subependimal yayılımı olmayan, BT veya MR’da iyi sınırlı ve implant için ulaúılabilir yerleúim yerine sahip tümörlerde, brakiterapi uygulanabilir (25).
6.3 Kemoterapi
Klinik öncesi çalıúmalarda sitotoksik kemoterapötik ajanlar ile glioma hücrelerinde izlenen RT etkinli÷indeki artıú, günümüzde tedavi planında RT ile birlikte eú zamanlı kemoterapi kullanımını gerektirmektedir. Böyle bir etki mekanizmasının do÷al sonucu olarak yeni tedavi modaliteleri ve kemoterapötik ajanların geliútirilmesi çabasına girilmiútir.
Günümüzde RT ile eú zamanlı kullanımı için çeúitli sitotoksik ajanların etkinli÷i araútırılmaktadır. Geliútirilen bu tedavi modalitelerinden biri TMZ’dir (9).
Farmakodinamik Ozellikler
TMZ bir ön ilaçtır ve ikinci kuúak tek-fonksiyonlu bir alkilleyici ajandır. ølk kez bir modifiye imidazotetrazinonlar serisi içinde sentezlenmiútir. Bu bileúik sınıfını tanımlayan özellik, yan yana ba÷lı üç nitrojen atomu içeren bir tetrazinon halka sistemiyle birleúen bir
imidazol halkasıdır. Kimyasal olarak dakarbazin ile ba÷ıntılıdır ve deney evresinde bir anti- kanser ilaç olan mitozolomidin 3-metil türevidir (39).
Farmakokinetik Özellikler
TMZ’nin biyoyararlanımı %100’e yakındır ve kan beyin bariyerini kolayca geçerek, plazmada gözlenenin yaklaúık %40’ı düzeylerinde merkezi sinir sistemi konsantrasyonuna ulaúır. Bu durum esas olarak ajanın asitler karúında stabil olması ve lipofilik özelli÷ine ba÷lıdır (40,41). Plazma yarı ömrü yaklaúık 1,8 saattir. Eliminasyon esas olarak böbreklerde gerçekleúir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-10’u 24 saat içinde idrarla de÷iúmeden ve geriye kalanı ise 5 aminoimidazol-4- karboksamid veya tayin edilemeyen polar metabolitler úeklinde atılır (42,43).
5.3.1 Glioblastoma Multiformede temozolamid kullanımı
TMZ ve radyasyonun birlikte etkisini araútıran çalıúmalarda DNA tamir enzimlerinden olan O6-alkilguanin-DNA alkiltransferaz (O6-AGT) enzimini düúük düzeylerde eksprese eden glioblastoma hücre dizisine TMZ ile birlikte 1 Gy ya da 2 Gy’lik tek bir radyasyon uygulandı÷ında tek baúına RT’ye göre additif bir büyüme inhibisyonunun oldu÷u görülmüútür. Glioma hücrelerinde TMZ ile sa÷lanan RT etkinli÷indeki artıú, tek baúına RT’ye göre bütünsel olarak 2-3 kat arasındadır (44, 45, 46) ve bu durum TMZ ve RT’nin eú zamanlı ve adjuvan kemoterapi uygulamasını 2005 yılından beri standart tedavi yaklaúımı haline getirmektedir.
Bu tedavi yaklaúımında TNZ tedavisi 75 mg/m2/gün dozunda, RT’nin ilk gününden son gününe dek devam edecek ancak toplam 49 günü aúmayacak úekilde, haftada 7 gün verilir. 4 haftalık bir aradan sonra, hastalar, altı döngülük, standart rejim olan her 28 günde bir 5 günlük 150-200 mg/m2/gün dozunda adjuvan TMZ tedavisi almaktadır. ølk seansta 150mg/m2/gün dozunu tolere edebilen olgularda daha sonraki seanslara 200 mg/m2/gün dozunda devam edilir (ùekil 2). Bu tedavi rejiminin sadece RT uygulananlara göre ortalama yaúam süresini anlamlı ölçüde arttırdı÷ı gösterilmiútir (10).
ùekil 2.Tedavi úeması
III. GEREÇ VE YÖNTEM
19 ùubat 2009 ve 10 ùubat 2010 tarihleri arasında yeni GBM tanısı almıú ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Klini÷inde Radyoterapi ile eú zamanlı ve adjuvan TMZ tedavisi uygulanmıú 23 hasta çalıúmaya dahil edilmiútir.
Tedaviye yanıtı de÷erlendirmek için ilk görüntüleme, post operatif dönemde Radyoterapi baúlangıcının öncesinde, ikinci görüntüleme RT ve eú zamanlı TMZ uygulamasından 4 hafta sonra elde olunmuú olup daha sonraki görüntüler her üç ayda bir elde olunmuútur. Her hastaya konvansiyonel, difüzyon a÷ırlıklı ve perfüzyon a÷ırlıklı MRG tetkiki uygulanmıútır. RT öncesi, RT sonrası 1. ay ve RT sonrası 4. ay konvansiyonel ve perfüzyon MR görüntülemesi olmayan olgular çalıúmaya dahil edilmemiútir.
Beyin MR tekni÷i:
Tüm hastalara inceleme öncesi kontrast madde uygulanması için antekubital fossadan 18 veya 20 G intravenöz kateter takıldı. Tüm olgulara bölümümüzde bulunan 1,5 Tesla Süperkondüktif sistem MR cihazında (Magnetom Symphony Vision Siemens, Erlangen, Germany) sirküler polarize kafa koili kullanılarak konvansiyonel, difüzyon a÷ırlıklı ve perfüzyon a÷ırlıklı MRG tetkikleri uygulandı. Öncelikle sagital planda T1 a÷ırlıklı lokalize edici görüntüler elde edildi. Daha sonra aksiyel planda T2 a÷ırlıklı imajlar (TR 4450 ms, TE 114 ms, kesit kalınlı÷ı 5mm, kesit aralı÷ı 2 mm, NEX 2 ve matriks 214x384), üç ortogonal plan T1 a÷ırlıklı imajlar (TR 470 ms, TE 12 ms, kesit kalınlı÷ı 5mm, kesit aralı÷ı 2 mm, NEX 1 ve matriks 173x320), koronal planda FLAIR (TR 8700 TE 128, kesit kalınlı÷ı 5 mm, kesit aralı÷ı 1,5 mm, NEX 1 ve matriks 209x256) alındı.
Kontrast madde enjeksiyonundan önce ekoplanar sekans kullanılarak aksiyel planda difüzyon a÷ırlıklı görüntüler elde olundu (TR 4600ms, TE 124 ms, kesit kalınlı÷ı 5mm, kesit aralı÷ı 1,5 mm, NEX 2 ve matriks 128x128). Her üç yönde (x, y, z) üç farklı b de÷erinde (0, 500 ve 1000mm2/s) elde olunan görüntülerden ADC haritaları cihaz tarafından otomatik olarak oluúturuldu.Daha sonra gradient eko ekoplanar inceleme (GE EPI) sekansı kullanılarak
kesit aralı÷ı 1mm, NEX 1 ve matriks 128×128). Görüntüler lezyonun alt ve üst sınırlarını içerecek úekilde aksiyel planda oluúturuldu ølk olarak kontrast madde verilmeden önce birkaç saniye bazal görüntü serisi alındı. Daha sonra 0,1 mmol/kg Gd–DTPA pompa enjektör kullanılarak antekubital venden 4 ml/s hızla bolus enjeksiyonu úeklinde uygulandı. Bunun hemen ardından ven içerisinde kalan da dahil olmak üzere tüm kontrast maddeyi dolaúıma verebilmek için aynı hızda 20 ml serum salin enjekte edildi. Her biri 12 görüntüden oluúan ardıúık görüntüler alındı.
Görüntülerin de÷erlendirilmesi
Konvansiyonel MR görüntülerde rezidü kitle varlı÷ı, lokalizasyonu, ödem olup olmadı÷ı, nekroz ve/veya kist içerip içermedi÷i, kontrastlanma oranı ve kontrastlanma biçimi elde edilen kontrastlı ve kontrastsız tüm görüntüler incelenerek kaydedildi. Tedaviye yanıt kriterleri revize edilmiú Mc Donald kriterlerine göre kontrastlanan alanlar, klinik gidiú ve deksametazon dozu göz önüne alınarak de÷erlendirildi. Olgular kontrastlı ve kontrastsız konvansiyonel MR görüntülerine göre progresyon, stabil hastalık, kısmi yanıt ve tam yanıt olarak de÷erlendirildi. Progresyon izlenen grupta takip MR incelemelerinde kitle boyutlarında artıú gösterenler ise gerçek progresyon, de÷iúiklik göstermeyenler ya da regresyon izlenenler ise psödoprogresyon olarak gruplandırıldı. økinci MR incelemesi sonrası progresyon izlenen gruptan sekonder operasyon kararı alınan olgulardan histopatolojik tanısı RT ile iliúkili de÷iúiklikler olarak de÷erlendirilen olgular da psödoprogresyon grubuna dahil edildi.
Dinamik kontrastlı perfüzyon görüntüleri iú istasyonuna (Leonardo, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germany) aktarıldıktan sonra post-processing iúlemlerinden sonra iki radyolog tarafından ortak de÷erlendirilmeye alındı. Patolojik ve normal parankimdeki rölatif serebral kan hacim (rCBV) oranının ve rölatif serebral kan akımının (rCBF) ölçülmesi için beyaz cevher standart referans olarak kullanıldı. Aksiyel planda iúaretlenen patolojik alanın karúı tarafında, normal parankimde aynı piksel sayısında alan iúaretlendi. rCBV ölçümü yapılırken serebral arter ve venlerin ölçüme dahil edilmesi riskinden kaçınmak için konvansiyonel MRG’de ve CBV haritalarında bu yapılar dikkatle incelendi ve ilgi alandan (ROI) ölçüm yapılırken vasküler yapılar ölçüm dıúı bırakıldı. Ölçüm standartizasyonu için ROI 0,16 cm2 seçildi.
østatiksel analiz
Verilerin istatiksel analizi için SPSS 15. sürüm yazılımı kullanıldı. RT öncesi ve sonrası perfüzyon MRG’de hesaplanan rCBV ve rCBF de÷erleri kendi içinde oranlanarak Mann Whitney testi kullanılarak de÷erlendirildi. Psödoprogresyon olan grubu tanımlayabilmek amacıyla rCBV ve rCBF de÷erlerinde sınır oran de÷erini belirleyebilmek için ROC (receiver operating characteristic) analizi yapıldı. P de÷eri 0.05’den küçük oldu÷unda saptanan farklılıklar anlamlı kabul edildi.
IV. BULGULAR
Cerrahi sonrası RT ile eú zamanlı Temozolomid tedavisi ve sonrasında adjuvan Temozolomid tedavisi alan 23 olgunun 15’i erkek (%65) 8’i (%35) kadındı. Bu 23 olgunun yaúları 29 ila 74 arasında de÷iúmekte olup ortalama yaú 53,2 idi.
Tedaviye yanıtı de÷erlendirmek için ilk görüntüleme, post operatif dönemde Radyoterapi baúlangıcının öncesinde (MR incelemesi ile RT baúlangıcı arasındaki zaman ortalama 13 gün), ikinci görüntüleme RT ve eú zamanlı Temozolomid uygulamasından 4 hafta sonra (ortalama 27 gün) elde olunmuú olup sonraki görüntüler üç ayda bir elde olunmuútur.
RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi öncesinde elde olunan ilk MR tetkikinde rezidü tümörün yerleúim yerine göre gruplandırıldı÷ında; temporoparyetal yerleúimli 6 olgu (%26,3), yalnızca temporal yerleúimli 5 olgu (% 21,9) yalnızca frontal yerleúimli 3 olgu (%13), yalnızca paryetal yerleúimli 2 olgu (%8,7), beyin sapı ve talamus yerleúimli 1 olgu (%4,3), serebellum yerleúimli 1 olgu (%4,3), biparyetal yerleúimli 1 olgu (%4,3), frontotemporal yerleúimli 1 olgu (%4,3), yalnızca oksipital yerleúimli 1 olgu (%4,3), frontoparyetal yerleúimli 1 olgu (%4,3) ve paryetooksipitotemporal yerleúimli 1 olgu (%4,3) olacak úekilde yerleúim gösterdikleri görüldü.
Olguların kontrastsız ve kontrastlı tetkikleri klinik durumları ve kortikosteroid kullanımı da göz önünde bulundurularak de÷erlendirildi. Olgular progresyon, stabil hastalık, kısmi yanı ve tam yanıt úeklinde gruplandırıldı. RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon izlenen olgulardan 6 ay içindeki tetkiklerinde küçülme izlenenler ya da stabil gidenler psödoprogresyon, takip tetkiklerinde büyümeye devam edenler ise gerçek progresyon olarak isimlendirildi. Buna göre çalıúmaya dahil 23 olgunun 9’unda RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon izlenirken bu 9 olgunun 3 ‘ünde psödoprogresyon izlenmiútir. Psödoprogresyon kararı 1 olguda reoperasyon sonrası radyasyon nekrozu histopatolojik tanısı ile konmuútur. Psödoprogresyon izlenen olgular tüm olguların
%13’ünü oluútururken progresyon izlenenlerin % 33’ünü oluúturmaktadır. RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi sonrası ilk tetkiklerinde progresyon görülme sıklı÷ı %39 iken takipte gerçek progresyon görülme sıklı÷ı %26 olarak bulunmuútur. Tablo 1’de olguların demografik
Tablo 1. Olguların demografik verileri, tümörün yerleúim yeri ve takip sürecindeki tedavi yanıtları
TÜM HASTALAR TEDAVøYE YANIT
NO YAù CøNSøYET YERLEùøM YERø POST
RT/TMZ 3.AY 6.AY 9.AY 1 41 K BEYøN SAPI TALAMUS PH KY
2 29 K SEREBELLUM PH KY
3 67 E TEMPOROPARYETAL PH øO
4 59 K TEMPOROPARYETAL PH PH
5 57 E TEMPOROPARYETAL PH PH
6 42 E TEMPORAL PH PH
7 56 E TEMPOROPARYETAL PH PH
8 58 E BøPARYETAL PH PH
9 38 K TEMPOROPARYETAL PH PH PH
10 59 K OKSøPøTAL TY TY TY
11 56 E TEMPOROPARYETAL KY SH
12 53 E TEMPORAL KY SH
13 38 E FRONTOTEMPORAL SH SH SH SH
14 45 E FRONTOPARYETAL KY KY TY TY
15 45 E FRONTAL PY TY
16 49 E TEMPORAL SH SH
17 59 K FRONTAL KY TY
18 73 E PARYETOOKSøPøTO TEMPORAL
KY SH
19 57 E TEMPORAL KY SH
20 55 E PARYETAL SH SH KY TY
21 52 E PARYETAL SH SH KY
22 63 K FRONTAL KY KY SH
23 74 K TEMPORAL KY SH SH
PH: Progresif Hastalık, KY:Kısmi yanıt, SH:Stabil hastalık, TY:Tam yanıt øO:økinci operasyon
Psödoprogresyon grubunda, RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi öncesinde, postoperatif dönemde elde olunan ilk MR incelemesi ile tedavi sonrası 1.ayda elde olunan MR incelemesi karúılaútırıldı÷ında ilk MR incelemesindeki maksimum rCBV nin ikinci MR incelemesindeki maksimum rCBV ye oranı ortalama 2,928 ± 0,616 bulunurken, ilk ve ikinci MR lar arasında izlenen maksimum rCBF oranları 2,510 ± 0,305 olarak bulunmuútur (Tablo 2). Saptanan ortalama rCBV ve rCBF oranları psödoprogresyon grubunda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuútur (p=0.02).
Tablo 2. Psödoprogresyon grubunda ilk ve ikinci MR incelemelerindeki rCBV de÷erlerinin birbirine oranları
Ortalama ± SD Maksimum Minimum Ortanca (Median)
rCBV 2,928 ± 0,616 3,615 2,421 2,750
rCBF 2,510 ± 0,305 2,706 2,158 2,666
Progresyon grubunda ise, RT ve eú zamanlı TMZ tedavisi öncesinde, postoperatif dönemde elde olunan ilk MR incelemesi ile tedavi sonrası 1.ayda elde olunan MR incelemesi karúılaútırıldı÷ında ilk MR incelemesindeki maksimum rCBV nin ikinci MR incelemesindeki maksimum rCBV ye oranı ortalama 0,999± 0,036 bulunurken, ilk ve ikinci MR lar arasında izlenen maksimum rCBF oranları 1,059 ± 0,077 olarak bulunmuútur (Tablo 3). Saptanan ortalama rCBV ve rCBF oranları progresyon grubunda da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuútur (p=0.02).
Tablo 3. Progresyon grubunda ilk ve ikinci MR incelemelerindeki rCBV de÷erlerinin birbirine oranları
Ortalama ± SD Maksimum Minimum Ortanca
rCBV 0,999± 0,036 1,052 0,952 0,992
rCBF 1,059 ± 0,077 1,092 0,920 1,026
Tedaviye yanıt de÷erlendirilmesinde progresyon/psödoprogresyon ayırımı için RT öncesi ve sonrası maksimum rCBV oranları ROC analizi yapılarak de÷erlendirildi. Buna göre rCBV oranı 1,736 ve üzerindeki oranlarda psödoprogresyonun saptanmasının sensitivitesi ve spesifitesi %100 bulunmuútur (ùekil 3). Benzer úekilde rCBF oranı 1,625 ve üzerindeki oranlarda psödoprogresyonun saptanmasının sensitivitesi ve spesifitesi %100 bulunmuútur (ùekil 8) (p=0.02).
ùekil 3. rCBV oranları için ROC analizi
ùekil 4. rCBF oranları için ROC analizi
V. OLGU ÖRNEKLERø
Resim 1 Psödoprogresyon olgusu. 41 yaúında kadın olgu. Aksiyel planda elde olunmuú T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) beyin sapında a÷ırlıklı olarak mezensefalon sa÷ yarısı yerleúimli rezidü GBM’de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artıú izlenirken (b) takipte lezyonda küçülme dikkati çekmektedir. Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında RT öncesi ilk incelemede (d,g) hiperperfüzyon izlenirken gerek post RT ilk incelemede (e,h) gerekse de 3 ay sonraki incelemede (f,ı) belirgin bir perfüzyon artıúı söz konusu de÷ildir.
Resim 2 Psödoprogresyon olgusu. 29 yaúında kadın olgu. Koronal planda elde olunmuú T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) 4. Ventrikül posterior duvarı komúulu÷unda orta hatta serebellar vermis yerleúimli rezidü GBM’de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artıú izlenirken (b) takipte lezyonda küçülme dikkati çekmektedir. Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında RT öncesi ilk incelemede (d,g) hiperperfüzyon izlenirken gerek post RT ilk incelemede (e,h) gerekse de 3 ay sonraki incelemede (f,ı) belirgin bir perfüzyon artıúı söz konusu de÷ildir.
Resim 3 Psödoprogresyon olgusu. 67 yaúında erkek olgu. Koronal planda elde olunmuú T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b) temporal bölge yerleúimli rezidü GBM’de RT sonrası ilk MR incelemesinde boyutsal artıú izlenirken (b) olgunun klinik durumunun kötüleúmesi sonucu verilen reoperasyon kararı sonucu histopatolojik tanısı nekroz olarak de÷erlendirildi. RT öncesi CBV (c) ve CBF (e) haritalarında anterior temporal bölgede hiperperfüzyon izlenirken RT sonrası perfüzyon MR incelemelerinde (d,f) anlamlı perfüzyon artıúı izlenmedi. Hiperperfüze alanın posteriorunda izlenen ve (c,e) perfüzyon artıúı göstermeyen alan ilk operasyon sonrasındaki di÷er postoperatif kavitasyon
Resim 4 Gerçek progresyon olgusu. 42 yaúında erkek olgu. Aksiyel planda elde olunmuú T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) temporal bölgeden talamusa do÷ru uzanan ve sola do÷ru subfalsin herniasyona yol açmıú rezidü GBM’de takipte boyutsal artıú izlenmektedir (b,c). Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında izlenen kavite çevresi hiperperfüze rezidü alanlarda takipte perfüzyonda azalma izlenmemektedir.
Resim 5 Gerçek progresyon olgusu. 56 yaúında erkek olgu. Aksiyel planda elde olunmuú T1 A kontrastlı MR görüntülerinde (a,b,c) paryetal bölgede sa÷a do÷ru subfalsin herniasyona yol açmıú rezidü GBM’de takipte boyutsal artıú izlenmektedir (b,c ). Perfüzyon incelemede CBV (d,e,f) ve CBF (g,h,ı) haritalarında izlenen ve hiperperfüzyon gösteren rezidü alanlarda takipte perfüzyonda azalma izlenmemektedir.
VI. TARTIùMA
Glioblastoma multiforme WHO sınıflamasına göre grade IV tümör grubundan olup olup en sık görülen beyin tümörüdür. Yaklaúık olarak tüm intrakranial tümörlerin %12-15’ini ve astrositik tümörlerin %50-60’ını oluúturur. Glioblastom herhangi bir yaúta görülebilir.
Fakat özellikle eriúkinlerde görülür. Konjenital vakalar nadirdir. ønsidans piki 45-70 yaú arasındadır. Ortalama görülme yaúı 53 olup erkekler daha sık olarak etkilenmektedir (erkek / kadın oranı, 3/2 úeklindedir).
MR incelemesinde GBM’de ileri derecede inhomojenite yaratan solid, nekrotik, kistik ve hemorajik alanlar sıklıkla bulunur. Peritümöral ödem hafif ya da belirgin olabilir.
Kalsifikasyon nadirdir. Tümörde kontrastlı tetkiklerde solid alanlarda ve nekroz duvarında belirgin parlaklaúma görülür. Kontrastlı tetkiklerin bir di÷er yararı da subaraknoid, epandimal yayılımı ve kemik invazyonunu optimum úekilde görüntüleyebilmesidir. Kontrastlanan alanların çevresindeki parankimde de infiltratif tümör hücreleri vardır. Frontal ve temporal loblar ve bazal gangliyonlar sık olmakla birlikte genellikle birden fazla lobu tutarlar.
GBM standart tedavilere yüksek oranda dirençlidir. Tedavi modalitelerindeki geliúmelere ra÷men tedavi sonuçlarında önemli bir de÷iúiklik olmamıútır. GBM normal beyin dokuları içine yaygın infiltrasyon gösterdi÷inden dolayı primer tümörün tam rezeksiyonu sıklıkla mümkün olamamaktadır. Bu nedenle cerrahi sonrası tümör yata÷ına RT uygulaması standarttır. øyonizan radyasyon biyolojik etkilerini serbest radikaller oluúturup DNA hasarına yol açarak gerçekleútirir. Radyolojik görüntüleme, nörocerrahi ve RT tekniklerindeki geliúmelere ra÷men GBM’li hastaların prognozu hala kötüdür. Bu nedenle etkili kemoterapötik ajanların araútırılması büyük ilgi görmektedir. Bu kemoterapotik ilaçlardan en önemlisi temozolomiddir.
TMZ oral alkilleyici olan ve gliomların tedavisinde antitümör aktivitesi gösterilmiú bir ajandır. TMZ kan-beyin bariyerini geçip aktif metaboliti olan methyltriazeno-imidazole- carboxamide (MTIC) dönüúen bir ön ilaçtır. MTIC, DNA nın O6 pozisyonundaki guaninin metilasyonunu sa÷layarak sitostatik etki gösterir. Bir DNA onarım enzimi olan; O6- alkilguanin DNA alkiltransferaz (AGAT) olarak da bilinen O6-metilguanin DNA metiltransferaz (MGMT)’ın tümörün tedavi direnci ile iliúkisi oldu÷u gösterilmiútir. Çünkü bu
