Olgu Sunumu
Case Report
Nörofibromatozis Tip 1’de Hipofosfatemik
Osteomalazi: Yetmezlik K›r›klar›
Hypophosphatemic Osteomalacia in
Neurofibromatosis Type 1: Insufficiency Fractures
Ahmet Y›lmaz, Erol Çenesizo¤lu*, Hakan Beycio¤lu
Adana Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Ortopedi ve Travmatoloji Klini¤i, Adana, Türkiye *Adana Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Dermatoloji Klini¤i, Adana, Türkiye
160
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ahmet Y›lmaz, Atatürk Caddesi Gülbahçesi Sitesi B Blok K: 9 No: 13, Seyhan, Adana, Türkiye Tel.: +90 322 456 07 87-226 03 31 E-posta: ahmetyilmaz-dr@hotmail.com
G
Geelliiflfl TTaarriihhii//RReecceeiivveedd:: 16.01.2010 KKaabbuull TTaarriihhii//AAcccceepptteedd:: 25.03.2010
Özet
Nörofibromatozis, otozomal dominant geçifl gösteren, birbiri ile ba¤lant›l› bir grup sistemik bozukluklar toplulu¤udur. Nadiren nörofibromatozis tip 1’de idrarda fosfor kayb›na ba¤l› olarak hipofosfatemi geliflebilmektedir. ‹ki y›ld›r süregelen kemik a¤r›lar› ve yorgunluk öyküsü olan 42 yafl›nda nörofibromatozis tip 1’li erkek hasta sunulmaktad›r. Hastada hipopro-teinemi, çok düflük kan fosfor seviyesi, kemik mineral yo¤unlu¤unda belirgin azalma, bilateral proksimal femurda ve sol fibu-lada yetmezlik k›r›klar› tesbit edildi. Hipofosfatemik osteomalazinin stres k›r›klar›na yol açt›¤› anlafl›ld›. Bifosfonat, vitamin D, kalsiyum tedavisi ve fosfordan zengin diyet ile k›r›klarda yeterli iyileflme görüldü. Hastan›n kan fosfor seviyesi normal s›n›rlara yaklaflt›. Nörofibromatozis tip 1’li hastalar›n uzun süreli omurga, kol ve bacak a¤r›lar› dikkatle izlenmelidir. Bu hastalarda hipo-fosfatemik osteomalazi olabilece¤i akla gelmelidir. Ciddi morbiditeleri önlemek için sistemik muayeneye ilaveten kan fosfor seviyesinin ve kemik mineral yo¤unlu¤unun ölçümü yap›lmal›d›r. (Türkderm 2010; 44: 160-3)
Anahtar Kelimeler: Nörofibromatozis tip 1, hipofosfatemi, osteomalazi, yetmezlik k›r›¤›
Summary
Neurofibromatosis is a group of clinically related systemic disorders characterized by autosomal dominant inheritance. Hypophosphatemia may rarely develop due to phosphorus loss in the urine in a patient with neurofibromatosis type 1. We present here a 42-year-old male patient with neurofibromatosis type 1, who has two-year history of bone pain and fatigue. Hypoproteinemia, very low blood phosphorus level, significant reduction in bone mineral density, and insufficiency fractures of the proximal femurs and left fibula were detected. It was considered that hypophosphatemic osteomalacia led to stress fractures. The fractures were sufficiently healed with bisphosphonate, vitamin D, calcium treatment and phosphorus-rich diet. The blood phosphorus level of the patient approached approximately the normal limits. Long-lasting spinal, arm and leg pain in patients with neurofibromatosis type 1 must be carefully followed. It should be kept in mind that hypophosphatemic osteomalacia may occur in these patients. In addition to systemic examination, measurement of blood phosphorus level and bone mineral density must be done in order to prevent severe morbidities. (Turkderm 2010; 44: 160-3)
Key Words: Neurofibromatosis type 1, hypophosphatemia, osteomalacia, insufficiency fracture
Girifl
Nörofibromatozis tip 1 (NF 1); deri, sinir, vasküler ve is-kelet sistemleri tutulumu olan, otozomal dominant ge-çifl gösteren, klinik olarak iliflkili herediter bozukluklar grubudur. NF 1 en s›k rastlanan genodermatozlardan biridir. ‹nsidans› 1/3000-5000 aras›d›r1,2. Eriflkin NF 1
has-talar›nda ileri yafllarda osteomalazi ortaya ç›kabilir ve
hastal›¤›n do¤al seyrini güçlefltirir3. Burada omurga, kol
ve bacaklarda uzun süreli kemik a¤r›lar›, afl›r› yorgunluk hali olan ve uzun kemiklerde k›r›klar geliflen hipofosfa-temik osteomalazili bir NF 1 olgusu sunulmaktad›r.
Olgu
K›rk iki yafl›nda erkek hasta Aral›k 2008 tarihinde her iki kalças›nda ve sol bald›r›nda a¤r› yak›nmas› ile
bafl-Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
DOI: 10.4274/turkderm.44.160
vurdu. Hasta, öyküsünde travma olmad›¤› halde, yaklafl›k iki y›ld›r kollar›nda, bacaklar›nda ve belinde a¤r›lar tarif ediyordu. Kendisini sürekli yorgun hisseden hasta, bu yak›nmalar ile bir-çok kez sa¤l›k merkezlerine baflvurmufl, verilen a¤r› kesici ilaç-lara ra¤men a¤r›lar›nda azalma olmamas› yan›nda son 20 gün-dür flikayetlerinde belirgin artma olmufltu. Hastan›n ördekva-ri yürüyüflü vard›. Yap›lan deördekva-ri muayenesinde; tüm vucudunda çap› >1,5 cm, çok say›da (20’in üzerinde) “cafe-au-lait” makül-ler, yine çap› >1 cm 14 adet orta sertlikte k›rm›z›-kahverengi renkte tümoral oluflumlar ve her iki koltuk alt›nda yayg›n çil-lenme mevcuttu. Her iki kalça üzeri ve sol bald›r proksimali palpasyonda hassas idi. Düz grafilerde bilateral femur üst k›-s›mlar›nda ve sol fibulada ayr›flma göstermeyen k›r›klar vard›
(Resim 1,2). Hastan›n aile öyküsü incelendi¤inde iki kardeflinde de benzer deri lekelerinin ve deride fliflliklerinin oldu¤u ö¤re-nildi. Tüm vücut kemik sintigrafisinde bilateral femur üst böl-gede ve fibulada patolojik aktivite tutulumu tesbit edildi (Resim 3). Kemik mineral yo¤unlu¤u belirgin azalm›flt›(iki fe-mur ortalama T-Skoru -3,0, ofe-murga AP L1-4 -2,9). Kan biyo-kimyas›nda hipoproteinemi (5,8 g/dl) mevcut idi. Kan fosfor düzeyi çok ileri derecede düflük (0,9 mg/dl) bulundu(Normal serum fosfor de¤eri 2,3-4,1 mg/dl). Bilgisayarl› beyin tomogra-fisi (BBT) normal idi. Tiroid sintigratomogra-fisinde patoloji yoktu. Göz hastal›klar› uzman›nca yap›lan de¤erlendirmede hastan›n göz-lerinde herhangi bir patoloji saptanmad›. Tüm bat›n ultraso-nografik incelemesinde safra kesesinde polip tesbit edildi. Has-taya, mevcut klinik ve laboratuvar bulgular›na dayan›larak nö-rofibromatozis tip 1 tan›s› kondu. Sundu¤umuz olguda NF 1 tan›s› için 4 kriter tespit edildi. Bunlar; çaplar› >1,5 cm, say›lar› 6’›n üzerinde “cafe-au-lait” makülleri, aksiller çillenme, ikiden fazla deri nörofibromu ile bilateral femur ve fibula yetmezlik k›r›klar›d›r. Hastadan ‘bilgilendirilmifl onam’ formu al›n›p bi-fosfonat ve vitamin D tedavisi baflland›. Diyetin kalsiyum ve fosfordan zengin olmas› sa¤land›. Alt› hafta yatak istirahat› önerildi. Hastan›n takibinde, 6. ayda yap›lan kontrolünde k›r›k-larda yeterli kaynama görüldü. Serum fosfor düzeyi 2,1 mg/dl seviyesine yükselmiflti. Hasta mobilize idi ve belirgin yak›nmas› yoktu.
Tart›flma
Nörofibromatozis 1 ilk defa Von Recklinghausen taraf›ndan 1882 y›l›nda otozomal dominant geçifl gösteren herediter bir
Resim 1. Bilateral proksimal femur yetmezlik k›r›klar›
Resim 3. Tüm vücut kemik sintigrafisi. Bilateral femur subtrokanterik bölgede ve fibula proksimalinde patolojik aktivite tutulumu mevcut
Resim 2. Sol fibula proksimal yetmezlik k›r›¤›
Y›lmaz ve ark. Hipofosfatemik Osteomalazi ve NF 1 Türkderm
2010; 44: 160-3
161
hastal›k olarak tan›mlanm›flt›r4. Asl›nda tek bir hastal›k de¤il
klinik olarak birbiri ile ba¤lant›l› bir grup sistemik bozukluklar toplulu¤udur1. Merkezi veya bilateral akustik nöromlar ise
ay-r› bir hastal›k olarak bildirilmifl ve nörofibromatozis tip 2 (NF 2) olarak adland›r›lm›flt›r. Von Recklinghausen’in klasik nörofib-romatozisi (NF 1) deride çok say›da sütlü kahverengi lekeler, deri nörofibromlar›, pleksiform nörofibromlar, gözde hamar-tomlar ve iskelet anormallikleri ile karakterizedir. NF 1’e sebep olan gen 1990 y›l›nda tan›mlanm›fl olup 17’nci kromozom üze-rinde bulunur. Bu genin sentezlenmesini sa¤lad›¤› protein nö-rofibromin olarak isimlendirilir. Nönö-rofibromin, baflta Schwan hücreleri, merkezi sinir sistem nöronlar›, kas ve böbrekler ol-mak üzere bütün dokularda bulunur. Yine ilginç flekilde fib-roblastlarda ve osteoblastlarda nörofibromin varl›¤› ileri sürül-müfltür1,2,5. NF 1 genindeki mutasyonlar nörofibromin
fonksi-yonlar›nda kayba neden olur. Böylece nörofibromin yoklu¤u fibröz displazi benzeri doku oluflumuna ve osteoblastlar tara-f›ndan yap›lan kollajen 1 sentezinin bozulmas›na neden olur. Genetik testlerdeki son geliflmeler olgular›n %95 kadar›nda laboratuvar tan›ya izin vermesine ra¤men hastalar›n ço¤unda tan› klinik bulgulara dayanarak yap›l›r. Tablo 1’de belirtilen 7 kriterden ikisinin olmas› NF 1 tan›s›n› koydurur1,2.
“Cafe-au-la-it” makülleri genellikle NF 1’in ilk klinik belirtisidir. Do¤umda mevcut de¤ildir. ‹lk 3 y›l içinde ortaya ç›kar. Büyüklükleri ve sa-y›lar› 5 y›l içinde artar. Hastalar›n %85’inde çok say›da mevcut-tur. Ancak lezyon say›s› ile sendromun fliddeti aras›nda iliflki yoktur1. Çillenme NF 1’de s›k görülen bir belirtidir. En fazla
ak-siller ve inguinal bölgede olur. Hastalar›n yaklafl›k %70’inde vard›r1,5. Nörofibromlar sinir k›l›f›n›n tümörleridir. S›kl›kla 10’lu
yafllardan sonra ve yetiflkinlerde görülür. Deri renginde, k›rm›-z› veya kahverengi, sapl›, yumuflak ya da sert tümörlerdir. Me-me bafl›nda nörofibrom, NF 1 için oldukça tan›sald›r1,2,5. Gözde,
irisin pigmente hamartomlar› “Lisch” nodülleri olarak adland›-r›l›r. Optik gliomlar ise en s›k rastlanan merkezi sinir sistemi tü-mörleri olup körlü¤e yol açabilirler. Akustik nöromlar NF 1’de nadir ve tek tarafl›d›r. Bilateral akustik nöromlar merkezi nö-rofibromatozisi yani NF 2’i düflündürmelidir. NF 1’de konjeni-tal pitoz s›k görülen bulgu olup tek veya iki tarafl› olabilir. Sfe-noid kanat hipoplazisi orbital asimetriye yol açabilir1,2,5.
NF 1 hastalar›n kan bas›nc› düzenli izlenmelidir. Mevcut hiper-tansiyon kan damarlar›ndaki displazi sonras› geliflen renal ar-ter stenozuna veya feokromasitomaya sekonder olabilir1,5.
Malinite bafll›ca NF 1’li genç yetiflkinlerde görülen bir kompli-kasyondur. En s›k görülen kronik myeloid lösemidir. NF 1’in derin pleksiform nörofibromlar›nda malin periferal sinir k›l›f›
tümörleri oluflabilir. Bu tümörlerin NF 1 hastalar›nda insidans› %3’dür. Tümörler fliddetli a¤r› ile karakterizedir. Yine karsino-id tümörler ve beyin tümörleri de görülebilir1,5,6. Bunlar›n
d›fl›n-da a¤r›, NF 1’de s›k olmayan bir özelliktir. Bazen ilaçlar ile kon-trol edilen primer migren ve bafl a¤r›s› olabilir. Nadiren deri nörofibromlar›n›n çok belirgin hal almas› ya da travmatize ol-mas›yla, pleksiform nörofibromlar›n ise bask› alt›nda kalmas›, travmatize olmas› sonucu veya sinir kökü a¤r›s› fleklinde a¤r› geliflebilir. Genelde hastalar›n büyük ço¤unlu¤u asemptoma-tiktir5.
NF 1’de kemik anomalileri ise s›kl›kla rastlanan bulgulard›r. En çok görülen ortopedik problemler hipotoni ve kötü koordinas-yondur. Kemik displazileri, kemik erozyonlar›, demineralizas-yon ve nonossifiye fibromlar belirgin bozukluklard›r. Bafll›ca karakteristik iskelet lezyonlar›; kifoskolyoz baflta olmak üzere spinal deformiteler, sfenoid ve mandibulan›n hipoplazisi, ge-nifllemifl kaburgalar, boy k›sal›¤›, ekstremite hipertrofisi, uzun kemiklerde interossöz fibröz lezyonlar, kortikal incelme ve psödoartroz (kaynamama)d›r5-9. Psödoartroz hastalar›n
%3’ün-de rastlan›r ve genellikle tibia 1/3 alt bölge%3’ün-de ve fibulada olur. K›r›k iyileflmesi kolay de¤ildir5. Uzun kemiklerin
psödoartrozu-nun histolojik incelenmesinde olgular›n %45’inde non-spesifik görünüm, %39’unda nörofibromatöz doku ve %16’›nda fib-röz displaziye benzeyen doku görülmüfltür7. Bu nedenle
NF 1’de kemik geliflimi hadisesinin farkl› mekanizmalar taraf›n-dan etkilenmifl olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Nörofibrominin oynad›¤› rol henüz ayd›nlat›lamam›flt›r. Ancak nörofibromin eksikli¤i anormal fibroz doku oluflumuna neden olmakta ve osteoblastlar taraf›ndan yap›lan kollajen 1 sentezinin bozul-mas› ile birlikte uzun kemiklerde psödoartroz geliflmektedir7.
Osteomalazi, büyüme tamamland›ktan sonra ortaya ç›kan ke-mik mineralizasyon bozuklu¤udur. Bu tan›m›n çocuklardaki karfl›l›¤› raflitizm olarak isimlendirilir. Normal kemik minerali-zasyonunu bozarak osteomalaziye yol açan bafll›ca nedenler; D vitamini metabolizmas› bozuklu¤u ile birlikte olan durum-lar, kalsiyum eksikli¤i, fosfor eksikli¤i, kemik matriksinin pri-mer bozuklu¤u ve mineralizasyon inhibitörlerinin al›nmas›d›r. Fosfat eksikli¤i tek bafl›na ya da baflka haz›rlay›c› etkenler ile birlikte mineralizasyon bozuklu¤una yol açabilir. Hipofosfate-miye yolaçan bafll›ca durumlar ise barsaktan emilimin azl›¤› ve-ya böbrek yoluyla kayb›n fazlal›¤›d›r10. NF 1’de henüz
patoge-nezi aç›klanamayan bir flekilde idrarda fosfat kayb› geliflebil-mektedir. NF 1’de nadiren geliflen hipofosfatemik osteomala-zi, hastalarda kemik a¤r›lar›na ve yorgunluk haline yol açmak-ta olup kemik k›r›lganl›¤›n› art›rmakaçmak-tad›r3,10. Kemik mineral
yo-¤unlu¤unda azalma NF 1’de önemli bir komplikasyondur. Cid-di skolyozlu NF 1’li hastalarda kemik mineral yo¤unlu¤unda belirgin azalma vard›r8.
Uzam›fl siklik mekanik yüklenmelerin normal kemikte yapt›¤› stres k›r›¤›na “yorgunluk k›r›¤›”, metabolik veya radyasyon te-davisi sonras› zay›flam›fl kemikte fizyolojik yüklenmelerin yap-t›¤› k›r›¤a “yetmezlik k›r›¤›” denir11. Yetmezlik k›r›klar› en s›k
pelvik halka, sakrum ve tibiada görülür. Femur cisminin 1/3 üst k›sm›ndaki yüksek stresler de yetmezlik k›r›¤› için uygun orta-m› oluflturur12. Olgumuzda metabolik bozuklu¤a neden olan
osteomalazi sonucu fizyolojik yüklenmeler ile yetmezlik k›r›k-lar› geliflmifltir.
Tablo 1. NF 1 tan› kriterleri
1. Puberte öncesi ≤0,5 cm, puberte sonras› ≥1,5 cm, en az 6 adet
“cafe-au- lait” makülünün varl›¤› 2. Aksiller ya da inguinal çillenme
3.≥2 deri nörofibromu ya da 1 pleksiform nörofibroma
4.≥2 iris Lisch nodülü 5. Optik gliom varl›¤›
6. Karakteristik kemik lezyonlar› (psödoartroz, sfenoid kanat hipoplazisi, ciddi kifoskolyoz)
7. Birinci derece yak›n›nda NF 1 tan›s›n›n konmufl olmas› Y›lmaz ve ark. Hipofosfatemik Osteomalazi ve NF 1 Türkderm 2010; 44: 160-3
162
www.turkderm.org.trSonuç olarak, takipleri ço¤unlukla dermatoloji kliniklerinde yap›lan NF 1 hastalar›n izlenmesinde uzun süreli omurga, kol ve bacak a¤r›lar› öyküsü önemlidir. Bu hastalarda idrarda fos-fat kayb› ve buna ba¤l› olarak geliflecek osteomalazide, a¤r› kesiciler ile geçmeyen kemik a¤r›lar› ve sürekli yorgunluk hali olabilece¤i akla gelmelidir. Ciddi morbiditeleri önleyebilmek için NF 1 hastalar›n›n takiplerinde sistemik muayeneye kan fos-for düzeyinin tespiti ve kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümü de eklenmelidir.
Kaynaklar
1 . Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC: Dermatology. 2nd ed. Berlin, Springer-Verlag 2000;840-4.
2. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D: Color atlas and synopsis of clinical dermatology. 3rd ed. New York, Mc Graw-Hill 1997;458-62.
3. Abdel–Wanis ME, Kawahara N: Hypophosphatemic osteomalacia in neurofibromatosis 1: hypotheses for pathogenesis and higher incidence of spinal deformity. Med Hypotheses 2002;59:183-5.
4. Saville PD, Nassim JR, Stevenson FH, Mulligan L,Carey M: Osteomalacia in Von Recklinghausen’s neurofibromatosis. Br Med J 1955;28:1311-3.
5. Tonsgard JH: Clinical manifestation and management of neurofib-romatosis type 1. Semin Pediatr Neurol 2006;13:2-7.
6. Kaymak Y, Yüksel N, Karbulut AN, Ekflioglu M: Nörofibromatozis: olgu sunumu. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2004;24:702-6.
7. Abdel-Wanis ME, Kawahara N: Bone devolopment in neurofibro-matosis 1. Med Hypotheses 2003;60:459-62.
8. Brunetti-Pierri N, Doty SB, Hicks J et al: Generalized metabolic bone disease in neurofibromatosis type 1. Molecular Genetics and Metabolism 2008;94:105-11.
9. Gürkan V, Özger H, Berkel T: Tip 1 nörofibromatozise ba¤l› ossifiye subperiostal hematom: iki olgu sunumu. Acta Orthop Traumatol Turc 2007;41:397-400.
10. Uysal AR: Osteomalazi. Turkiye Klinikleri J Endocrin 2004;2: 146-54.
11. Fayad LM, Kamel IR, Kawamoto S, Bluemke DA, Frassica FJ, Fishman EK: Distinguishing stress fractures from pathologic fractu-res: a multimodality approach. Skeletal Radiol 2005;34:245-59. 12. Soubrier M, Dubost JJ, Boisgard S et al: Insufficiency fracture. A
survey of 60 cases review of the literature. Joint Bone Spine 2003;70:209-18. Y›lmaz ve ark. Hipofosfatemik Osteomalazi ve NF 1 Türkderm 2010; 44: 160-3
