Oral hormon replasman tedavisinin serum lipid profili ve internal karotis arter pulsatilite indeksi üzerine olan etkileri
Semra KAYATAfi-ESER (*), Elif MEfiEC‹ (*), Selime SONGÜLALP-DAL (*), Mete BOSTANCI (*) Fahrettin KANADIKIRIK (**)
ÖZET
Amaç: Postmenopozal dönemde hormon replasman tedavisi- nin ,lipid profili ve internal karotis arteri pulsatilite indeksi üzerine etkisini araflt›rmak.
Materyal-Metod: Menopozal flikayetler ile klini¤imize baflvu- ran do¤al menopozlu 30 olgu çal›flma kapsam›na al›nd›. Te- davi öncesi olgular›n internal karotis arteri doppler pulsatili- te indeksleri ve lipid profiline bak›ld›. Olgulara oral kesintisiz konjuge östrojen (0.625 mg/gün) ve her dört haftal›k siklusun son 12 gününde siklik medroksiprogesteron asetat (5 mg/gün) verildi. Tedavinin 3. ay›nda tekrar internal karotis arteri doppleri ve lipid profili de¤erlendirilmesi yap›ld›.
Bulgular: Hormon replasman tedavisi sonras› lipid profilinde LDL, total kolesterol, LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlar›nda anlaml› düflüfl tesbit edildi. HDL konsantrasyon- lar›nda anlaml› bir de¤iflim izlenmedi. Tedavi sonras› ortala- ma internal karotis arter doppler pulsatilite indeksi de¤erinde ise tedavi öncesine göre anlaml› bir düflüfl izlendi.
Sonuç: Hormon replasman tedavisi, kardiyovasküler sistemi lipid profili üzerinden indirekt, kalp ve damarlar üzerinden direkt olarak etkilemekte ve bu etki postmenopozal kardiyo- vasküler riski azalt›c› yönde olmaktad›r.
Anahtar kelimeler:Hormon replasman tedavisi, internal ka- rotid arter, pulsatilite indeksi, lipid profili
SUMMARY
The effect of hormone replacement therapy on lipid profile and pulsatility index of internal carotid artery We aimed to investigate the effect of hormone replacement therapy on lipid profile and internal carotid artery pulsatility index.
We worked on 30 postmenopausal patients who applied for our clinic with menopausal complaints. Before the treatment we monitored the internal carotid artery pulsatility index and lipid profile. 0.625 mg/gün continue conjugated estrogens and at last 12 days of cyclus 5 mg/day medroxyprogesterone ace- tate treatment were given. On the 3rd month of the treatment, internal carotid artery doppler and lipid profile evaluation were repeated.
After the hormone replacement therapy, we found out a signi- ficant decrease in the lipid profile; LDL, total cholesterol, LDL/HDL ve total cholesterol/HDL rations. After the treat- ment we noticed a significant decrease on mean internal ca- rotid artery doppler pulsatility index.
Hormone replacement therapy effects the cardiovascular sys- tem indirectly by lipid profile and by direct effects on heart and vessels. This effect decreases the postmenopausal cardi- ovascular risks.
Key words: Hormone replacement therapy, internal carotid artery, pulsatility index, lipid profile
SSK Göztepe E¤itim Hastanesi 1. Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Klini¤i, Uz. Dr.*; fief Doç. Dr.**
Menopoz döneminde azalan endojen östrojen yap›m›
nedeniyle de¤iflik fliddette erken belirtiler (vazomotor instabilite, psikolojik ve ürogenital sistemle ilgili) ve geç belitiler (major kardiyovasküler hastal›k ve oste- oporoz) görülür. Dünyadaki ölüm nedenlerinin bafl›nda iskemik kalp hastal›¤› gelmektedir. Reprodüktif dönem- de kardiyovasküler hastal›k aç›s›ndan erkek/kad›n oran›
2.5/1’dir. 55 yafl›n› aflm›fl bir kad›nda koroner damar
hastal›¤› görülme s›kl›¤› 35-54 yafl grubuna göre 10 kat art›fl gösterir.
Postmenopozal dönemde östrojen ve östrojen/androjen oran›n›n azalmas›na ba¤l› lipid ve lipoprotein metobo- lizmas›nda önemli de¤iflimler olur (1). Ayn› zamanda aterojenik indeks olarak kabul edilen LDL/HDL ve to- tal kolesterol/ HDL oran›nda da yükselme bafllar (2,3).
KL‹N‹K ARAfiTIRMA Jinekoloji-Obstetrik
Göztepe T›p Dergisi 19: 137-140, 2004
137 ISSN 1300-526X
Yap›lan prospektif ve retrospektif çal›flmalar›n sonuçla- r›na göre östrojen tedavisi, daha önce sa¤l›kl› postme- nopozal kad›nlarda kardiyovasküler primer hastal›k ris- kini % 35-50 oran›nda azaltmaktad›r. Östrojenin kalp- damar sistemini korumas›n›n bir kaç mekanizmas› var- d›r. En önemli etki östrojenin serum lipid ve lipoprote- inleri üzerine yapt›¤› etkidir. Östrojenin kullan›m yolla- r›na ve miktar›na göre lipid düzeylerinde de¤ifliklikler izlenir. Oral östrojen kullan›m› ile total kolesterol ve LDL azal›r, HDL-2 ve trigliserid (TG) artar. Ayr›ca, koagülasyon ve fibrinolitik sistemlere, nitrik oksit ve prostaglandinler gibi vazoaktif moleküllerin üretimine, arter duvar›na etki gibi önemli noktalarda etki göstere- rek kardiyovasküler sistemi etkilemektedir.
Çal›flmam›zda, postmenopozal dönemde HRT uygula- d›¤›m›z olgularda tedavi öncesi ve sonras› serum lipid profilini ve doppler US ile internal karotis arter (ICA) pulsatilite indeksi (PI) de¤erlerini ölçerek HRT’nin kar- diyovasküler sistem üzerine olan direkt ve indirekt etki- lerini araflt›rmay› amaçlad›k.
MATERYAL ve METOD
Göztepe SSK Hastanesi I. Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Po- liklini¤ine 2000-2002 y›l› aras›nda baflvuran, do¤al menopoza girmifl 35 olgu izlendi. Tüm olgular›n anamnezleri al›nd›. Ki- lo, boy, vücut kitle indeksi, tansiyon arteriyel de¤erleri kayde- dildi. Olgular›n tümüne rutin kan tetkikleri, lipid profili, hor- mon analizi yap›ld›, mamografi, papsmear ve pelvik US uy- guland›. Çal›flma kapsam›na klimakterik yak›nmalar› olan ve en az 12 ayd›r adet görmeyen, do¤al menopoza girmifl, serum FSH> 40 mIU/ml, E2 < 20 pg/ml olan postmenopozal dönem- deki olgular al›nd›. Menopoz döneminde ekzojen hormon kul- lanan, hipertansiyonu (>150/100 mmHg), diabetus mellitusu, kardiyovasküler, metobolik ve endokrinolojik hastal›¤› olan, sigara içen, endometrium kanseri, karaci¤er ve meme hastal›-
¤› hikayesi olan ve transvaginal US’de endometrium kal›nl›¤›
5 mm’den fazla olan olgular çal›flmaya al›nmad›.
Çal›flmaya al›nan 35 olgudan 3’ü, tedavi s›ras›nda ara kana- mas› nedeniyle çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Bir olgu afl›r› obezite nedeniyle sa¤l›kl› bir flekilde ‹CA doppleri yap›lamad›¤› için ve bir olgu da üçüncü ayda kontrole gelmedi¤i için çal›flma d›fl› b›rak›ld›. 30 olgu ile çal›flmaya devam edildi. Olgulara oral kesintisiz konjuge östrojen (0.625 mg/gün) ve her dört haftal›k periyodun son 12 gününde siklik medroksiprogeste- ron asetat (5 mg/gün) verildi.
Tedavi öncesi ve tedaviden üç ay sonra kan lipid düzeyleri saptand›. Kolesterol ve trigliserit, enzimatik kolorimetrik me- tod (Chad-pap) ile Olympus AU 5200 otoanalizöründe çal›fl›l- d›. HDL kolorimetrik immünolojik yöntemle Olympus AU 5200 otoanalizöründe çal›fl›ld›. Total kolesterol, HDL ve TG sonuçlar›na göre Friedewald formülü ile LDL düzeyleri he- sapland›.
Ayr›ca olgularda tedaviye bafllanmadan önce ve tedaviden üç ay sonra bilateral internal karotis arter PI de¤eri ölçüldü. PI ölçümü östrojen tedavisinin ilk 8 ile 12. günleri aras›nda ya- p›ld›. Daha önce yap›lan çal›flmalarda, sa¤ ve sol ‹CA doppler indekslerinde fark bulunmad›¤› için iki taraf›n ortalama PI de-
¤eri al›nd› (7,8). Doppler çal›flmalar›nda, Diasonics Synergy markal› US cihaz› ve 10 mHz lineer prob, color duplex pulsed doppler kullan›ld›. Heriki ‹CA PI ölçümü bifurkasyonun 2 cm kranialinden yap›ld› ve sonuçlar›n ortalamas› al›nd›.
Çal›flmada saptanan bulgular de¤erlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences ) for Windows 7.0 pro¤ram› kullan›ld›. Çal›flma verileri de¤er- lendirilirken tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (ortalama±
standart sapma) yan› s›ra niceliksel verilerin karfl›laflt›r›lma- s›nda t testi (Paired t test) ve Pearson korelasyon analizi kulla- n›ld›. Sonuçlar % 95’lik güven aral›¤›nda, anlaml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendirildi.
BULGULAR
Hastalar›n demografik özelliklere göre da¤›l›m› Tablo 1’de gösterilmifltir. Hormon replasman tedavisi baflla- nan olgular›m›z›n tedavi öncesi ve tedavi baflland›ktan üç ay sonra yap›lan karotis arter dopplerlerinde; tedavi öncesi ortalama PI de¤eri 1.28±0.32 iken, HRT sonras›
1.07±0.25 olarak tespit edildi. HRT sonras› ortalama PI de¤erindeki bu düflüfl istatistiksel olarak çok anlaml›
bulundu (p<0.001).
Olgular›m›z›n tedavi öncesi ve sonras› kan kolesterol, LDL ve HDL düzeyleri saptand›. Tedavi öncesi koles- terol 205.63±59.19, LDL 139.83±39.30 ve HDL 44.96±14.11 bulundu. Tedavi sonras› kolesterol 174.30
±38.53, LDL 118.43±41.58 ve HDL 47.80±16.43 bu- lundu. Kolesterol ve LDL düzeyleri aras›ndaki fark is- tatistiksel olarak anlaml› (p<0.01), HDL de¤erleri ara- s›ndaki fark ise anlaml› de¤ildi (p>0.05). Olgular›m›z›n tedavi öncesi trigliserid de¤erleri 118.53±54.46, tedavi sonras› ise 125.70±59.29 bulundu. Tedavi öncesine gö- re tedavi sonras› trigliserid de¤erleri bir miktar yüksel- mesine ra¤men istatistiksel olarak anlaml› de¤ildi (p>
0.05). Olgular›m›z›n tedavi öncesi ve sonras› LDL/
HDL ve total kolesterol/HDL oranlar› hesapland›. Te- davi öncesi LDL/HDL oran› 3.50±1.64 iken, total ko-
Tablo 1. Demografik özelliklerine göre da¤›l›m.
Yafl (y›l) BMI (kg/m2) Menapoz yafl› (y›l) Menapoz süresi (ay)
Minumun 40 20.439
10
Maksimum 63 30.552
264
Ort±Std.Sapma 48.4±5.31 24.73±2.77 45.60±3.84 50.30±64.8 Göztepe T›p Dergisi 19: 137-140, 2004
138
lesterol/HDL oran› 5.01±2.32 idi. Tedavi sonras› LDL /HDL 2.85±1.77 iken total kolesterol/HDL oran› 4.16
±2.13 hesapland›. Tedavi öncesi ile tedavi sonras› LDL /HDL oran› ve total kolesterol/HDL de¤erleri aras›nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml› fark vard› (p<
0.001).
TARTIfiMA
Cacciatore ve ark.’n›n oral ve transdermal siklik HRT kullanarak 63 postmenopozal olguda yapt›klar› rando- mize çal›flmada, bazal ve tedavinin 2, 6 ve 12. ay›nda ICA PI de¤erleri ölçülmüfl ve her iki grupta da 2. aydan itibaren PI de¤erinde anlaml› düflüfl izlenmeye bafllan- m›fl; bazal PI ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, 6. ay sonunda oral HRT alan grupta % 11, transdermal HRT alan grupta % 14 azalma saptanm›flt›r (4). Jackson ve ark. kesintisiz oral östradiol kullanarak yapt›klar› çal›flmada, 4-6 hafta aralarla 20-24. haftaya kadar ICA PI takibi yapm›fllar- d›r. 24 haftal›k tedavi sonras›nda östrojen alan grupta PI ortalama 0.11 düflerken, plasebo alan grupta 0.05’lik artma olmufltur (5). Lau ve ark. yaln›z kesintisiz oral östrojen, kesintisiz oral östrojen ve siklik progesteron, transdermal östrojen ve plasebo kullanarak 68 olgu ile yapt›klar› çal›flmada, tedavinin 2 ve 6. ay›nda ortalama ICA PI de¤erine bakm›fllard›r. Plasebo alan grup hariç, HRT alan gruplar›n hepsinde PI de¤erinde anlaml›
oranda azalma saptanm›flt›r (6). Cacciatore ve ark., sik- lik kombine HRT kullanarak yapt›klar› çal›flmada;
ICA’deki PI de¤iflimini hem ilk 8 ile 12. günler aras›n- da (sadece östrojen verilen dönem) hem de 18 ile 22.
günler aras›nda (kombine östrojen ve progesteron veri- len dönem) de¤erlendirmifller ve sonuçta siklik proges- teron eklenmesinin östrojenin vasküler empedansta oluflturdu¤u olumlu sonucu etkilemedi¤ini göstermifl- lerdir (4).
Abbey ve ark., oral konjuge östrojen ve siklik MPA alan 21 postmenopozal olguda yapt›klar› çal›flmada, HDL2, LDL ve total kolesterolde düflme ve TG düze- yinde anlaml› art›fl bildirmifllerdir (2). Alwer ve ark., oral konjuge östrojen ve siklik MPA alan 49 olguluk çal›flmalar›nda, HRT’nin 0, 3, 6, 9 ve 12. ay›nda kan li- pid profilini de¤erlendirmifller, 6. ayda total kolesterol- de % 3 azalma LDL’de % 7.2 azalma, TG’de % 13.5 artma ve HDL’de % 4.8 artma tespit etmifllerdir. Özel- likle birinci y›l›n sonunda total kolesterol/HDL ve LDL/HDL indekslerinde anlaml› ve progresif bir düflüfl tespit etmifllerdir. Bu aterojenik indekslerdeki düflüflü
HDL’de birinci y›l›n sonunda görülen % 12.9 düzeyin- deki anlaml› art›fla ba¤lam›fllard›r (3). Sanada ve ark.
kesintisiz oral konjuge östrojen ve siklik MPA kullana- rak 39 hiperkolesterolemili ve 59 normal kolesterolü olan olguda yapt›klar› çal›flmada; 3 y›ll›k periyodik ta- kip sonras›nda HDL’de her iki grupta da artma (% 14.4 ve % 26.5) TG’de normal kolesterolü olan grupta an- laml› art›fl, total kolesterol ve LDL’de ise hiperkoleste- rolemili grupta (% 7 ve % 16.6) anlaml› düzeyde düflme bildirmifllerdir (9). Tilly-Kieshi ve ark. ayn› HRT proto- kolünü uygulayarak yapt›klar› 75 olguluk çal›flmalar›n- da, 12 ay›n sonunda total kolesterol ve LDL’de % 14 azalma saptam›fllard›r. Ayn› flekilde, Vadlamudi ve ark.
da yapt›klar› 8 olguluk çal›flmalar›nda 6. ay›n sonunda HDL’de art›fl ve LDL’de azalma saptam›fllard›r (10,11). Kesim ve ark’n›n oral HRT kullanan olgularda yapt›k- lar› çal›flmada, HDL ve TG düzeylerinde anlaml› art›fl, LDL ve total kolesterol düzeylerinde anlaml› bir düflüfl saptam›fllard›r (12).
Çal›flmam›zda, aterojenik indeks olarak kabul edilen LDL/HDL ve total kolesterol/HDL düzeylerinde istatis- tiksel olarak anlaml› düflüfl kaydedildi. Özellikle total kolesterol/HDL oran›ndaki düflüfl kad›nlarda görülen HRT sonras› kardiyovasküler hastal›klardaki azalma ile çok yak›ndan ilgilidir. Literatürde bu iki orandaki düflü- flün nedeni ço¤unlukla anlaml› olarak yükselen HDL düzeyi olarak gösterilse de(10), bizim çal›flmam›zda bu oranlardaki düflüfller anlaml› olarak düflen LDL ve total kolesterol düzeylerine ba¤land›.
KAYNAKLAR
1. Bittner V, Simon JA, Fong J, et al: Corralates of high HDL cho- lesterol among women with coronary heart disease. Am Heart J 139:288-96, 2000.
2. Abbey M, Owen A, S›zakawa M, et al: Effects of menopause and hormone replacement therapy on plasma lipids, lipoproteins and ldl –receptor activity. Maturitas 33:259-69, 1999.
3. Alwers R, Urdinola J, Onatra W, et al: Changes in normal lipid profile of menopausal women with combined hormone replacement therapy.Comparative clinical trial of two hormonal combinations (concugated estrogens/medroxyprogesteron acetate versus estradiol valerat /cyproterone asetate). Maturitas 32:41-50, 1999.
4. Cacciatore B, Paakkari I, Toivonen J, et al: Randomize com- parision of oral and transdermal hormone replacement on carotid and uterine artery resistance to blood flow. Obstet Gyneocol 92:563-8, 1998.
5. Jackson S, Vyas S: A double blind, placebo controlled study of postmenopausal hormone replacement therapy and carotid artery pul- satility index. Br J Obstet Gyneocol 105:408-12, 1998.
6. Lau TK, Wan D, Yim SF, et al: Prospective, randomize control- led study of the effect of hormone replacement therapy on peripheral blod flow velocity in postmenopausal women. Fertil Steril 70:284-8, 1998.
7. Penotti M, Nencioni T, Gabrielli L, et al: Blood flow variations S. Kayatafl-Eser ve ark., Oral hormon replasman tedavisinin serum lipid profili ve internal karotis arter pulsatilite indeksi üzerine olan etkileri
139
in internal carotid and middle cerebral arteries induced by post- menopausal hormone replacement therapy. Am J Obstet Gyneocol 169:1226-32, 1993.
8. Gangar F, Vyas S, Whitehead M, Crook D, Meire H, Campbell S: Pulsatility index in internal carotid artery in relation to transdermal estradiol time since menopause. Lancet, 338:839-42, 1991.
9. Sanada M, Nakagava H, Kodama I, et al: Three year study of estrogen alone versus combined with progestin in postmenopausal women with or without hypercholesterolemia. Metabolizm 49(6):784- 9, 2000.
10. Tilly-Kieshi M, Lappi M, Puolakka J, et al: Different effects of continous estrogen-progestin and transdermal estrogen with cyclic progestin regimen on low density lipoprotein subclasses. Eur J Clin
‹nvest 26(12):1125-33, 1996.
11. Vadlamudi S, MacLean P, Israel RG, et al: Effects of oral combined hormone replacement therapy on plasma lipids and lipop- roteins. Metabolism 47(10):1222-6, 1998.
12. Kesim MD, Koç G, Turgut S, Akkurt Ö, et al: The effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on serum lipids and lipoproteins in menopausal women. In: Aso T, Yana›hara T, Taketan› Y, Suda T, Tanaka H, Maehara S (eds). The 9. ‹nternational menopause society world congress on the menopause, Bologna, ‹taly, 381-6, 1999.
13. The writting group for the apepi atrial. Effects of estrogen or estrogen/progesteron regimens on heart disease risk factors on post menopausal women. J Am Med Assoc 273:199-208, 1995.
14. Folsom AR, McGovern PG, Nabulsi AA, et al: Changes in plas- ma lipids and lipoproteins associated with starting or stopping post- menopausal hormone replacement therapy. Am Heart J 132:952-8, 1996.
15. Kim ChJ, Min YK, Ryu WS, et al: Effects of hormone rep- lacement therapy on lipoprotein and lipid levels in postmenopausel women. Arch Intrn Med 156:1693-700, 1996.
Göztepe T›p Dergisi 19: 137-140, 2004
140
