A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 19.03.2004 KKaabbuull TTaarriihhii:: 25.06.2004 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Fatma Ayd›n, Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, Kurupelit-Samsun Tel: 0362 457 60 00 / 2353, Faks: 0362 457 60 41, e-mail: bennet@mynet.com
‹zotretinoin ve asitretin vitamin A türevi sentetik retinoidler olup bir çok dermato-lojik hastal›¤›n tedavisinde kullan›lmakta-d›rlar. Retinoidlerin iskelet sistemi üzerine yan etkilerinin oldu¤unu gösteren pek çok çal›flma olmas›na ra¤men, insanlardaki kemik mineral yo¤unlu¤una (KMY) olan etkileri konusunda az say›da çal›flma var-d›r1-3
. Biz de bu çal›flmada osteoporozun önemli bir sa¤l›k sorunu olmas› ve uzun
süreli vitamin A kullan›m›n›n osteoporoza neden olabilmesi nedeniyle oral sentetik retinoid kullanan hastalar›n osteoporoz riski tafl›y›p tafl›mad›klar›n› araflt›rmay› amaçlad›k.
Gereç ve Yöntem
Çal›flmaya 1999-2001 tarihleri aras›nda Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi
‹zotretinoin ve Asitretin Kullanan Hastalarda
Kemik Mineral Yo¤unluklar›
Ferhan Cantürk*, Nalan Saraç**, Fatma Ayd›n**, Fevziye Canbaz Tosun***
Gamze Alayl›*, Yeflim Akyol*, Tayyar Cantürk**
* Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Fiziksel T›p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal› ** Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›
*** Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi Nükleer T›p Anabilim Dal› Özet
‹zotretinoin ve asitretin vitamin A türevi sentetik retinoidler olup, iskelet sistemi üzerine yan etkilerinin oldu¤u bi-linmektedir. Çal›flmam›zda oral sentetik retinoid kullanan hastalar›n kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümlerini yaparak osteoporoz riski tafl›y›p tafl›mad›klar›n› tespit etmeyi amaçlad›k. Çal›flmaya 0.5 mg/kg/gün dozunda 16’s› asitretin ve 3’ü izotretinoin alan toplam 19 hasta al›nd›. Tedavi öncesinde ve 6. ay›n sonunda lomber vertebralar›n (L2-L4) ve sol kalçan›n (femur boynu ve trokanterik bölge) kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümleri (g/cm2) Dual Energy X-Ray Absorbsiometri ile yap›ld›. Tedavi öncesi ve sonras› kemik mineral yo¤unlu¤u ölçümlerinde istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad› (p>0.05). Sonuç olarak, düflük doz (0,5 mg/kg/gün) ve k›sa dönem (6 ay) izotretinoin ve asitretinin kullan›m›n›n, lomber vertebra ve kalçada osteoporoz yap›c› etkisinin olmad›¤› bulundu. Anahtar Kelimeler: Retinoid, izotretinoin, asitretin, osteoporoz
Cantürk F, Saraç N, Ayd›n F, Tosun FN, Alayl› G, Akyol Y, Cantürk T. ‹zotretinoin ve asitretin kullanan hasta-larda kemik mineral yo¤unluklar›. TÜRKDERM 2004; 38: 191-194.
Summary
Background and design: Isotretinoin and acitretin, known as retinoids, are synthetic derivaties of vitamin A. They have been known to cause a variety of skeletal side effects. The aim of the study was to determine whether the patients receiving synthetic retinoids are under the risk of osteoporosis.
Material and Method: Nineteen patients who received 0.5 mg/kg/day dose of acitretin (n=16) and isotretinoin (n=3) were included in this study. Bone mineral density (g/cm2) of left hip (neck, trochanter) and lumbar spine (L2-L4) were measured by Dual Energy X-Ray Absorptiometry before and at the sixth month of the therapy. Results: We didn’t find statistically significant difference in bone mineral density (p>0.05).
Conclusion: Short term (six months) isotretinoin and acitretin with a low dose of 0.5 mg/kg/day were not due to osteoporosis at the lumbar spine and the hip.
Key Words: Retinoid, isotretinoin, acitretin, osteoporosis
Cantürk F, Saraç N, Ayd›n F, Tosun FN, Alayl› G, Akyol Y, Cantürk T. Bone mineral density in patients re-ceiving isotretinoin and acitretin. TÜRKDERM 2004; 38: 191-194.
T Ü R K D E R M
Araflt›rma
Study
Dermatoloji poliklini¤ine müracaat eden ve herhan-gi bir deri hastal›¤› için oral retinoid kullanmas› planlanan hastalar al›nd›. Hasta seçiminde yafl, cin-siyet, meslek ay›r›m› yap›lmad›. fiiddetli karaci¤er ve böbrek bozuklu¤u olan hastalar, metabolik ke-mik hastal›¤› olanlar, gebelik ve laktasyondaki ka-d›nlar, kontrasepsiyon için isteksiz davranan hasta-lar çal›flmaya al›nmad›. Daha önce ya da halen kor-tikosteroid, metotreksat, tetrasiklin, minosiklin ve oral kontraseptif kullanan hastalar da çal›flma d›fl› b›rak›ld›. Hastalar›n öyküsü al›nd› ve fizik muayene-leri yap›ld›. Tedavi öncesi ve tedavi bitene kadar her ay laboratuvar testlerine (tam kan say›m›, kara-ci¤er fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testleri, tam idrar tetkiki, lipid profilleri, kad›n hastalarda ge-belik testi) standart otomatik yöntemlerle bak›ld›. Hastalara diyetlerinde önemli bir de¤ifliklik yapma-malar›, alkol kullanmayapma-malar›, destekleyici A vitamini ve kalsiyum preparatlar› almamalar› söylendi. Çal›flmaya al›nan 19 hastan›n 10’u erkek, 9’u kad›n olup, yafllar› 6-67 y›l (ort. 36 y›l) idi. Hastalardan 16’s›na asitretin ve 3’üne izotretinoin 0.5 mg/kg/gün dozunda verildi. Tedavi öncesi ve 6. ay›n sonunda KMY ölçümleri yap›ld› ve direk grafi-leri (iki yönlü lumbosakral ve pelvis) çekildi. Çal›fl-ma sonunda gerekli görülen hastalar›n tedavilerine devam edildi.
Lomber vertebralar›n (L2-L4) ve sol kalçan›n (femur
boynu ve trokanterik bölge) KMY ölçümleri (g/cm2)
Dual enerji X-Ray Absorbsiometri (DEXA) (Norland Excell) ile yap›ld›. Dansitometre, üretici firman›n önerilerine uygun flekilde günlük olarak kalibre edil-di. Çal›flma süresince lomber vertebra fantomu ile KMY de¤erlerinin güvenirlili¤i test edildi. Ölçüm
sonuçlar› T ve Z skorlar› olarak ifade edildi. Dünya Sa¤l›k Örgütünün tan›mlad›¤› kriterlere göre DEXA ölçümlerinde T skoru <-2,5 olan hastalar osteopo-rotik, –1 ile -2,5 aras›nda olan hastalar osteopenik olarak tan›mland›4
.
Veriler Shapiro-Wilk testi ile normal da¤›l›ma uy-gunluk yönünden araflt›r›ld›. Verilerin normal da¤›l›-ma uygun oldu¤u bulundu. Verilerin de¤erlendiril-mesinde paired t testi ve student t testleri kullan›l-d›. Ortalamalar aritmetik ortama+standart sapma olarak verildi. ‹statistiksel anlaml›l›k düzeyi p<0.05 olarak al›nd›.
Bulgular
KMY ölçümleri de¤erlendirildi¤inde tedavi öncesinde 1 hasta osteoporotik, 4 hasta osteopenik iken, tedavi sonras›nda 1 hasta (ayn› hasta) osteoporotik ve 2 hasta osteopenik olarak tespit edildi. Di¤er hastalar›n KMY de¤erleri normal s›n›rlar içindeydi. Tedavi öncesi ve sonras›nda lomber vertebralar›n (L2-L4) ve sol kal-çan›n (femur boynu ve trokanterik bölge) ortalama
KMY (g/cm2
) de¤erleri aras›nda istatistiksel olarak an-laml› bir fark bulunmad› (p>0.05) (Tablo I).
Hastalar›n laboratuvar takiplerinde 2 hastada görü-len trigliserid ve kolesterol de¤erlerindeki hafif art›fl d›fl›nda yan etkiye rastlanmad›. ‹ki yönlü lumbosak-ral ve pelvis bölgesinin direk grafilerinde tendon, li-gament ve kemiklerinde tedavi öncesi ve sonras› de¤ifliklik tespit edilmedi.
Tart›flma
Vitamin A türevi olan sentetik retinoidler oral ve to-pikal formlar›yla 1960’lardan itibaren günümüzde
T Ü R K D E R M
2004; 38: (3)192
T
Taabblloo II:: TTeeddaavvii öönncceessii vvee ssoonnrraass››nnddaa lloommbbeerr vveerrtteebbrraallaarr››nn ((LL22--LL44)) vvee ssooll kkaallççaann››nn ((ffeemmuurr bbooyynnuu vvee ttrrookkaanntteerriikk bbööllggee)) o
orrttaallaammaa KKMMYY ((gg//ccmm22)) ddee¤¤eerrlleerrii.. K
Keemmiikk mmiinneerraall yyoo¤¤uunnlluu¤¤uu TTeeddaavvii öönncceessii TTeeddaavvii ssoonnrraass›› ö
öllççüümmüü yyaapp››llaann bbööllggee orrtt+o +SSDD oorrtt++SSDD pp ddee¤¤eerrii L2-L4 (g/cm2
) 0.92+0.25 0.94+0.27 p>0.05
Femur boynu (g/cm2
) 0.94+0.26 0.88+0.13 P>0.05
çeflitli dermatozlar›n (kistik akne, psöriazis, hiperke-ratozik deri hastal›klar›, baz› genodermatozlar, baz› iyi ve kötü huylu deri tümörleri) profilaksi ve tedavi-lerinde baflar› ile kullan›lmaktad›rlar5
.
Daha önce direk radyografik tetkikler kullan›larak yap›lan çal›flmalarda, uzun süreli sentetik retinoid kullan›m›n› takiben epifizlerin erken kapanmas›, omurga ve ekstremitelerde hiperosteoz oluflumu, tendon ve ligament kalsifikasyonu gibi iskelet sis-temi ile ilgili yan etkilerin ortaya ç›kabilece¤i göste-rilmifltir1-3,6
. Van Dooren-Greebe ve ark7
.’n›n yapt›k-lar› bir çal›flmada ise süre ve dozdan ba¤›ms›z ola-rak retinoid kullan›m›n›n iskelet sistemi anormallik-lerine yol açmad›¤› bildirilmifltir. Çal›flmam›zda te-davi öncesi ve sonras› çekilen radyografik incele-melerin (iki yönlü lumbosakral ve pelvis) de¤erlen-dirilmesinde kemik, tendon ve ligamentlerde farkl›-l›k görülmedi.
Retinoik asitlerin hem osteoblastlar hem de oste-oklastlar üzerine etkileri oldu¤u bilinmekle birlikte etki mekanizmalar› kesin de¤ildir. Osteoblastlar ve osteoklastlar üzerinde retinoik asit reseptörleri bu-lunmaktad›r. Vitamin D reseptörleri ve nükleer reti-noid X reseptörleri (RxR) aras›nda etkileflim olmas›
düflünülen bir mekanizmad›r8. Retinoidlerin KMY
üzerindeki etkilerini araflt›ran çal›flmalar ise daha s›-n›rl› say›dad›r. Oysa günümüzde osteoporoz ve bu-na ba¤l› oluflan k›r›klar gittikçe artan bir sa¤l›k soru-nu haline gelmifltir. Bu nedenle dermatolojide s›kça kullan›lan retinoidlerin osteoporoz yap›c› etkilerinin olup olmad›¤›n› araflt›rmak hasta takibi ve profilak-tik tedaviler aç›s›ndan önem tafl›maktad›r.
Daha önce 13 ve 15 hastada yap›lan iki çal›flmada uzun süre etretinat kullan›m›n›n KMY da osteopo-rotik de¤iflikliklere sebep oldu¤u bildirilmifltir9,10
. McMullen ve ark11. 30 hastada yapt›klar› bir
çal›fl-mada ortalama 3.6 y›l asitretin kullan›m›n›n doz ve süre ile iliflkisiz osteoporoz riski tafl›mad›¤›n› bildir-mifllerdir. Biz de 0.5 mg/kg/gün dozunda 6 ay sü-reyle asitretin kullanan hastalar›n KMY ölçümlerin-de osteoporoz riskinölçümlerin-de art›fl tespit etmedik. Çal›fl-mam›zda tedavi öncesinde bir hastada osteoporoz
tespit edildi ve çal›flmam›z k›sa süreli planland›¤› ve sonuçlar›n etkilememesi için osteoporoza yöne-lik tedavi verilmedi. Asitretin, etretinat›n hidrolizi sonucu oluflan, etretinat›n aktif metabolitidir. Ayr›-ca asitretin etretinattan daha az lipofilik olup elimi-nasyonu daha k›sa sürededir. Bu da asitretininin KMY üzerine etretinattan farkl› etki göstermesinin bir sebebi olabilir, ancak bu tam olarak izah edile-memifltir.
‹sotretinoinin uzun ve k›sa süreli kullan›m› ile ilgili yap›lan çal›flmalar da az say›dad›r. Digiovanna ve ark10. iki y›ldan uzun süre isotretinoin alan 9
hasta-n›n KMY ölçümlerinin kontrol grubundan istatistik-sel olarak farkl› olmad›¤›n› bildirmifllerdir. Morgalis ve ark12. taraf›ndan yap›lan baflka bir çal›flmada
flid-detli akne vulgaris tedavisi için izotretinoin kullanan 20 hastan›n, bafllang›ç ve 20. hafta sonunda yap›-lan lomber vertebra (L2-L4), femur boyun, Ward üçgeni ve femur proksimalinin KMY ölçümleri
ara-s›nda fark görülmemifltir. Leachman ve ark13
. tara-f›ndan yap›lan bir çal›flmada ise 6 ay izotretinoin kullanan 18 hastan›n KMY ölçümlerinde Ward üç-geni KMY de¤erinde anlaml› azalma, lomber ver-tebralar›n KMY de¤erinde ise art›fl görüldü¤ü bildi-rilmifltir. Vitamin A’n›n afl›r› dozda al›m›n›n osteopo-roz yap›c› etkisi oldu¤u bilinmekle birlikte, yap›lan çal›flmalarda izotretinoin’in osteoporoz yapt›¤› gös-terilememifltir. Çal›flmam›zda az say›da hasta izot-retinoin almakla birlikte, di¤er çal›flmalarla benzer sonuçlar elde edilmifltir.
Çal›flmam›zda, düflük doz (0.5 mg/kg/gün) ve k›sa süre (6 ay) izotretinoin ve asitretin kullan›m›n›n os-teoporoza neden olmad›¤› sonucuna vard›k. Farkl› süre ve dozlarda, daha fazla hasta say›s›yla oral sentetik retinoik kullan›m› ile ilgili daha çok çal›flma yap›lmas› gerekti¤i görüflündeyiz.
Kaynaklar
1. Kaplan G, Haettich B: Rheumatological symptoms due to retinoids. Baillieres Clin Rheumatol 1991;5:77-97. 2. Halkier- Sorensen L, Andresen J: A retrospective study
of bone changes in adults treated with etretinate. J Am Acad Dermatol 1989;20:83-87.
T Ü R K D E R M
2004; 38: (3)3. DiGiovanna JJ: Isotretinoin effects on bone. J Acad Der-matol 2001;45:176-182.
4. Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, et al: The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9:1137-1141. 5. Atakan N, Karaduman A: Retinoidler. ‹laç ve Tedavi
Der-gisi 1992;5:7-12.
6. DiGiovanna JJ, Helfgott RK, Gerber LH, Peck GL: Ext-raspinal tendon and ligament calcification associated with long-term therapy with etretinate. N Engl J Med 1986;315:1177-1182.
7. Van Dooren-Greebe RJ, Lemmens JA, DE Boo T, et al: Prolonged treatment with oral retinoids in adults: no inf-luence on the frequency and severity of spinal abnor-malities. Br J Dermatol 1996;134:71-76.
8. Scheven BA, Hamilton NJ: Retinoic acid and 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimulate osteoclast formation by different mechanisms. Bone 1990;11:53-59.
9. DiGiovanna JJ, Solitto RB, Abangan DL, et al: Os-teoporosis is a toxic effect of long-term etretinate thera-py. Arch Dermatol 1995;131:1263-1267.
10. Okada N, Nomura M, Morimoto S, et al: Bone mineral density of the lumbar spine in psoriatic patients with long term etretinate therapy. J Dermatol 1994;21:308-311.
11. Mcmullen EA, McCarron P, Irvine D, et al: Clin and Exp Dermatol 2003;28:307-309.
12. Margolis DJ, Attie M, Leyden JJ: Effects of isotretinoin on bone mineralization during routine therapy with isot-retinoin for acne vulgaris. Arch Dermatol 1996;132:769-774.
13. Leachman SA, Insogna KL, Katz L, et al: Bone densities in patients receiving isotretinoin for cystic acne. Arch Dermatol 1999;135:961-965.
