Gelifl tarihi: 01.02.2006 Kabul tarihi: 09.05.2006
Yaz›flma adresi: Dr. Hülya Akhan Kafl›kc›o¤lu. Reflitpafla Cad., Salk›m Sok., No: 2/5, 34840 Avc›lar, ‹stanbul. Tel: 0216 - 349 91 20 / 4133 Faks: 0216- 340 53 16 e-posta: hulyakasikcioglu@yahoo.com
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde
intravenöz pozitif inotropik ajanlar
Intravenous positive inotropic therapy for acute decompensated heart failure Dr. Hülya Akhan Kaflıkcıo¤lu, Dr. Nefle Çam
Dr. Siyami Ersek Gö¤üs Kalp ve Damar Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i, ‹stanbul
Kalp yetersizli¤i Avrupa ülkeleri genelinde tah-mini s›kl›¤› %0.4-2 olan ve yafll› nüfusun artmas›yla bireysel ve toplumsal aç›dan giderek büyüyen bir
so-rundur.[1,2] Dünya Sa¤l›k Örgütü istatistiklerine göre
dünya çap›nda 22.6 milyon kiflide kalp yetersizli¤i
oldu¤u varsay›lmaktad›r.[3]Avrupa ülkelerinde 75
ya-fl›n alt›ndaki hastalarda kalp yetersizli¤inin en s›k ne-deni koroner arter hastal›¤›na ba¤l› miyokard
dis-fonksiyonudur.[3]
Altta yatan neden ne olursa olsun, kalp yetersizli¤i olan hastalar›n prognozu oldukça kötüdür. Ciddi kalp yetersizli¤i olan hastalar›n yaklafl›k %40’› hastal›¤›n
akut alevlenmesini takiben bir y›l içinde ölmektedir.[4]
Ayr›ca, tekrarlayan hastaneye yat›fllar nedeniyle de ekonomik aç›dan oldukça önemli bir toplum sa¤l›¤› so-runudur. Kalp yetersizli¤i 65 yafl›n üzerindeki hastalar-da en s›k hastaneye yat›fl nedenidir ve bu hastalar›n
hastanede yat›fl süreleri de uzun olmaktad›r.[5,6]Baz›
ya-y›nlarda hastane yataklar›n›n %5’inden fazlas›n›n bu
grup hastalar için kullan›ld›¤› bildirilmifltir.[5,6]
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i, kronik kalp ye-tersizli¤inin kötüleflmesi ya da akut olaylar (Tablo 1) taraf›ndan tetiklenen yeni bafllang›çl› kalp
yetersizli-¤i olarak ortaya ç›kmaktad›r.[3]
Intravenous positive inotropic agents play an important role in the short-term management of acute decompen-sated heart failure. The most commonly used positive inotropic agents are beta-adrenergic agonists and phos-phodiesterase inhibitors. Positive inotropic effect of these drugs is primarily through increasing cAMP and calcium concentration in cardiac myocytes, in which circumstance increased intracellular calcium consentrations may lead to serious adverse events. Calcium-sensitizing agents, in contrast, exert positive inotropic action by increasing the sensitivity of the contractile apparatus to calcium. Theoretically, these agents do not present major limita-tions of cAMP-dependent agents because they increase myocardial contractility without increasing intracellular cAMP or calcium. Levosimendan is a new calcium-sensi-tizing agent used in the treatment of decompensated heart failure. In this paper, we reviewed the use of intra-venous positive inotropic agents and levosimendan in the treatment of acute decompensated heart failure.
Key words: Cardiotonic agents/therapeutic use/adverse effects; heart failure, congestive/drug therapy.
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde intravenöz pozitif inotropik ajanlar oldukça önemli bir rol oynamakta-d›r. En s›k kullan›lan inotropik ajanlar beta-adrenerjik ago-nistler ve fosfodiesteraz inhibitörleridir. Bu ilaçlar pozitif inotropik etkilerini kas hücresinde kalsiyum ve siklik AMP (cAMP) konsantrasyonunu art›rarak gösterdiklerinden, hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun artmas› istenme-yen ciddi olaylara neden olmaktad›r. Kalsiyum duyarl›lafl-t›r›c› ajanlar kas›lma elemanlar›n›n kalsiyuma duyarl›l›¤›-n› art›rarak pozitif inotropik etki gösterir. Teorik olarak bu ilaçlar hücre içi cAMP ve kalsiyum konsantrasyonunu ar-t›rmadan miyokard kontraktilitesini art›rd›klar› için, cAMP ba¤›ml› ajanlar›n olumsuz özelliklerini göstermez. Levosi-mendan dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinde kulla-n›lan, kalsiyum duyarl›laflt›r›c› yeni bir inotropik ajand›r. Bu derlemede, kalp yetersizli¤inin akut alevlenmesinin te-davisinde kullan›lan intravenöz pozitif inotropik ajanlar ve yeni bir inotropik ajan olan levosimendan›n gözden geçi-rilmesi amaçland›.
Dekompanse kalp yetersizli¤i tedavisinin hedefle-ri, k›sa dönemde hastan›n hemodinamik fonksiyonla-r›n›n düzeltilmesi ve semptomlafonksiyonla-r›n›n iyilefltirilmesi; uzun dönemde hastal›¤›n ilerlemesinin önlenmesi, hastaneye yat›fllar›n azalt›lmas› ve sa¤kal›m›n
uzat›l-mas› olmal›d›r.[7,8] Günümüzde kalp yetersizli¤inin
akut dekompansasyonunun tedavisinde s›kl›kla di-üretikler, vazodilatörler ve pozitif inotropik ajanlar kullan›lmaktad›r. Sol ventrikül sistolik fonksiyon bo-zuklu¤unun neden oldu¤u dekompanse kalp yetersiz-li¤i olan hastalar›n k›sa dönem tedavisinde hemodi-namik bozuklu¤u ortadan kald›rmak ve semptomlar› iyilefltirmek amac›yla intravenöz pozitif inotropik
ajanlar önemli bir rol oynamakad›r.[4,7]
Avrupa Kardi-yoloji Derne¤i taraf›ndan haz›rlanan akut kalp yeter-sizli¤i tan› ve tedavi k›lavuzunda, vazodilatör ve di-üretik ajanlara yan›t vermeyen, hipotansiyon ve renal fonksiyonlarda azalma ile seyreden kalp yetersizli¤i olan olgularda inotropik ajanlar s›n›f IIa endikasyon
grubunda önerilmektedir (fiekil 1).[3]
S›k kullan›lan inotropik ajanlar ve etki mekanizmalar›
Günümüzde en s›k kullan›lan intravenöz inotro-pik ajanlar beta-adrenerjik agonistler (dobutamin, dopamin) ve fosfodiesteraz inhibitörleridir (amrinon, milrinon, enoksimon). Beta-adrenerjik reseptör ago-nistleri siklik adenozin monofosfat (cAMP) üretimi-ni art›rarak, fosfodiesteraz inhibitörleri ise y›k›m›n› inhibe ederek hücre içi cAMP düzeylerini art›r›p,
hücre içine kalsiyum giriflini tetiklerler.[7,8]
Hücre içi kalsiyum konsantrasyonunun artmas›, troponin C ve kalsiyum ba¤lanabilirli¤ini art›r›r; troponin tropomi-yozin kompleksinde de¤iflikli¤e yol açar; aktin miyo-zin aras›ndaki köprüleflmeyi kolaylaflt›r›r; böylece,
miyosit kontraktilitesi artar.[7,8]
Hücre içine kalsiyum giriflinin art›fl›, hücrenin enerji ihtiyac›n›n ve sonuçta miyokard›n oksijen tüketiminin art›fl›na neden
ol-maktad›r.[7,8]Öte yandan, hücre içi cAMP ve Ca+
kon-santrasyonu art›fl›n›n kardiyotoksik oldu¤u da bildi-rilmifltir.[7-10]
Yüksek hücre içi kalsiyum konsantras-yonu miyosit elektrofizyolojisini etkileyerek yeniden girifl ve ard-depolarizasyon mekanizmalar› ile
aritmi-leri tetiklemektedir.[9-11]Bu durum hücrenin enerji
ih-tiyac›n›n ve miyokard›n oksijen tüketiminin daha da
artmas›na neden olmaktad›r.[9-11]
Kalp yetersizli¤inin akut alevlenmesi döneminde semptomlar›n iyileflti-rilmesinde k›sa dönem için yararl› görünmekle bir-likte, bu grup ajanlar›n hastal›¤›n ilerlemesini h›zlan-d›rd›¤›, ciddi ventrikül aritmilerini tetikledi¤i ve ani
ölüme neden olabilece¤i bildirilmifltir.[12-17]
OPTIME-CHF çal›flmas›nda (Outcomes of Pros-pective Trials of Intravenous Milrinone for Exacer-bations of Chronic Heart Failure), sol ventrikül sis-tolik disfonksiyonuna ba¤l› dekompanse kalp yeter-sizli¤i ile hastaneye yat›r›lan 949 hasta incelenmifl ve intravenöz milrinon plasebo ile karfl›laflt›r›lm›fl-t›r. Bu çal›flmada hastalar etyolojilerine göre iske-mik kökenli olan ve olmayan kalp yetersizli¤i ola-rak iki gruba ayr›lm›fl ve milrinonun etkisi ile kalp yetersizli¤i etyolojisi aras›nda yak›n bir iliflki sap-tanm›flt›r. Altm›fl günlük mortalite iskemik grupta %11.6, iskemik olmayan grupta %7.5 bulunmufltur (p=0.03). Ölüm ve tekrar hastaneye yat›fl, milrinon uygulanan iskemik kökenli kalp yetersizli¤inde %42, plasebo grubunda %36 bulunmufltur (p=0.01). Buna karfl›n, iskemik kökenli olmayan kalp yeter-sizli¤i hastalar›nda milrinonla tedavi edilen grupta ölüm ve kalp yetersizli¤i %28, plasebo grubunda %35 oran›nda görülmüfltür (p=0.01). Ayr›ca, hasta-ne içi istenmeyen olay s›kl›¤› (atriyal fibrilasyon ve hipotansiyon) milrinon grubunda plaseboya göre
daha fazla bulunmufltur.[13]
Dobutaminle yap›lan FIRST çal›flmas›na (Flolan International Randomized Survival Trial) s›n›f III-IV kalp yetersizli¤i olan 471 hasta al›nm›fl, dobutamin
Tablo 1. Akut kalp yetersizli¤inin nedenleri
• Kronik kalp yetersizli¤inin akut dekompansasyonu • Akut koroner sendromlar
• Hipertansif kriz • Akut aritmiler
• Kalp kapak yetersizlikleri (endokardit, kord y›rt›lmas›, var olan kapak hastal›¤›n›n kötüleflmesi)
• Ciddi aort darl›¤› • Ciddi akut miyokardit • Kalp tamponad› • Aort diseksiyonu
• Do¤um sonras› kardiyomiyopati • Kalp d›fl› nedenler
Hastan›n tedaviye uyumsuzlu¤u S›v› yüklenmesi
‹nfeksiyonlar Ciddi beyin hasar›
Büyük cerrahi giriflim sonras› Böbrek fonksiyonlar›nda bozulma Ast›m
Alkol kullan›m› Feokromasitoma • Yüksek debili sendromlar
Septisemi Tirotoksikoz krizi Anemi
infüzyonu uygulanan grupla (80 hasta) uygulanma-yan grup (391 hasta) karfl›laflt›r›ld›¤›nda istenmeyen olay (dobutamin %85.4, kontrol %64.5 p=0.0006) ve alt› ayl›k mortalite (%70.5 ve %37.1, p=0.0001)
do-butamin grubunda daha yüksek bulunmufltur.[14]
Ça-l›flmada, intravenöz dobutamin uygulamas›n›n ölüm için ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u bildirilmifltir.
S›n›f III-IV kalp yetersizli¤i olan, tedaviye di-rençli 60 hastan›n al›nd›¤› randomize, kontrollü bir çal›flmada, aral›kl› dobutamin uygulanan grupla pla-sebo grubu karfl›laflt›r›lm›fl; ancak, tedaviye bafllad›k-tan sekiz hafta sonra dobutamin grubunda mortalite-nin belirgin derecede yüksek olmas› nedeniyle (do-butamin grubunda 31 hastan›n 13’ü, plasebo
grubun-da 29 hasta›n 5’i) çal›flma sonland›r›lm›flt›r.[15]
Baflka bir çal›flmada da s›n›f III-IV kalp yetersiz-li¤i olan 113 hastada dobutamin ve nitroprussidin et-kileri karfl›laflt›r›lm›fl, dobutamin grubunda mortalite
daha yüksek bulunmufltur.[16]
Son zamanlarda yay›nlanan ve akut dekompanse kalp yetersizli¤i ile hastaneye yat›r›lm›fl nitrogliserin, nesiritid, dobutamin ya da milrinon uygulanm›fl 65180 hastan›n geriye dönük olarak de¤erlendirildi¤i ADHE-RE (Acute Decompensated Heart Failure National Re-gistry) veritaban›nda, nitroprussid ve nesiritid alan has-talarda hastane içi mortalite pozitif inotropik tedavi
alan gruptan daha düflük bulunmufltur (p≤0.005).[17]
Bir beta-adrenerjik agonist olan dopaminin de dü-flük dozlarda (<2 μ/kg/dk) yaln›zca dopaminerjik
resep-törleri etkileyerek vazodilatasyona neden olurken, daha yüksek dozlarda (>2μ/kg/dk) beta-adrenerjik reseptör-leri uyararak miyokard›n kas›lmas›n› ve kardiyak at›m
volümünü art›rd›¤› bilinmektedir.[18-20] Öte yandan, 5
μ/kg/dk’n›n üzerindeki dozlarda alfa-adrenerjik resep-törleri etkileyerek periferik direnci art›rmalar› nedeniy-le hipotansif hastalarda yararl› olabilmeknedeniy-le birlikte, sol ventrikül ardyükünü, pulmoner arter bas›nc›n› ve pul-moner direnci art›rmas› nedeniyle akut kalp
yetersizli-¤ini olumsuz da etkileyebilmektedir.[19,20]
Akut kalp yetersizli¤i olan hipotansif hastalarda pozitif inotropik tedaviye ek olarak vazopresör teda-vi de gerekli olabilmektedir. Bu amaçla dopamin d›-fl›nda s›k kullan›lan ajanlar epinefrin ve norepinefrin-dir. Epinefrin, beta-1, beta-2 ve alfa-adrenerjik resep-törler üzerinden etki gösteren bir katekolamindir. Do-butamine yan›ts›z hipotansiyonlu olgularda sistemik ve pulmoner arter monitörizasyonu ile kullan›m›
önerilmektedir.[3]
Norepinefrin, genellikle periferik direnci art›rmak için kullan›lan ve alfa-reseptör afini-tesi yüksek olan bir katekolamindir. Epinefrine göre kalp h›z›n› daha az art›rmaktad›r. Hemodinamiyi iyi-lefltirmek için s›kl›kla dobutaminle birlikte
kullan›l-maktad›r.[3]
Beta-adrenerjik agonistlerin uzun süreli kullan›-m›nda reseptör downregülasyonu nedeniyle hemodi-namik tolerans geliflti¤i bilinmektedir. Bunun d›fl›nda beta-bloker kullanan hastalarda da dobutamin
etkisi-nin zay›f oldu¤u gösterilmifltir.[21]
Akut kalp yetersizli¤i
Oksijen / CPAP Furosemid ± vazodilatör Klinik de¤erlendirme SKB 85-100 mmHg SKB <85 mmHg SKB >100 mmHg Vazodilatör ve/veya inotropik (dobutamin, fosfodiesteraz inhibitör-leri, levosimendan) Vazodilatör (nitrogliserin,nitro-prussid, nesiritid) S›v› yüklemesi (?),inotrop ve/veya dopamin 5μ/kg/dk veya norepinefrin Yan›t iyi Oral tedavi (furosemid,
ACE inhibitörleri)
Yan›t yoksa inotropik ajanlar
Kalsiyum duyarl›laflt›r›c› ajanlar
cAMP üzerinden etki eden pozitif inotropik ajan-lar›n istenmeyen etkileri nedeniyle günümüzde dik-katler kalsiyum duyarl›laflt›r›c› ajanlara çevrilmifltir. Teorik olarak bu ajanlar, hücre içi kalsiyum ve cAMP düzeylerini art›rmaks›z›n, troponin C’ye ba¤lanarak kontraktil proteinlerin kalsiyuma duyarl›l›¤›n› art›ra-rak kardiyak performans› iyilefltirirler. Bu nedenle, cAMP ba¤›ml› ajanlar›n olumsuz etkilerini tafl›ma-d›klar› ileri sürülmektedir.[7,9,11,21-24]
Bu grup içinde kli-nik kullan›ma girebilmifl ajanlar levosimendan ve pi-mobendand›r. PICO çal›flmas›nda (Pimobendan in Congestive Heart Failure), olumlu hemodinamik et-kilerine karfl›n, pimobendan›n plasebo ile karfl›laflt›-r›ld›¤›nda aritmik olmayan ölüm riskini art›rd›¤› bil-dirilmifltir.[25]
Mortalitedeki bu art›fl›n terapötik doz-larda fosfodiesteraz III inhibitörü etkisinden
kaynak-land›¤› düflünülmüfltür.[25]
Bu grup içinde etkinli¤i ve klinikte güvenli kullan›m› ile öne ç›km›fl olan ajan le-vosimendand›r.
Yeni bir inotropik ajan: Levosimendan
Levosimendan, kalp yetersizli¤inin akut alevlen-mesinin k›sa dönem tedavisi için gelifltirilmifl, miyo-kard›n kalsiyum duyarl›l›¤›n› art›ran ve vazodilatör
etkiye sahip yeni bir inotropik ajand›r.[7,11,21-24,26,27]
Tera-pötik dozlarda levosimendan, kardiyak troponin C’ye ba¤lanarak kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan du-yarl›l›¤›n› art›r›r. Bu etki kalsiyum konsantrasyonuna ba¤›ml›d›r. Sitozolik kalsiyum sistolde daha fazla ol-du¤u için, miyofilamanlar›n üzerine olan etkisi sis-tolde daha belirgindir; böylece, düflük enerji tüketimi
ile kontraktilite iyileflir.[9,26] Buna karfl›n, kalsiyum
konsantrasyonu ve sensitizasyonu diyastolde azald›¤› için diyastolik relaksasyonun etkilenmedi¤i ya da
iyileflti¤i ileri sürülmüfltür.[9,26]Diyastolik
fonksiyon-lar› genellikle bozulmufl olan terminal dönem kalp yetersizli¤i hastalar›nda bu fonksiyonlar›n daha fazla olumsuz etkilenmesine neden olmayaca¤›
bildiril-mifltir.[9,26] Kafl›kc›o¤lu ve ark.[28] taraf›ndan yap›lan
akut dekompanse kalp yetersizli¤i olan 30 hastan›n al›nd›¤› bir çal›flmada (15 kontrol, 15 levosimendan grubu), levosimendan grubunda doku Doppler eko-kardiyografi ile elde edilen ve sistolik fonksiyon pa-rametrelerinden olan sistolik dalga velositesinde art›-fla paralel olarak, hastalar›n alt› dakikal›k yürüme mesafelerinde infüzyon sonras›nda anlaml› bir art›fl görülmüfl, diyastolik fonksiyonlar›n da olumsuz etki-lenmedi¤i saptanm›flt›r.
Levosimendan›n miyosit ve damar duvarlar›ndaki ATP ba¤›ml› potasyum kanallar›n› açarak, sistemik
vasküler yatakta vazodilatasyona yol açt›¤›, miyokar-diyal önyük ve ardyükte azalmaya neden oldu¤u öne sürülmüfltür.[7,29]
Ayr›ca, koroner arterlerde de vazodi-latasyona neden olarak miyokard kan ak›m›n› art›rd›-¤›, buna karfl›n miyokard›n oksijen tüketimini
art›r-mad›¤› bildirilmifltir.[29]
Sol ventrikül dolum bas›nc›-n›n azalmas›, koroner arter kan ak›m›bas›nc›-n›n artmas›, ko-roner arter direncinin azalmas› ve miyokard oksijen tüketiminin infüzyon süresince azalmas› nedeniyle, levosimendan›n bu grup hastalarda sistemik ve koro-ner hemodinamiyi olumlu yönde etkileme ve miyo-kard›n metabolik fonsiyonlar›n› iyilefltirme
potansi-yeli oldu¤u ileri sürülmüfltür.[29]
Levosimendan intravenöz yolla uygulanmaktad›r. Aktif metaboliti olan OR-1896’n›n eliminasyon yar›-ömrünün 75-80 saat olmas› nedeniyle, hemodinamik etkisi ilaç kesildikten sonra 7-9 gün devam etmekte-dir.[26]
Ventrikül doluflu ya da ç›k›m yolunu etkileyen be-lirgin mekanik obstrüksiyon, ciddi böbrek ve karaci-¤er yetersizli¤i, ciddi hipotansiyon ve taflikardi, tor-sade de pointes öyküsü ya da levosimendana karfl› bi-linen afl›r› duyarl›l›¤› olan hastalarda kullan›lmamas›
gerekti¤i bildirilmifltir.[26]
En s›k görülen yan etkileri bafl a¤r›s›, hipotansi-yon, bulant›, sersemlik, taflikardi, miyokard iskemisi, atriyal fibrilasyon, ekstrasistol ve ventrikül taflikardi-si olup görülme s›kl›klar› ile ilgili farkl› oranlar veril-mifltir.[21-24,30,31]
Avrupa Kardiyoloji Derne¤i taraf›ndan yay›nla-nan akut kalp yetersizli¤i k›lavuzunda, düflük debili sistolik kalp yetersizli¤i tedavisinde levosimendan
s›n›f IIa kan›t düzeyi B olarak önerilmifltir.[3]
Levosimendan ile yap›lan klinik çal›flmalar
Levosimendan›n hem iskemik hem de iskemik kökenli olmayan dekompanse kalp yetersizli¤i hasta-lar›nda semptomatik ve hemodinamik iyileflme ve mortalite üzerine etkisini gösteren klinik çal›flmalar›n say›s› giderek artmaktad›r.
Ciddi, düflük at›m volümlü, dekompanse kalp ye-tersizli¤i olan hastalarda dobutamin ve levosimenda-n›n etkinli¤inin karfl›laflt›r›ld›¤› LIDO çal›flmas›nda (Levosimendan Infusion versus DObutamine) birin-cil sonlan›m noktas› olan hemodinamik düzelme le-vosimendan grubunda daha belirgindir (%28’e karfl›
%15, p=0.022).[21]
gösterilmifl-tir. Ayn› çal›flmada, beta-bloker kullanan hastalarda, dobutamin grubu ile k›yasland›¤›nda levosimendan›n olumlu hemodinamik etkilerinin azalmad›¤› saptan-m›flt›r.
CASINO çal›flmas›na (CAlcium Sensitizer or Inot-rope or NOne in Low Output Heart Failure) 600 hasta al›nmas› tasarlanm›fl; ancak, levosimendan grubunda belirgin yarar gözlenmesi nedeniyle çal›flma erken
son-land›r›lm›flt›r.[32]Primer sonlan›m noktalar› ölüm ve
tek-rar hastaneye yat›fl olan bu çal›flmada alt›nc› aydaki ölüm oranlar› dobutamin grubunda %42, plasebo ile %28.3, levosimendan ile %18 bulunmufltur.
Akut miyokard infarktüsü sonras› dekompanse kalp yetersizli¤i geliflen hastalarda levosimendan›n plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤› RUSSLAN çal›flmas›nda, hipotansiyon ve iskemi s›kl›¤› plasebo ile ayn› (p=0.319), 14 günlük mortalite plasebo grubuna göre daha düflük bulunmufl (p=0.031) ve mortalitedeki bu azalman›n 180. günde de devam etti¤i bildirilmifltir
(p=0.053).[24]
Bu çal›flmalar levosimendan›n bu grup hastalar›n tedavisinde ümit verici bir ajan oldu¤unu düflündür-mekteyken, son dönemde önverileri henüz özet ola-rak aç›klanan REVIVE ve SURVIVE çal›flmalar› farkl› sonuçlar ortaya koymufltur.
Akut dekompanse kalp yetersizli¤i olan 600 has-tan›n incelendi¤i REVIVE çal›flmas›nda (Randomi-zed Multicenter Evaluation of Intravenous Levosi-mendan Efficacy), standart tedavi uygulanan grupla standart tedaviye levosimendan eklenen hastalar kli-nik semptom ve bulgular aç›s›ndan k›yaslanm›flt›r. REVIVE I altgrubunda ilk 100 hastaya ait önveriler özet olarak bildirilmifl; levosimendan grubundaki kli-nik düzelmenin istatistiksel olarak anlaml› olmamak-la birlikte daha iyi oldu¤u gösterilmifltir (%49’a
kar-fl› %33, p=0.2).[33]
Genifl ölçekli, prospektif, randomize, çift kör bir çal›flma olan REVIVE II’de, ana sonlan›m noktas› olarak hastanede yat›fl s›ras›ndaki befl günlük klinik seyir incelenmifl, klinik iyileflme levosimendan gru-bunda standart tedavi grubuna göre %33 daha fazla (levosimendan grubunda %19.4, kontrol grubunda %14.6), klinik kötüleflme ise %30 daha az (%19.4’e
karfl› %27.2) bulunmufltur.[30]
‹kincil sonlan›m nokta-s› olarak 90 günlük mortalite de¤erlendirildi¤inde, levosimendan grubunda istatistiksel olarak anlaml› olmamakla birlikte daha çok ölüm gözlenmifltir (%45’e karfl› %35). Levosimendan grubunda hasta-nede kal›fl süresi daha k›sa bulunmufltur (7.0 güne karfl› 8.9 gün; p=0.001). Bu çal›flmada levosimendan
ve standart tedavi gruplar›nda en s›k görülen isten-meyen olaylar s›ras›yla hipotansiyon (%50 ve %36), ventrikül taflikardisi (%25 ve %17), kalp yetersizli-¤inde kötüleflme (%23 ve %27) ve atrial fibrilasyon dur (%8 ve %2).
SURVIVE çal›flmas›nda (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) akut dekompanse kalp yetersizli¤i
olan 1327 hasta incelenmifltir.[31] Levosimendan ile
dobutamin verilen gruplar›n karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›fl-mada ana sonlan›m noktas› olarak 180 günlük morta-lite al›nm›flt›r. Levosimendan infüzyonunu takiben beflinci gün, ikinci hafta, birinci ve alt›nc› aydaki mortalite oranlar› (s›ras›yla %27, %14, %13 ve %6.4) dobutamin grubuna k›yasla daha düflük olmak-la birlikte, bu fark istatistiksel aç›dan anolmak-laml› bulun-mam›flt›r. Bu çal›flmada levosimendan ve dobutamin gruplar›nda tedavi sonras› 31 günü kapsayan ciddi is-tenmeyen olaylar s›ras›yla atriyal fibrilasyon (%9.1 ve %6.1), kalp yetersizli¤i (%12.3 ve %17.0), hipo-tansiyon (%15.5 ve %13.9) ve ventrikül taflikardisi-dir (%7.9 ve %7.3). Son iki çal›flmada al›nan sonuç-lar›n beklenenden farkl› ç›kmas›, uygulanan levosi-mendan infüzyon dozunun yüksek olmas›ndan kay-naklanabilir.
Sonuç olarak, dekompanse kalp yetersizli¤inin te-davisinde kullan›lan, hücre içi cAMP ve kalsiyum konsantrasyonunu art›rarak etki gösteren pozitif inot-ropik ajanlar›n hastal›¤›n ilerlemesini h›zland›rd›¤›
ve mortaliteyi art›rd›¤› görülmektedir.[12-17] Kalsiyum
duyarl›laflt›r›c› ajanlar ise, hücre içi cAMP ve kalsi-yum konsantrasyonunu art›rmadan semptomatik ve hemodinamik iyileflme sa¤layan yeni grup ilaçlard›r. Bu grup ilaçlar›n aritmi riskini art›rmaks›z›n kardi-yak performans› art›rd›¤› ve bu nedenle di¤er inotro-pik ajanlardan üstün olduklar› düflünülmesine karfl›n, bu ajanlarla ilgili yeni çal›flmalar›n sonuçlar›n›n bek-lenmesi gerekti¤ini düflünüyoruz.
KAYNAKLAR
1. Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW, Linker DT, Hofman A, et al. Prevalence of heart fail-ure and left ventricular dysfunction in the general pop-ulation; The Rotterdam Study. Eur Heart J 1999;20: 447-55.
2. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971;285:1441-6. 3. Nieminen MS, Bohm M, Cowie MR, Drexler H,
the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26:384-416.
4. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, Thompson SG, Suresh V, Poole-Wilson PA, et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505-10.
5. Brown AM, Cleland JG. Influence of concomitant dis-ease on patterns of hospitalization in patients with heart failure discharged from Scottish hospitals in 1995. Eur Heart J 1998;19:1063-9.
6. Cleland JG, Gemmell I, Khand A, Boddy A. Is the prognosis of heart failure improving? Eur J Heart Fail 1999;1:229-41.
7. Slawsky MT, Colucci WS, Gottlieb SS, Greenberg BH, Haeusslein E, Hare J, et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators. Circulation 2000; 102:2222-7.
8. Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure. Mechanisms of action and recent clinical developments. 2. N Engl J Med 1986;314:349-58. 9. Singh BN, Lilleberg J, Sandell EP, Ylönen V, Lehtonen
L, Toivonen L. Effects of levosimendan on cardiac arrhythmias: electrophysiologic and ambulatory elec-trocardiographic findings in Phase II and Phase III clinical studies in cardiac failure. Am J Cardiol 1999; 83:16-20.
10. Stevenson LW. Clinical use of inotropic therapy for heart failure: looking backward or forward? Part I: inotropic infusions during hospitalization. Circulation 2003;108:367-72.
11. Kivikko M, Antila S, Eha J, Lehtonen L, Pentikainen PJ. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 2002;42:43-51.
12. Stevenson LW. Inotropic therapy for heart failure. N Engl J Med 1998;339:1848-50.
13. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD, Cuffe MS, Califf RM, et al. Heart failure etiology and response to milrinone in decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll Cardiol 2003;41:997-1003.
14. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, Adams KF Jr, McNulty SE, Grossman SH, et al. Continuous intra-venous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1999;138(1 Pt 1):78-86.
15. Dies F, Krell MJ, Whitlow P, Liang CS, Goldenberg I, Applefeld MM, et al. Intermittent dobutamine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure [Abstract]. Circulation 1986;74(Suppl II):II-38. 16. Capomolla S, Febo O, Opasich C, Guazzotti G,
Caporotondi A, La Rovere MT, et al. Chronic infusion of
dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J Heart Fail 2001;3:601-10. 17. Abraham WT, Adams KF, Fonarow GC, Costanzo
MR, Berkowitz RL, LeJemtel TH, et al. In-hospital mortality in patients with acute decompensated heart failure requiring intravenous vasoactive medications: an analysis from the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). J Am Coll Cardiol 2005;46:57-64.
18. Maskin CS, Ocken S, Chadwick B, LeJemtel TH. Comparative systemic and renal effects of dopamine and angiotensin-converting enzyme inhibition with enalapri-lat in patients with heart failure. Circuenalapri-lation 1985;72: 846-52.
19. Metra M, Missale C, Spano PF, Cas LD. Dopaminergic drugs in congestive heart failure: hemodynamic and neu-roendocrine responses to ibopamine, dopamine, and dihydroergotoxine. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25: 732-40.
20. Leier CV, Binkley PF. Parenteral inotropic support for advanced congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:207-24.
21. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002;360:196-202.
22. Kivikko M, Lehtonen L, Colucci WS. Sustained hemo-dynamic effects of intravenous levosimendan. Circulation 2003;107:81-6.
23. Nieminen MS, Akkila J, Hasenfuss G, Kleber FX, Lehtonen LA, Mitrovic V, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosi-mendan in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1903-12.
24. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda MY, Golikov AP, Lazebnik LB, et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002;23:1422-32.
25. Lubsen J, Just H, Hjalmarsson AC, La Framboise D, Remme WJ, Heinrich-Nols J, et al. Effect of pimoben-dan on exercise capacity in patients with heart failure: main results from the Pimobendan in Congestive Heart Failure (PICO) trial. Heart 1996;76:223-31.
26. Figgitt DP, Gillies PS, Goa KL. Levosimendan. Drugs 2001;61:613-27.
27. Greenberg B, Borghi C, Perrone S. Pharmacotherapeutic approaches for decompensated heart failure: a role for the calcium sensitiser, levosimendan? Eur J Heart Fail 2003;5:13-21.
intol-erance: a tissue Doppler study. J Int Med Res 2005; 33:397-405.
29. Michaels AD, McKeown B, Kostal M, Vakharia KT, Jordan MV, Gerber IL, et al. Effects of intravenous lev-osimendan on human coronary vasomotor regulation, left ventricular wall stress, and myocardial oxygen uptake. Circulation 2005;111:1504-9.
30. Packer M, et al. REVIVE II: Multicenter placebo-con-trolled trial of levosimendan on clinical status in acutely decompensated heart failure. In: American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials II. Circulation 2005;112:3363.
31. Mebazaa A, Cohen-Solal A, Kleber F, et al. The SUR-VIVE-W Trial: Comparison of dobutamine and levosi-mendan on survival in acute decompensated heart
fail-ure. In: American Heart Association Scientific Sessions 2005; November 13-16, 2005; Dallas, Texas. Late Breaking Clinical Trials IV. Circulation 2005;112:3364. 32. Zairis MN, Apostolatos C, Anastassiadis F, Kouris N,
Grassos H. Comparison of the effect of levosimendan, or dobutamine or placebo in chronic low output decompensated heart failure. CAlcium Sensitizer or Inotrope or NOne in low output heart failure (CASI-NO) study. In: European Society of Cardiology, Heart Failure Update 2004; June 12-15, 2004; Wroclaw, Poland. Abstract book. p. 273.
