Göz Bulgular› ile Birliktelik Gösteren ve Siklofosfamid
Tedavisine Yan›t Veren Bir Papüler Müsinoz Olgusu
A case of Papular Mucinosis Associated with Ocular Findings and
Responded to Treatment with Cyclophosphamide
P›nar Gülcan, Melek Koç, Fehmi Baran, Cemal Kocabaflo¤lu*, A. Baki Mudun**
Sa¤l›k Bakanl›¤› Okmeydan› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji, *Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon ve **Göz Hastal›klar› Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
Liken miksödematozus (LM), ilk olarak 1906 y›l›nda Dubreuilh taraf›ndan tarif edilmifl, nadir görülen bir de-ri hastal›¤›d›r1. Deride papüler-likenoid erupsiyon,
mü-sin birikimi ve paraproteinemi ile karakterizedir2.
Skle-romiksödem (SM) 1953'de Montgomery ve Underwood taraf›ndan 4 farkl› klinik tipi tarif edilen LM'nin en s›k görülen tipidir ve bu terim ilk kez 1954'te Gottron tara-f›ndan kullan›lm›flt›r1. Daha çok kad›nlarda görülen bir
hastal›k olan SM'de deride diffuz mukoid madde biriki-mine ek olarak kontrol edilemeyen bir fibroblastik
akti-vite mevcuttur3. Vakalar›n ço¤u 30-50 yafl aras›
eriflkin-lerdir. Klinik olarak deride 2-3 mm çap›nda izole, s›k yerleflimli, asemptomatik likenoid papüller, diffuz skle-roz ve eritem mevcuttur3. Bildi¤imiz kadar›yla bugüne
kadar ülkemizde SM vakas› yay›nlanmam›flt›r.
Olgu
Elliiki yafl›nda kad›n hasta, derisinde kabar›kl›klar, sert-leflme ve kafl›nt›, eklem a¤r›lar›, eklemlerinde hareket
k›-Yaz›flma AAdresi: Dr. P›nar Gülcan, Yeflil Belgrad Evleri F Blok Daire: 10, Göktürk, Eyüp, Türkiye
Tel.: 0212 221 77 77/1243 Fax: 0212 231 15 36 E-mail : pgulcan@yahoo.com Al›nd›¤› ttarih: 04.03.2004 Kabul ttarihi: 17.06.2004
Özet
Papüler müsinozis veya liken miksödematozis, deride fibroblast proliferasyonu ve asit mukopolisakkaritlerin afl›r› birikimi ile karakterize, nadir görülen bir hastal›kt›r. Skleromiksödem hastal›¤›n daha jeneralize oldu¤u ve papüler lezyonlara diffüz skle-roz ile eritemin de efllik etti¤i formdur. Hastalarda total serum protein de¤erleri genellikle normal olmakla birlikte, özellikle de skleromiksödem klinik formunda serum protein elektroforezinde paraproteinemi hemen daima mevcuttur. Skleromiksö-demli hastalarda saptanan göz bulgular› korneal opasiteler, göz kapa¤› derisinde kal›nlaflma, lagoftalmi, ektropion olarak bil-dirilmifltir. Hastal›¤›n tedavisinde de¤iflik tedavi flemalar› denenmekle birlikte, tek bafl›na faydal› bir ilaç mevcut de¤ildir. Paraproteineminin efllik etmedi¤i, fakat göz muayenesinde bilateral yo¤un papilla ve makula ödemi ile periferik retinada nok-tasal hiperflöresan gösteren lezyonlar fleklinde müsinöz birikimler saptanan, klinik ve histopatolojik özellikleri ile skleromik-södem tan›s› koyulan ve siklofosfamid ile tedavi edilen 54 yafl›nda bir bayan hasta sunulmaktad›r. (Türkderm 2006; 40 (Özel Ek
B): B88-B92)
Anahtar Kelimeler: Papüler müsinoz, skleromiksödem, siklofosfamid
Summary
Papular mucinosis or lichen myxedematosus is a rare disorder characterized by proliferation of fibroblasts and excessive de-position of acid mucopolysaccharides in the skin. A clinical variant of papular mucinosis is scleromyxedema, in which the di-sease is more generalized and is accompanied by erythema and sclerosis. Paraproteinaemia is almost always found on serum electrophoresis, particularly in those with the clinical form of scleromyxedema, although total serum protein values are usu-ally normal. Ophtalmic findings in patients with scleromyxedema are corneal opacities, thickened eyelid skin, lagophthalmos, and ectropion. Despite experience with multiple forms of therapy, no single agent has been proved uniformly beneficial in this disorder.
A 54-year-old female patient who was diagnosed as scleromyxedema on the basis of clinic and histopathologic findings and whose skin and ocular disorder were both treated with cyclophosphamid is presented. (Turkderm 2006; 40 (Suppl B): B88-B92)
s›tl›l›¤› flikayetleri ile baflvurdu. Hastan›n flikayetleri ilk kez baflvu-ru tarihinden iki y›l önce, dirsek bölgesinde 3-4 adet, deri rengin-de, sert kabar›kl›k fleklinde bafllam›fl, zaman içinde bu kabar›k-l›klar göz etraf›na, enseye ve kollara yay›lm›fl. Bu arada özellikle el parmak eklemlerinde yo¤un olmak üzere tüm eklemlerinde a¤r›, hareket k›s›tl›l›¤› ve kabar›kl›k olan deri bölgelerinde sert-leflme bafllam›fl. Çeflitli sa¤l›k kurulufllar›na baflvuran hastadan al›nan mükerrer deri biyopsi sonuçlar› ile klinik bulgulara göre hastaya skleroderma, skleromiksödem gibi de¤iflik tan›lar koyu-larak tedavi uygulanm›fl. Fakat flikayetler giderek artmaya de-vam etmifl.
Öz ve soygeçmiflinde herhangi bir özellik saptanmayan hasta-n›n yap›lan sistemik muayenesinde lokomotor sistem d›fl›nda-ki sistem muayeneleri normal bulundu. Lokomotor sistem mu-ayenesinde ise el ve ayak bile¤i hareketleri a¤r›l› idi. Tüm parmaklarda sklerodaktili yan›nda proksimal ve distal in-terfalangial eklemlerde fleksiyon kontraktürü mevcuttu. Dermatolojik muayenesinde dudaklar incelmifl, kontrakte idi ve çevresinde ›fl›nsal çizgilenmeler mevcuttu. Periorbital böl-ge, al›n, ense, üst ve alt ekstremiteler, gluteus üzerleri ile el ve ayak s›rtlar›nda deriden daha koyu renkte, düzgün yüzeyli, birbirlerinden ayr› fakat s›k yerleflimli kubbemsi papüller mev-cuttu. Deri, papüllerin yerleflti¤i tüm bölgelerde sklerodermik görünümlü, palpasyon ile sert fakat serbest idi (fiekil1-2). Lezyonlu deri bölgesinden al›nan punch biyopsi örne¤inin his-topatolojik incelenmesi sonucunda epidermiste
ortohiperke-ratoz, hafif akantoz, spongioz, dermiste kollajen lifler aras›n-da oaras›n-daklar halinde yo¤un mukopolisakkarid birikimi, bu alan-larda aktif fibroblastlar›n varl›¤›, mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu, telenjiektazi saptand› (fiekil 3). Yap›lan Alcian Blue boyas›nda üst ve orta dermiste disorganize olan kollajen lifler aras›nda müsinöz madde birikimi gözlendi (fiekil 4). Laboratuvar tetkik sonuçlar›ndan eritrosit 4.140.000/mm3,
he-moglobin 11.7 gr/dl, hematokrit 37.8, albumin 2.3 gr/dl, glo-bulin 2.9 gr/dl, CRP (++) d›fl›ndakiler normal bulundu. ‹drarda Bence-Jones proteini (-) idi. Serum immunglobulin de¤erleri, serum ve idrar immunelektroforez bulgular› normaldi. Yap›-lan kemik ili¤i yaymas›nda plazmosit oran› %10 ile artm›fl ola-rak bulunurken, atipik plazmosit saptanmad›.
Hastada ortaya ç›kan görme keskinli¤inde azalma flikayeti üze-rine istenilen göz hastal›klar› konsültasyonu sonucunda her iki gözde görme keskinli¤inin 4/10 oldu¤u, gözlerin biyomikrosko-pik muayene bulgular› normal bulunurken her iki papilla ve makulan›n ödemli görünümde oldu¤u ve periferik retinada yer yer intraretinal hemorajilerin izlendi¤i bildirildi. Bu bulgular üzerine hastaya uygulanan flöresan fundus anjiografi (FFA) so-nucunda bilateral yo¤un papilla ve makula ödemi ile periferik retinada noktasal hiperflöresan gösteren lezyonlar saptand›¤› rapor edilerek, bunlar›n müsinöz depozitler olabilece¤i , bu aç›-dan hastan›n takibe al›nd›¤› bildirildi (fiekil 5a).
Klinik ve histopatolojik bulgular eflli¤inde skleromiksödem ta-n›s› konulan hastaya 100 mg/g dozunda siklofosfamid
bafllan-fiekil 1. Kollarda deriden daha koyu renkte, düzgün yüzeyli,
d›. 1 ayl›k tedavi sonunda deride yumuflama gözlenirken, pa-püllerin yayg›nl›¤› ile eklem a¤r›lar› azald›. Eklem hareketleri artt›. Bu arada göz hastal›klar› klini¤i taraf›ndan hastaya te-davinin üçüncü ay›nda tekrar uygulanan FFA sonucunda ma-kula ve papilla ödeminin geriledi¤i, periferdeki hiperflöresan odaklar›n say› ve yo¤unlu¤unun azald›¤›, yap›lan görme kes-kinli¤i muayenesinde keskes-kinli¤in 9/10 olarak bulundu¤u ve periferik retina hemorajilerinin kayboldu¤u bildirildi (fiekil 5b). Ayl›k kontroller ile siklofosfamid tedavisine 50 mg/g do-zunda 6 ay daha devam edildi. 7 ayl›k toplam tedavi sonunda tüm vücuttaki papüllerin kayboldu¤u, lezyonlu bölgelerde hafif bir hiperpigmentasyon kald›¤› gözlendi (fiekil 6). Tedavi kesildikten sonra tekrar yap›lan göz kontrolünde görme kes-kinli¤inin tam oldu¤u, FFA'sinde ise makula ve etraf›ndaki noktasal lezyonlar›n çok azald›¤› bildirildi.
Tart›flma
Kutanöz müsinozlar, deride veya k›l follikülü içinde müsin rikimi ile karakterize heterojen bir grup hastal›kt›r. Müsin bi-rikiminin ay›rt edici histopatolojik bir bulgu olarak saptand›¤› ve klinik olarak spesifik deri lezyonlar› ile karakterize primer metabolik müsinozlar ve histopatolojik olarak müsin birikimi-nin ek bir bulgu olarak saptand›¤› sekonder katabolik müsi-nozlar olmak üzere iki farkl› grupta incelenirler. LM primer kutanöz müsinozlar grubunda yer alan, patogenezi bilinme-yen, nadir görülen bir hastal›kt›r3. Genellikle 30-70 yafl aras›
eriflkinlerde, cins ayr›m› yapmaks›z›n görülür2.
LM 'de primer lezyon kubbe fleklinde, deri renginde veya eri-temli, 2-4 mm çap›nda papüldür. Lezyonlar likenoid tarzda gruplaflma veya lineer tarzda yerleflme e¤ilimi gösterebilirler. En s›k yerleflim gösterdi¤i bölgeler el ve parmaklar›n dorsal yüzleri, aksiller k›vr›mlar ile kol ve bacaklar›n ekstansör yüzey-leridir. LM'un dört farkl› klinik tipinden en s›k rastlan›lan› olan SM'de likenoid papüllere ek olarak deride diffuz bir kal›nlafl-ma mevcuttur. Ellerdeki görünümü skleroderkal›nlafl-madan ay›rt et-mek güç olabilir fakat lineer yerleflimli eritemli papüllerin var-l›¤› ay›rt edicidir1,4. Olgumuzda önce dirsek gibi lokalize bir
bölgeden bafllayarak daha sonra zaman içinde yay›lma e¤ilimi gösteren papüller ve özellikle ellerdeki sklerodaktili ile yüzde-ki sklerodermik görünüm SM için tipikti.
LM primer olarak deriyi tutan bir hastal›k olmakla birlikte ba-z› vakalarda sistemik bulgulara da rastlanabilir1-4. Dinneen ve
arkadafllar›n›n 26 SM vakas›n› klinikopatolojik olarak tarad›k-lar› çal›flmatarad›k-lar›nda en s›k görülen ekstrakutanöz bulgutarad›k-lar›n gastrointestinal sistem ile ilgili oldu¤unu bildirmifllerdir5.
Proksimal miyopati6-7, tiroid fonksiyon bozukluklar›6,
serone-gatif poliartiritis7, nörolojik sendromlar8, larinksin kronik
psö-domiksomatozisine ba¤l› disfoni9, fimozis ile birlikte uretra
darl›¤›10literatürde birlikte olabilece¤i bildirilen di¤er
patolo-jilerdir. SM'li hastalarda saptanan oftalmik bulgular korneal opaziteler, göz kapaklar›nda kal›nlaflma, lagoftalmi, ektropi-on olarak bildirilmifltir11. Bizim olgumuzda di¤er sistem
mu-ayeneleri ve tetkikleri normal bulunurken, göz muayenesinde
fiekil 3. Dermiste kollajen lifler aras›nda odaklar halinde
yo-¤un mükopolisakkarid birikimi, bu alanlarda aktif fibrob-lastlar›n varl›¤›, mononükleer iltihabi hücre infiltrasyonu, telenjiektazi (HE x 100)
fiekil 4. Üst ve orta dermiste disorganize olan kollajen lifler
bilateral makula ve papilla ödemi saptanmas› üzerine yap›lan FFA sonucunda periferik retinada müsinöz depozitlere ba¤l› olabilece¤i bildirilen noktasal hiperflöresan gösteren lezyon-lar saptand›.
Hastal›¤›n etyopatogenezi bilinmemektedir. Özellikle SM ti-pinde, serumda hemen daima lambda tipinde hafif zincir içe-ren anormal Ig G'nin oluflturdu¤u bir paraproteinemi
sapta-n›r1-4,12-13. Nadir olarak kappa hafif zinciri veya Ig M ve A
tipin-de paraproteinler tipin-de saptanabilir. Kemik ili¤intipin-de hafif bir plazmositik infiltrasyon görülebilir1-4. Bafllang›çta hastal›¤›n
bir plazma hücre diskrazisi oldu¤u öne sürülmüfl fakat henüz
do¤rulanamam›flt›r. Multiple myelom ile birlikteli¤i nadirdir. LM'lu hastalar›n serumlar›n›n in vitro olarak da DNA sentezi-ni ve normal insan fibroblastlar›n›n proliferasyonunu uyara-bildi¤i gösterilmifltir. Fakat kültür ortam›ndan paraproteinin uzaklaflt›r›lmas› ile fibroblast mitozunun azalmamas› bu proli-feratif etkiyi yapan baflka bir serum faktörünün varl›¤›n› des-teklemektedir2. Bizim olgumuzda kanda globulin miktar›
dü-flük, serum protein elektroforezi, serum ve idrar immune-lektroforezi sonuçlar› normal olarak bulundu. Kemik ili¤i yay-mas›nda ise plazmosit miktar› %10 olarak saptanmas›na ra¤-men atipik plazmosit görülmedi. Fakat hastal›¤›n flu anda
fiekil 5a. Tedavi öncesi göz bulgular›: FFA ile tespit edilen
bilater-al, yo¤un papilla ve makula ödemi ile periferik retinada müsinöz birikimler olabilece¤i belirtilen, hiperflöresan gösteren lezyonlar
fiekil 5b. Siklofosfamid tedavisi sonras› göz bulgular›:
Papilla ve maküla ödemi ile periferik retina bulgular›nda gerileme
nonsekretuvar fazda olup ilerde bir plazmositom geliflme ola-s›l›¤› bulundu¤undan tedavi sonras›nda da hasta takibe al›n-d›. Ayr›ca literatürde serumda paraprotein veya kemik ili¤in-de plazmositom saptanmayan fakat in situ hibridizasyon yön-temi ile hastal›kl› deride saptanan plazmositlerin lambda ha-fif zinciri içerdi¤inin bulundu¤u, bu nedenle de bu plazmosit hücrelerinin neoplastik kabul edildi¤i bir LM vakas› bildirilmifl-tir14.
Histopatolojik olarak en çarp›c› bulgular üst dermis bölgesin-dedir. Kollajen lifler aras›nda yatay bir bant fleklinde müsinöz madde birikimi saptan›r. Epidermis müsin birikiminin yapt›¤› bas›ya ba¤l› olarak incelmifl olabilir. Fibroblast miktar›nda ar-t›fl vard›r. Küçük damarlar ve deri ekleri çevresinde ço¤unlu-¤unu lenfositlerin oluflturdu¤u daha az oranda histiosit ve po-limorf çekirdekli lökositlerin de gözlendi¤i bir hücre infiltras-yonu saptanabilir1-4. Olgumuzun histopatolojik inceleme
so-nuçlar› bu bulgularla uyumlu bulundu.
Hastal›¤›n tan›s› papüler lezyonlar›n varl›¤›, dermiste histopa-tolojik olarak müsin birikiminin gösterilmesi ve e¤er mevcut ise paraproteineminin saptanmas› ile konulur. Klinik olarak hasta-l›k skleredema, skleroderma, amiloidoz, dissemine papüler granuloma annulerden ay›rt edilmelidir. Özellikle sistemik skleroderman›n SM'e benzeyen bulgular› olabilir. Her iki has-tal›kta da deri sert ve kal›nlaflm›fl iken SM'de sklerodermadan farkl› olarak deri subkutis üzerinde kolayl›kla hareket ettirile-bilir. Ayr›ca sklerodermada mevcut olmayan papüller SM için ay›rt ettiricidir1-4. Bununla birlikte literatürde papüler
müsino-zun süperpoze oldu¤u bir skleroderma vakas› bildirilmifltir15.
Bu deri rengindeki veya eritemli papüller skleredemada da saptanmaz. Primer sistemik amiloidozda saptanabilen papüller klinik olarak parlak, sert, balmumu veya gerginliklerinden do-lay› yer yer translusent vezikül görünümündedirler. Dissemine papüler granulom annulerde özellikle boyun, gö¤üs V bölge-si, el s›rtlar› ve ön kollar gibi günefl gören bölgelerde, birbirle-riyle birleflme e¤ilimi de gösterebilen papüller görülür1-4.
Hastal›k kronik bir seyir gösterir ve genellikle spontan gerile-me e¤ilimi göstergerile-mez. Ölüm genellikle bronkopnömoni, kar-diyovasküler ve serebrovasküler komplikasyonlar nedeniyle olur1-4. Tedavisinde melfalan, metotreksat, siklofosfamid gibi
sitostatik ilaçlar ve glukokortikoidler kullan›lmaktad›r. Len-foproliferatif hastal›klar›n tedavisinde kullan›lan bir pürin anolo¤u olan 2- klorodeoksiadenozin ve sentetik retinoid
olan izotretinoin ile iyileflme gösteren vakalar bildirilmifltir16-18.
Biz olgumuza ilk bir ay 100 mg/g dozunda daha sonraki alt› ay 50 mg/g dozunda siklofosfamid tedavisi uygulad›k. ‹lk bir ay-l›k tedavi sonunda kafl›nt› gibi subjektif flikayetlerde belirgin azalma gözlenirken papüllerin yayg›nl›¤› azald› ve eklem flika-yetleri ortadan kalkt›. Sonraki alt› ayl›k tedavi sonunda ise tüm deri lezyonlar› silinerek hafif bir hiperpigmentasyon kal-d›. Olgumuz tedavi sonras› 2 y›ld›r lezyonsuz olarak takibimiz alt›ndad›r. Nadir görülen bir hastal›k olmas›, SM'in her zaman paraproteinemi ile birlikte olmad›¤›n›n fakat olas› bir plazmo-sitom aç›s›ndan hastalar›n takibe al›nmas› gerekti¤inin vurgu-lanmas› aç›s›ndan olgu sunulmufltur. Ayr›ca efllik eden göz bulgular› ile göz ve deri bulgular›n›n siklofosfamide verdi¤i cevap aç›lar›ndan da olgu dikkat çekicidir.
Kaynaklar
1. Finkel LJ: Cutaneous mucinosis and amyloidosis. Dermatology. Ed. Moschella SL, Hurley HH. 3. Bask›. Philadelphia, W.B Saunders Company, 1992; 1589-604.
2. Fleischmajer R: Scleredema and papular mucinosis. Dermatology In General Medicine. Ed. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freed-berg IM, Austen KF. 4. Bask›. New York, McGraw-Hill, 1993; 2186-90.
3. Falco OB, Plewig G, Wolff HH, Winkelman RK: Dermatology. 3. Bask›. Berlin, Springer-Verlag, 1991; 893-4.
4. Black MM, Gawkrodger DJ, Seymour CA, Weismann K: Metabo-lic and nutritional disorders. Textbook of Dermatology. Ed. Champion RH, Burton JL, Ebling FJG. 5. Bask›. Oxford, Blackwell Scientific Publications, 1992; 2295-381.
5. Dinneen AB, Dicken CH: Scleromyxedema. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 37-43.
6. Van Linthoudt D, Schumacher HR Jr, Algeo S, Freundlich B, Schot-land DL,Wood MG: Scleromyxedema with myopathy and hyperthyroidism. J Am Acad Dermatol 1996; 23: 1299-301. 7. Espinosa A, De Miguel E, Morales C, Fonseca E, Gijon-Banos J:
Scleromyxedema associated with arthritis and myopathy: a case report. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 545-7.
8. Webster GF, Matsuoka LY, Burchmore D. The association of oten-tially lethal neurologic syndromes with scleromyxedema (papu-lar mucinosis). J AM Acad Dermatol 1993; 28: 105-8.
9. Cosgarea R, Cosgarea M, Turcu T: Scleromyxedema with laryn-geal changes. Beneficial results of the treatment with mucopoly-saccharidases. Ann Dermatol Venereol 1994; 121: 159-61. 10. Schirren CG, Betke M, Eckert F, Przybilla B: Arndt-Gottron
scleromyxedema. Case report and review of therapeutic pos-sibilities. Hautarzt 1992; 43: 152-7.
11. Davis ML, Bartley GB, Gibson LE, Maguire LJ: Ophthalmic findings in scleromyxedema. Ophthalmology 1994; 101: 252-5.
12. Osserman EF, Takatsuki K: Role of an abnormal myeloma-type, serum gammaglobulin in the pathogenesis of the skin lesions of papular mucinosis ( lichen myxedematosus ). J Clin Invest 1963; 42: 962.
13. McCarthy, JT et al: An abnormal serum globulin in lichen myxedematosus. Arch Dermatol 1964; 89: 446.
14. Clark BJ, Mowat A, Fallowfield ME, Lee FD: Papular mucinosis: is the inflammatory cell infiltrate neoplastic? The presence of a monotypic plasma cell population demonstrated by in situ hybridization. Br J Dermatol 1996; 135: 467- 70.
15. Varga J, Matsuoka LY, Hashimoto K, Di Leonardo M, Jimenez SA: Papular mucinosis (scleromyxoedema) complicating diffuse sys-temic sclerosis: clinical features and electron microscope obser-vations. Br J Rheumatol 1992; 779-82.
16. Davis LS, Sanal S, Sangueza OP: Treatment of scleromyxedema with 2-chlorodeoxyadenosine. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 288-90.
17. Hisler BM, Savoy LB, Hashimoto K: Improvement of scleromy-xedema associated with isotretinoin therapy. J Am Acad Der-matol 1991; 24: 854- 7.
18. Milam CP, Cohen LE, Fenske NA, Ling NS: Scleromxedema: thera-peutic response to isotretinoin in three patients. J Am Acad Der-matol 1988; 19: 469-77.
fiekil 6. Siklofosfamid tedavisi sonras›nda papüler
