TETRAS‹KL‹NLER VE KLORAMFEN‹KOL Gaye USLUER

(1)

ÖZET

Tetrasiklinler ve kloramfenikol en eski antimikrobiyal ilaçlar aras›nda bulunmaktad›r.

Tetrasiklinler genifl spektrumlu ve bakteriyostatik antibiyotiklerdir. Günümüzde bu grup içinde en çok kullan›lan dok- sisiklindir. Birçok aerob Gram pozitif ve Gram negatif bakteriye etkilidirler. Bunun yan› s›ra intraselüler mikroorganizmalara, klamidya, mikoplazma, riketsiya ve protozoonlara da etkilidirler. Ucuz olmalar› ve yan etkilerinin az olmas› en önemli avantajlar›d›r. Yan etki spektrumlar› nedeniyle gebelerde ve sekiz yafl›n alt›ndaki çocuklarda kullan›mlar› uygun de¤ildir.

Kullan›ma girifllerinden itibaren hayvan yemlerinde kullan›lmalar› direnç sorununu da birlikte getirmifltir. Ancak yeni jenerasyon tetrasiklinlerde etki spektrumunda geniflleme yan› s›ra, dirençli bakterilere de etkinlik sa¤lanmas› bu gruba yeni bir bak›fl aç›s› getirmifltir.

Kloramfenikol de en eski ve en ucuz antibiyotiklerden biridir. Özellikle geliflmekte olan ülkelerde enterik atefl tedavisinde kullan›lmaktad›r. Veba, tularemi ve flarbon kloramfenikolün kullan›labildi¤i infeksiyonlard›r. Son y›llarda ço¤ul dirençli bakteri infeksiyonlar›n›n tedavisinde alternatif tedavi seçenekleri aras›nda yer almaktad›r.

Anahtar sözcükler: etki mekanizmas›, klinik uygulama, kloramfenikol, farmakodinamik/farmakokinetik, tetrasiklin, yan etkiler SUMMARY

Tetracyclines and Chloramphenicol Tetracyclines and chloramphenicol are among the oldest antimicrobial agents.

Tetracyclines are a class of broad-spectrum bacteriostatic antibiotics active against gram-positive and gram-negative bacteria as well as against intracellular organisms such as chlamydiae, mycoplasma, rickettsiae, and protozoan parasites.

These characteristics, together with the low cost and the paucity of major side effects -except in children and pregnant wo- men- have made the tetracyclines a widely used class of antibiotics. Moreover, the discovery that tetracyclines can be used as growth promoters has resulted in their use in animal feeds. Because of this, tetracycline-resistant pathogens has limited their usefulness in clinical practice. However, a new generation that retains the broad spectrum of activity and is also active against resistant bacteria is being developed.

Chloramphenicol is also one of the oldest and the cheapest antimicrobial agents. Especially it is used to treat enteric fever. Plaque, tularemia and anthrax are other infections which it is used. Recently it can be used as alternative agent to treat multiple resistant bacterial infections.

Keywords: adverse effects, chloramphenicol, clinical uses, mechanisms of action, pharmacodynamics/pharmocokinetics, tetracycline

TETRAS‹KL‹NLER

Bu grupta ilk kullan›ma giren ilaç klortet- rasiklindir (1948). Ard›ndan 5 farkl› tetrasiklin üretilmifltir; oksitetrasiklin, tetrasiklin, deme- klosiklin, doksisiklin ve minosiklin. Tetrasiklin, klortetrasiklin ve oksitetrasiklin k›sa etkili bile- fliklerdir. Doksisiklin ve minosiklin ise ikinci jenerasyon tetrasiklinler olup uzun etkilidirler.

1990 y›l›nda mevcut tetrasiklinlere direncin artmas›yla üçüncü jenerasyon tetrasiklinler, glisik- linler gelifltirilmifltir. Bu grup minosiklin devre- leri olup, tetrasiklinlere dirençli mikroorganizmalara etkilidir.

Tetrasiklinler genifl spektrumlu, bakteriyostatik antibiyotiklerdir. Birçok aerob Gram pozitif ve Gram negatif bakteri infeksiyonunda kullan›l›rlar. Ayn› zamanda atipik patojenlere

TETRAS‹KL‹NLER VE KLORAMFEN‹KOL

Gaye USLUER

Eskiflehir Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ESK‹fiEH‹R

gusluer@ogu.edu.tr

ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):45-51

(2)

karfl› etkilidirler; Riketsiya, Borrelia spp., Coxiella burnetti, Treponema spp., Chlamydia spp., Myco- plasma pneumoniae, Plasmodium spp. ve Entamoe- ba histolytica gibi. Fungus ve viruslara etkinlikle- ri azd›r⁽¹⁵⁾.

Etki mekanizmas›

Bakteri hücre duvar›ndan içeri iki flekilde geçer: pasif difüzyon ve enerji-ba¤›ml› aktif transport sistemi. Hücre içine giren tetrasiklinler reversibl olarak 30S ribosomal subunite ba¤- lan›r ve protein sentezini inhibe eder. Bakteri- yostatik etki gösterirler⁽²⁷⁾. Hayvan çal›flmala- r›nda etkinli¤in 24 saatte konsantrasyon-zaman e¤risi alt›nda kalan alan›n M‹K de¤erine bölün- mesiyle elde edilen de¤erle iliflkili oldu¤u göste- rilmifltir. Post antibiyotik etkileri en 3 saat sü- reyle mevcuttur⁽⁶⁾.

Absorbsiyon

Mide ve ince barsaklar›n proksimal k›s- m›nda absorbe edilir. Doksisiklinin biyoyararla- n›m› % 95 olup, besinlerden etkilenmez. Bu da besinlerle birlikte al›nabilme avantaj› oluflturur.

Pik serum konsantrasyonuna 1-3 saat sonra ulafl›l›r. Di¤er tetrasiklinler ise yiyeceklerle birlikte al›nd›¤›nda biyoyararlan›m % 50 azal›r. Multi- valan katyonlarla (aluminyum, kalsiyum, demir, magnezyum) birlikte al›nd›klar›nda tüm tetrasiklinlerin absorbsiyonu azal›r. Bu katyon- lar flelat oluflturarak tetrasiklinlerin absorbsiyo- nunu bozar⁽²⁵⁾. Tetrasiklinler plasenta ve anne sütüne geçerler. Umblikal kord ve amniyotik s›- v›da % 60 ve % 20 oranlar›na ulafl›r. Fötüsün kemik ve difllerinde depolan›r. Anne sütüne yük- sek konsantrasyonda geçerler. Fakat bebekteki konsantrasyon muhtemelen anne sütündeki kalsiyum nedeniyle düflüktür⁽²⁵⁾.

Akci¤erler, karaci¤er, böbrek, beyin, bal- gam ve mukozal s›v› dahil olmak üzere bir çok doku ve s›v›da düflük konsantrasyonlarda bulu- nurlar. BOS konsantrasyonlar› serum konsantrasyonlar›n›n % 10-26’s› kadard›r. Sinovyal s›v›

ve maksillar sinüs mukozas›nda ise serum dü- zeyleriyle ayn› düzeyde bulunur. Safrada se-

rum düzeyinin 5-20 kat› kadar yüksek düzeyde bulunur⁽¹⁹⁾.

Etki spektrumu

Birinci ve ikinci kuflak tetrasiklinler aerop ve fakültatif anaerob mikroorganizmalara etkilidirler. Tigesiklin ise daha genifl bir etki spek- trumuna sahiptir. Pnömokoklar ve Haemophilus influenzae’n›n etken oldu¤u sinüzit ve kronik bronflitlerin akut alevlenmelerinin tedavisinde kullan›labilirler. Penisiline dirençli pnömokok- lar genel olarak tetrasiklinlere de dirençlidir.

Gonokok ve meningokoklar genel olarak tetrasiklinlere duyarl›d›rlar. Ancak burada da penisiline dirençli gonokoklar tetrasiklinlere de di- rençlidir. Toplum kökenli Escherichia coli’ler tetrasiklinlere duyarl›d›r. Üriner konsantrasyonla- r›n›n da iyi olmas› nedeniyle akut komplike olmayan üriner sistem infeksiyonlar› ve akut üret- ritlerin tedavisinde etkilidirler. Atipik pnömoni etkenlerine, diyareyle seyreden hastal›klara ve akne olgular›na etkilidirler. Bunlar›n yan› s›ra Chlamydia spp., Vibrio cholerae, Vibrio vulnificus, Brucella spp., Calymmatobacterium granulomatis, Leptospira, Borrelia burgdorferi, Borrelia recurren- tis, Burkholderia pseudomallei ve Mycobacterium marinum’a etkilidirler. Genellikle primer tedavide kullan›lan ilaçlara alerjik olan kiflilerde kulla- n›l›rlar (beta-laktamlar, sulfonamidler veya ki- nolonlar)⁽¹⁹⁾.

Anaerob mikroorganizmalar›n ço¤una etkilidirler. Cerrahi öncesi barsak temizli¤inde neomisin-tetrasiklin kombinasyonu ya da doksisiklin alternatif tedavi olarak düflünülebilir.

Protozoonlara etkisi s›n›rl› olup, Plasmodium spp. ve Entamoeba histolytica infeksiyonlar›nda kullan›labilir⁽¹⁹⁾.

Tigesiklin, di¤er tetrasiklinlere dirençli mikroorganizmalar, VRE, MRSA ve dirençli pnömokok infeksiyonlar›nda etkili bir antimik- robiyaldir. Pseudomonas ve Proteus infeksiyonla- r›nda etkili de¤ildir⁽¹⁹⁾.

Direnç

Tetrasiklinlerin yayg›n kullan›m› -insan-

(3)

larda tedavi amaçl› ve hayvan yemlerinde- gü- nümüzde direnç sorununda büyümeyi getirmifltir. Direnç hareketli elementlerle tafl›nabilir durumdad›r. Nadiren direnç nokta mutasyon sonucunda ya da efluks proteinleri arac›l›¤›yla oluflabilmekte, çoklu ilaç direnci içinde tetrasiklinler de yer alabilmektedir^(19,29).

Hastane kökenli bakteriler genellikle tetrasiklin direnç genlerinden en az bir tanesini tafl›r- lar. Bu sufllara yeni gelifltirilen tetrasiklin deri- veleri etkilidir. Kullan›m›n artmas›yla bu grupta da direncin ortaya ç›kabilece¤i düflünülmeli- dir. Baz› bakterilerde -E.coli, Pseudomonas aerugi- nosa, Neisseria meningitidis ve Helicobacter pylori- normalden 1000 kat daha fazla mutasyonun gö- rülmesi, bu hipermutatör sufllar›n tüm klinik izolatlar›n % 20’sini oluflturmas›, antibiyotik di- rencinin boyutlar›na yeni bir bak›fl aç›s› getir- mektedir. Protozoonlarda tetrasiklin direnci he- nüz tan›mlanmam›flt›r. Burada en basit aç›kla- ma tetrasiklin kullan›m›n›n azl›¤› olabilir. Yine zorunlu hücre içi patojeni olan klamidya ve ri- ketsiyalarda da tetrasiklin direnci görülmemifl- tir^(11,19).

Klinik kullan›m

Riketsiya, spiroket ya da basillerin oluflturdu¤u infeksiyonlarla, solunum sistemi infeksiyonlar›, gastrointestinal infeksiyonlar ve cinsel yolla bulaflan hastal›klarda alternatif tedavi seçenekleri aras›nda bulunmaktad›r^(1,22).

Günde iki doz kullan›m kolayl›¤›, besinlerle birlikte al›nabilme avantaj› ve iv uygula- mada doksisiklin tercih edilmektedir. Viral ve fungal infeksiyonlar›n tedavisinde primer rolle- ri olmamakla beraber amfoterisin-B’nin mino- siklinle kombine edilmesi durumunda Aspergil- lus’lara etkinli¤inin artt›¤›n› gösteren çal›flmalar bulunmaktad›r⁽¹⁹⁾.

Solunum yolu infeksiyonlar› – Tetrasik- linler alt solunum yolu infeksiyonlar›, kronik bronflitlerin akut alevlenmeleri ve sinüzit tedavisinde etkilidir. Doksisiklin ABD’de toplum kökenli pnömonilerin tedavi rehberlerinde im- münkompetan hastalar ile 18-40 yafl aras›ndaki genç eriflkinlerin ampirik tedavisinde yer al-

maktad›r⁽¹⁴⁾. Özellikle Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae’n›n etken oldu¤u atipik pnömonilerde etkilidirler. Psittakoz tedavisinde de tetrasiklinler kullan›l›r.

Riketsiya infeksiyonlar› – Kayal›k da¤lar hummas› [Rocky Mountain spotted fever (RMSF)], epidemik tifüs (louse-borne), Brill- Zinsser hastal›¤›, scrub tifüs, endemik (murine) tifüs ve riketsiya çiçe¤i tedavisinde de etkilidir.

Q ateflinde de bu ilaçlar kullan›labilir. Tek doz doksisiklin scrub tifüs, endemik tifüs ve Brill- Zinsser hastal›¤›nda etkilidir^(1,22).

Cinsel yolla bulaflan hastal›klar – Tetra- siklinler klamidyalar›n oluflturdu¤u lenfogra- nuloma venerumda (LGV) etkilidir. 1998 rehberlerinde, doksisiklin cinsel yolla bulaflan hastal›klarda primer ya da alternatif tedavi olarak afla¤›daki durumlarda önerilmektedir:

• Granuloma inguinale (Donovanozis)

• LGV ve di¤er klamidyal infeksiyonlar

• Penisiline alerjik ve gebe olmayan hastalarda primer, sekonder veya latent sifiliz tedavisi

• Nongonokokal üretritler

• Serviks, üretra, rektum ve farenksin komplike olmayan gonokok infeksiyonlar›.

Doksisiklin ayn› zamanda gonokok ya da klamidyalar›n neden oldu¤u pelvik inflamatu- var hastal›k ve akut proktit tedavisinde de kullan›labilir⁽³⁾.

Spiroket infeksiyonlar› – Doksisiklin Lyme hastal›¤›n›n erken döneminde ilk ilaç olarak ve geç döneminde alternatif tedavide kulla- n›labilir. Tetrasiklinler Borrelia’lar›n neden oldu-

¤u endemik (tick-borne) veya epidemik (louse- borne) dönek atefl tedavisinde de kullan›labilir.

Yaws, pinta, leptospirosis ve bejel hastal›klar›n- da da tetrasiklinler kullan›labilir. Özellikle penisilin G’nin etkisiz ya da kontrendike oldu¤u durumlarda düflünülmelidirler^(1,22).

Basil infeksiyonlar› – Rifampin veya streptomisin ile tetrasiklin kombinasyonu akut ya da kronik Brucella spp. infeksiyonlar›nda kullan›lmaktad›r. Özellikle Vibrio cholerae ve Vibrio vulnificus infeksiyonlar›n›n tedavisinde etkilidir^(1,22).

Son zamanlarda Helicobacter pylori iliflkili

(4)

gastrit ya da peptik ülser tedavisinde üçlü tedavi içinde yer almaktad›r. S›tmada özellikle mef- loquin dirençli Plasmodium falciparum profilaksi- sinde önem tafl›maktad›r⁽¹⁹⁾.

‹nfeksiyon d›fl› kullan›m alanlar›

Antiinflamatuvar özellikleri, immünsup- resif etkileri ve lipaz ve kollajenaz inhibitör etkileri nedeniyle infeksiyon d›fl› endikasyonlarda da kullan›lmaktad›r. Gingival fibroblast hücre tutunmas›n› artt›rmakta ve yara iyileflmesini h›zland›rmaktad›rlar. Tüm bu nedenlerle akne rosacea ve periodontal hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmaktad›r. ‹nflamasyonu azaltmalar› nedeniyle subterapötik dozlarda akne tedavisinde kullan›lmaktad›r. Minosiklin erken dönem ro- matoid artritte (hastal›¤›n ilk y›l› içinde) kulla- n›labilmektedir. Malign plevral efüzyonda tetrasiklin intraplevral verildi¤inde efüzyon kon- trolü sa¤lanabilmektedir⁽¹⁹⁾.

Yan etkiler/toksisite

Tetrasiklinler genellikle güvenilir ilaçlard›r.

Gastrointestinal yan etkiler – Oral tetrasiklin kullan›m›nda doz iliflkili yan etkiler görü- lebilir. Kar›nda rahats›zl›k hissi, epigastrik a¤r›, bulant›, kusma ve anoreksia olabilir. Besinlerle birlikte al›n›m bu yan etkileri azaltabilir ama ay- n› zamanda absorbsiyonda % 50 azalma meydana gelir. Doksisiklin kullan›m›nda besinlerle birlikte alma absorbsiyonu etkilemez.

Tetrasiklinler barsak floras›n› de¤ifltirerek sulu d›flk›lama ya da ishale neden olabilir. ‹shal genellikle ilac› kesince durur. ‹shalin devam et- mesi ve d›flk›da beyaz küre say›s›nda art›fl olma- s› durumunda Clostridium difficile’ye ba¤l› antibiyotik iliflkili ishal düflünülmelidir. Yeterli suy- la al›nmad›klar› takdirde ya da gece yatarken kullanma durumunda özefagiyal ülserasyonlar geliflebilmektedir⁽¹⁾.

Allerji ve deri reaksiyonlar› – Tetrasiklin- lerin kullan›m›nda afl›r› duyarl›l›k reaksiyonlar›

oluflabilmektedir. Tetrasiklin grubunda bir ilaca allerji durumunda hepsine allerji düflünülmeli-

dir. Günefl ›fl›¤›na maruz kalma durumunda deride büller tarz›nda fotosensitivite reaksiyonlar›

oluflabilmektedir. Bu reaksiyonlar en s›k de- mekloksasin kullan›m›nda görülmektedir. Gü- nefle direk maruziyetten kaç›nma ve koruyucu kremlerle bu reaksiyonlar azalt›labilir⁽²²⁾.

Difller ve kemikler – Sekiz yafl alt›ndaki çocuklarda difllerde kahverengi sar› renk de¤i- flikli¤i ve bazen hipoplazi olabilmektedir. Bu nedenle 8 yafl alt›nda kullan›lmamal›d›rlar.

Mutlak kullanma durumunda doksisiklin seçil- melidir. Tetrasiklinler ayn› zamanda kalsiyum- la flelat oluflturarak kemik geliflimini olumsuz etkilerler⁽²²⁾.

Karaci¤er ve böbrek – Hepatotoksiste nadir ancak fatal seyirlidir. En s›k tetrasiklin ve minosiklin kullan›m›nda görülür. Protein sentezini inhibe etmeleri nedeniyle azotemiyi artt›ra- rak renal yetmezli¤i fliddetlendirebilirler. De- mekloksasilin uygunsuz ADH sal›n›m›na neden olarak nefrojenik diabetes insipidusa neden olur. Reversibl Fanconi-benzeri sendrom ve renal tubuler asidoz oluflturur; ancak yeni formü- lasyonlarda sitrik asit olmad›¤›ndan bu yan etki olas›l›¤› azalm›flt›r^(19,22).

Nadir yan etkiler – Spiroket infeksiyonla- r›n›n tedavisi s›ras›nda Jarisch-Herxheimer re- aksiyonu geliflebilir. Atefl, titreme, bafl a¤r›s›, halsizlik, kas a¤r›lar›, lökositoz ve deri lezyonla- r›nda alevlenme ortaya ç›kar. Bu konuda hastalar uyar›lmal›d›r. Aspirin ve yatak istirahati ile tedavi sa¤lanmal›d›r.

Minosiklin kullan›m›nda doz iliflkili bafl dönmesi görülebilir. Kad›nlarda daha s›k rastla- n›r. Genellikle ilac›n 2-3. gününde ortaya ç›kar ve ilaç kesildi¤inde düzelir. Kulak ç›nlamas›, ataksi, bulant›, kusma efllik eden semptomlard›r.

Hematolojik yan etkiler s›k de¤ildir. He- molitik anemi, trombositopeni, nötropeni ve eoznofili görülebilir.

Çok nadir olmakla beraber minosiklin-iliflkili lupus^(5,17)ve perikardiyal efüzyonlar olabilir⁽⁴⁾.

Özel gruplarda kullan›m

Fetal toksisite nedeniyle gebelerde kulla- n›lmamal›d›r. Baz› infeksiyonlarda risk/yarar de¤erlendirmesi yap›larak kullan›labilir. Genel

(5)

kaide olarak gebelerde ve sekiz yafl alt›nda kullan›lmamal›d›r.

Topikal kullan›m

Topikal antibiyotik tedavisinin çeflitli avantajlar› bulunmaktad›r. Daha uzun süreli kullan›- labilme, infeksiyon yerinde daha yüksek konsan- trasyonlara ulaflabilme, sistemik yan etkilerin daha az görülmesi ve direnç geliflme olas›l›¤›n›n daha az olmas› bu avantajlar aras›nda yer almakta- dir. Tetrasiklinlerin topikal formlar› yüzeyel deri infeksiyonlar›, orta ve hafif dereceli akne tedavisinde ve nazal stafilokok tafl›y›c›lar›nda kullan›- labilir. Ancak uzun süreli topikal kullan›mda özellikle deride dirençli sfafilokok kökenlerinin seleksiyonu ile karfl›lafl›labilmektedir⁽¹⁹⁾.

KLORAMFEN‹KOL

‹lk kez 1949’da kullan›ma girmifl olan kloramfenikol ucuz bir antibiyotiktir. Özellikle geliflmekte olan ülkelerde enterik atefl tedavisinde ve di¤er birçok infeksiyonun tedavisinde ilk se- çenek olarak yer almaktad›r. Yüksek dirençli bakteri infeksiyonlar›n›n tedavisinde hâlâ alternatif tedaviler aras›nda yer almaktad›r. fiarbon ve veba tedavisinde de alternatif tedavi ilaçla- r›ndand›r.

Etki mekanizmas›

Kloramfenikol hücre içine enerji ba¤›ml›

girer. Protein sentez inhibitörü olup, bakteriyostatik bir antibiyotiktir. H.influenzae, Streptococ- cus pneumoniae ve N.meningitidis gibi menenjial patojenlere bakterisidal etkilidir. Dozla iliflkili olarak kemik ili¤ini suprese eder⁽¹⁹⁾.

Etki spektrumu

Bakteriler, spiroketler, riketsiya, klamidya ve mikoplazmalar dahil bir çok mikroorganiz- maya etkilidir. Salmonella spp., Salmonella typhi dahil olmak üzere genellikle kloramfenikole duyarl›d›r. Ancak 1989’dan beri Kore, Vietnam,

Peru, Meksika ve Tayland’da kloramfenikol direnci h›zla artmaktad›r⁽²¹⁾. Direnç genleri plas- midaldir. Ampisilin, kloramfenikol ve trimetop- rim/sulfametoksazol direnci birliktedir. 1990- 1991’de, Hindistan’da S.typhi izolatlar›nda % 78.4 oran›nda ço¤ul direnç saptanm›flt›r⁽²³⁾.

Çocukluk döneminde en önemli menenjit etkenleri olan (H.influenzae, S.pneumoniae ve N.meningitidis) genellikle kloramfenikole duyar- l›d›r⁽¹⁹⁾. Klinikte H.influenzae direnci yaklafl›k olarak % 0.6 civar›ndad›r⁽¹¹⁾. Kanada’da, izolatlar›n % 99.2’den fazlas› beta-laktamaz varl›¤›na bak›lmaks›z›n kloramfenikole duyarl›d›r. S.au- reus ve S.pneumoniae solunum izolatlar› % 81.6 ve

% 91 oran›nda kloramfenikole duyarl›d›r⁽¹⁰⁾. Kloramfenikol anaerob bakterilere etkili -Bacte- roides fragilis dahil- en önemli antibiyotiklerden biridir⁽¹⁹⁾.

Endikasyonlar

Tifoid atefl d›fl›nda primer tedavide yer alan ilaçlardan de¤ildir. Asya ve Güney Ameri- ka ülkelerinde y›llardan beri kloramfenikole di- rençli tifoid atefl söz konusu olup, yüksek mole- kül a¤›rl›kl› plasmidlerle transfer edilebilmekte- dir⁽²¹⁾. Ancak kloramfenikol kullan›m›nda azal- may› takiben yeniden ilaca duyarl› sufllar ortaya ç›km›flt›r^(28,30).

‹nfantlarda ve çocuklarda bakteriyel me- nenjitlerin tedavisinde 3. kuflak sefalosporinler kullan›lmakla beraber penisilin alerjisi durumunda kloramfenikol kullan›labilmektedir.

Kloramfenikole dirençli H.influenzae ise bir baflka global problemdir. Brezilya’da yap›lan bir çal›flmada menenjitlerde ampisilin ve kloramfenikol direnci % 6.7 olarak saptanm›flt›r⁽¹⁹⁾. Sal- monella menenjitlerinde kloramfenikol ile iyileflme oran› % 41.2, relaps oran› % 11, iliflkili mortalite % 44.7; florokinolonlar ve 3. kuflak sefalosporinler ile ise iyileflme oran› % 88.9 ve % 84.6 bu- lunmufl, mortalite ile iliflkili bulunmam›flt›r⁽²⁰⁾. Vietnam ve Fransa’da meningokoklar kloramfenikole dirençli bulunmufltur^(9,16). Bazen kloramfenikol ço¤ul dirençli organizmalar›n tedavisinde kullan›labilir^(18,19). Penisiline dirençli pnömokok menenjitlerinin tedavisinde kloram-

(6)

fenikol etkin bulunmam›flt›r^(2,8).

Kloramfenikol vankomisine dirençli Entero- coccus faecium üzerine etkili bulunmufltur⁽¹⁹⁾. Ret- rospektif bir çal›flmada vankomsine dirençli E.faecium bakteremili 6 hastada kloramfenikol etkin ve tedavide seçenek olarak bulunmufltur⁽²⁴⁾.

Kloramfenikol veba, flarbon ve tularemide etkilidir^(7,12,13).

Yan etkiler

Hematolojik yan etkiler - Kloramfeniko- lün en önemli yan etkileri kemik ili¤i üzerine- dir. Bu etki iki flekilde karfl›m›za ç›kmaktad›r.

En s›k rastlanan flekli kemik ili¤i depresyonu- dur. Bu etki antibiyoti¤in direk farmakolojik etkisi sonucunda ve mitokondrial protein sentezi sonucunda oluflmaktad›r. Bunun sonucunda re- tikulositopeni, anemi, lökopeni, trombositopeni veya bunlar›n kombine flekilleri oluflmaktad›r.

Serum demir düzeylerinin azalmas› sonucunda hemoglobin sentezinin bozulmas› ise bir baflka flekildir. Bu tip toksisite tedavi s›ras›nda ve doz iliflkili olarak meydana gelmektedir⁽¹⁹⁾. Özellik- le günde 4 g ve üzerinde kloramfenikol kullan›- lan hastalarda görülür. Antibiyotik kullan›m› b›- rak›ld›¤›nda geri dönüflü olan bir yan etkidir⁽¹⁹⁾.

‹kinci tipteki hematolojik yan etki idiosen- krotik reaksiyon olarak ortaya ç›kar. Aplastik anemi geliflir. Bu hastalarda aplastik anemi geliflme riski normal popülasyondan 13 kat daha fazlad›r. Doz iliflkili bir yan etki de¤ildir. Teda- vi kesildikten haftalar ya da aylar sonra ortaya ç›kabilir. Patogenezi bilinmemektedir. Genetik predispozisyon düflünülmektedir. 1967’de, aplastik aneminin ilac›n oral al›m›ndan sonra ortaya ç›kt›¤›na iflaret edilmifltir. Kloramfenikolün metabolitlerinden birisi olan dehidrokloramfe- nikolün 10-20 kat daha fazla sitotoksik oldu¤u gösterilmifltir. Ancak baz› olgularda parenteral hatta göz damlas› formunda kullan›m› takiben de aplastik anemi geliflti¤i bildirilmifltir⁽¹⁹⁾.

Aplastik anemi genellikle kloramfenikol tedavisi bittikten sonra ortaya ç›kmaktad›r. An- cak olgular›n % 22’sinde tedavi s›ras›nda geliflti¤i gösterilmifltir. Kloramfenikol tedavisi s›ra- s›nda beyaz küre say›s› 2500/mm³alt›na düfltü-

¤ünde tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Bu- rada da tifoid ateflte hastal›k iliflkili lökopeni ile kar›flt›rmamak gerekmektedir.

Çocuklarda kloramfenikol kullan›m› son- ras›nda geliflen lösemi olgular› bulunmaktad›r.

Özellikle 10 günü aflan kloramfenikol tedavile- rinde aplastik anemi geliflimi ile iliflkili olmaks›- z›n akut lenfositik ve non lenfositik lösemi geliflimi bildirimleri bulunmaktad›r⁽¹⁹⁾.

Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikli¤i olanlarda hemolitik anemiye neden olabilmektedir.

Yeflil bebek sendromu - Bu sendrom be- beklerde abdominal distansiyon, kusma, siya- noz, sirkülatuvar kollaps ve ölümle karakterize- dir. Bu yan etki kloramfenikol konjugasyonu- nun bozulmas› ve idrarda aktif formda eksres- yon sonucunda ortaya ç›kar. Bu grupta kloramfenikol kullan›m› gerekti¤inde doz 25 mg/kg/gün fleklinde ayarlanmal› ve antibiyotik düzeyi mo- nitorize edilmelidir. Genellikle kloramfenikolün serum konsantrasyonu 50 µg/mL üzerine ç›kt›-

¤›nda meydana gelir ve aç›klanamayan metabo- lik asidoz ile birlikte gider. ‹lac› uzaklaflt›rmak için “exchange” transfüzyon ve “charcoal” he- moperfüzyon gereklidir. Bu sendromda miyokard doku respirasyonu ve oksidatif fosforilas- yonun bozulmas› nedeniyle miyokard kontrak- tilitesi bozulur.

Optik nörit - Uzun süren kloramfenikol tedavisinde görülebilir. Genellikle geriye dönü- flümlüdür ama görme keskinli¤i kaybolur. Di-

¤er nörolojik sekeller periferal nörit, bafl a¤r›s›, depresyon, oftalmopleji ve mental konfüzyon- dur⁽¹⁹⁾.

Di¤er yan etkiler - Nadiren afl›r› duyarl›- l›k reaksiyonlar› ve anafilaksi meydana gelebi- lir. Sifiliz, bruselloz ve tifoid atefl tedavisi s›ra- s›nda Herxheimer-benzeri cevap geliflebilir.

Uzun süreli kullan›mda kanama yapabilir. Akut porfiria ataklar›na neden olabilir; bu nedenle bu grup hastada kullan›lmas› güvenli de¤ildir. Afl›- lama s›ras›nda kullan›m› immün cevab› bozabilir.

KAYNAKLAR

1. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM Jr: Com- munity-acquired pneumonia in adults: guidelines for

(7)

management. The Infectious Diseases Society of Ameri- ca, Clin Infect Dis 1998;26(4):811-38.

2. Bradley JS, Scheld WM: The challenge of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae meningitis: Current antibiotic therapy in the 1990s, Clin Infect Dis 1997;24(Suppl 2):S213-21.

3. Centers for Disease Control and Prevention: Sexually transmitted diseases treatment guidelines 2002, Morb Mortal Wkly Rep (MMWR) 2002;51(No.RR-6):1.

4. Christe C, Ricou F, Stoller R, Vogt N: Minocycline-induced pericardial effusion, Ann Pharmacother 2000;34(7- 8):875-7.

5. Colmegna I, Perandones CE, Chaves JG: Minocycline induced lupus and autoimmune hepatitis, J Rheumatol 2000;27(6):1567-8.

6. Craig WA: Pharmacokinetic/pharmacodynamic para- meters: rationale for antibacterial dosing of mice and men, Clin Infect Dis 1998;26(1):1-10.

7. Dennis DT, Inglesby TV, Henderson DA et al: Tularemi- a as a biological weapon: Medical and public health management, JAMA 2001;285(21):2763-73.

8. Friedland IR, Klugman KP: Failure of chloramphenicol therapy in penicillin-resistant pneumococcal meningitis, Lancet 1992;339(8790):405-8.

9. Galimand M, Gerbaud G, Guibourdenche M, Riou JY, Courvalin P: High level chloramphenicol resistance in Neisseria meningitidis, N Engl J Med 1998;339(13):868- 74.

10. Hoban DJ, Biedenbach DJ, Mutnick AH, Jones RN: Pat- hogen of occurrence and susceptibility patterns associa- ted with pneumonia in hospitalized patients in North America: results of the SENTRY Antimicrobial Surveil- lance Study (2000), Diagn Microbiol Infect Dis 2003;45(4):279-85.

11. Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel-Delvallez M, Jones RN: Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY Anti- microbial Surveillance Program, 1997-1999, Clin Infect Dis 2001;32(Suppl 2):S81-93.

12. Inglesby TV, Dennis DT, Henderson DA et al: Plague as a biological weapon: Medical and public health management, JAMA 2000;283(17):2281-90.

13. Inglesby TV, O’Toole T, Henderson DA et al: Consensus statement: Anthrax as a biological weapon, 2002; upda- ted recommendations for management, JAMA 2002;287(17):2236-52.

14. Joshi N, Miller D: Doxycycline revisited, Arch Intern Med 1997;157(13):1421-8.

15. Klein NC, Cunha BA: Tetracyclines, Med Clin North Am 1995;79(4):789-801.

16. Klugman KP, Madhi SA: Emergence of drug resistance:

Impact on bacterial meningitis, Infect Dis Clin North Am 1999;13(3):637-46.

17. Lawson TM, Amos N, Bulgen D, Williams BD: Minocy- cline-induced lupus: clinical features and response to rechallenge, Rheumatology (Oxford) 2001;40(3):329-35.

18. Messick CR, Pendland SL: In vitro activity of chloramphenicol alone and in combination with vancomycin, ampicillin, or RP 59500 (quinupristin/dalfopristin) against vancomycin-resistant enterococci, Diagn Micro- biol Infect Dis 1997;29(3):203-5.

19. Meyers B, Salvatore M: Tetracyclines and chloramphenicol, “Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed.” kitab›nda s.357-66, Churchill Livingstone, New York (2005).

20. Owusu-Ofori A, Scheld WM: Treatment of Salmonella meningitis: two case reports and a review of the litera- ture, Int J Infect Dis 2003;7(1):53-60.

21. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ:

Typhoid fever, N Engl J Med 2002;347(22):1770-82.

22. Perdue BE, Standiford HC: Tetracyclines, “Yu VL, Meri- gan TC, Barriere SL (eds): Antimicrobial Therapy and Vaccines” kitab›nda s.981, Williams and Wilkins, Balti- more (1999).

23. Rao PS, Rajashekar V, Varghese GK, Shivananda PG:

Emergence of multidrug-resistant Salmonella typhi in rural southern India, Am J Trop Med Hyg 1993;48(1):108-11.

24. Ricaurte JC, Boucher HW, Turett GS, Moellering RC, La- bombardi VJ, Kislak JW: Chloramphenicol treatment for vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia, Clin Microbiol Infect 2001;7(1):17-21.

25. Saivin S, Houin G: Clinical pharmacokinetics of doxycycline and minocycline, Clin Pharmacokinet 1988;15(6):355-66.

26. Schlienger RG, Bircher AJ, Meier CR: Minocycline-induced lupus. A systematic review, Dermatology 2000;200(3):223-31.

27. Schnappinger D, Hillen W: Tetracyclines: antibiotic action, uptake, and resistance mechanisms, Arch Microbi- ol 1996;165(6):359-69.

28. Sood S, Kapil A, Das B, Jain Y, Kabra SK: Re-emergence of chloramphenicol-sensitive Salmonella typhi, Lancet 1999;353(9160):1241-2.

29. Speer BS, Shoemaker NB, Salyers AA: Bacterial resistance to tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical sig- nificance, Clin Microbiol Rev 1992;5(4):387-99.

30. Wasfy MO, Frenck R, Ismail TF, Mansour H, Malone JL, Mahoney FJ: Trends of multiple-drug resistance among Salmonella serotype Typhi isolates during a 14-year pe- riod in Egypt, Clin Infect Dis 2002;35(10):1265-8.