D‹RENÇL‹ GRAM POZ‹T‹F KOK ‹NFEKS‹YONLARI: KULLANIMDAK‹TEDAV‹ SEÇENEKLER‹

(1)

ÖZET

Dirençli Gram pozitif kok infeksiyonlar›n›n tedavisinde glikopepetitler yak›n zamana kadar neredeyse tek seçenek olarak yer alm›flt›r. Ancak ilac›n toksisite yan›s›ra düflük doku penetrasyonu ve suboptimal farmakodinamik özelliklerinin sonucunda klinik sonuçlar›n yetersizli¤i bu endikasyonda kullan›labilecek molekül aray›fllar›n› getirmifltir. Gelifltirilen moleküller- de dirençli Gram pozitif bakteri infeksiyonlar›nda alternatif olabilecek ajanlardan kinupristin-dalfopristin, linezolid, daptomisin ve tigesiklin baflta Amerika olmak üzere dünyada kullan›ma sunulmufltur. Bunlardan linezolid 2005, tigesiklin 2008 y›- l›nda ülkemizde de kullan›ma sunulmufltur.

Anahtar sözcükler: daptomisin, kinupristin-dalfopristin, linezolid, teikoplanin, tigesiklin, vankomisin SUMMARY

Infections due to Resistant Gram Positive Cocci: Treatment Alternatives in Use

Treatment of resistant gram positive coccal infections have been restricted to glycopepetides, until recently. However, drug toxicity and poor clinical effectiveness as a result of poor tissue penetration and suboptimal pharmacodynamic properties have led to investigations for new choices. Early developed agents such as quinupristin-dalphopristin, daptomycin, linezolid, tigecycline have been approved in many countries worldwide including the USA. Linezolid was approved in 2005 and tigecycline was approved in 2008, in Turkey.

Keywords: daptomycin, linezolid, quinupristin-dalphopristin, teicoplanin, tigecyclin, vancomycin

D‹RENÇL‹ GRAM POZ‹T‹F KOK ‹NFEKS‹YONLARI: KULLANIMDAK‹

TEDAV‹ SEÇENEKLER‹

Dilek ARMAN

Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA darman@superonline.com

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):287-296

Gerek toplum, gerek hastane kökenli infeksiyon etkenleri aras›nda önemli yer tutan Gram pozitif bakteriler Staphylococcus aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve enterokoklar- d›r. Direnç e¤ilimleri nedeniyle tedavide problem yaflanan bu mikroorganizma infeksiyonla- r›n›n söz konusu oldu¤u kimi klinik durumlarda ek risk faktörleri nedeni ile dirence ba¤l› tedavi problemi daha da belirgin hal almaktad›r.

Günümüzde, klasik tedavi seçeneklerinden beklenen klinik baflar›n›n ortadan kalkmas›; tedavi baflar›s›zl›klar› ve direnç geliflimi bu endikasyonda kullan›labilecek molekül aray›fllar›n›

getirmifltir⁽¹⁾. Gelifltirilen moleküllerde dirençli Gram pozitif bakteri infeksiyonlar›nda alternatif olabilecek ajanlardan kinupristin-dalfopristin, linezolid, daptomisin ve tigesiklin baflta Amerika olmak üzere dünyada kullan›ma sunulmufltur. Bunlardan linezolid 2005 y›l›nda, ti-

gesiklin ise 2008’de ülkemizde kullan›ma sunulmufltur.

VANKOM‹S‹N

Dar spektrumlu antibiyotikler olan gliko- peptidlerin ilk örne¤i olan vankomisin ilk kez 50 y›l önce klinik kullan›ma girmifl ve neredeyse 30 y›l boyunca tek üye olarak kalm›flt›r⁽⁴³⁾. 80’li y›llar›n ortalar›nda Avrupa’da kullan›ma sunulan teikoplanin ile birlikte vankomisin, bu- gün tüm dünyada klinik kullan›mda olan iki glikopeptid üyesidir. Ancak bu ajanlar›n baz›

k›s›tl›l›klar› da söz konusudur.

Vankomisin 1958'de metisilinden iki y›l önce klinik kullan›ma girmifl ve penisiline di- rençli Gram pozitif bakteri infeksiyonlar›n›n tedavisinde genifl bir kullan›m alan› bulmufl- tur⁽⁴³⁾. Ancak antistafilokokal penisilin ve sefa- losporinlerin gelifltirilmesinden sonra toksik et-

(2)

kileri nedeni ile uzun süre penisiline allerjik hastalar için alternatif ilaç olarak kalm›flt›r. 1982 y›l›ndan sonra giderek artan metisilin-dirençli S.aureus (MRSA) infeksiyonlar› ve koagülaz negatif stafilokoklara ba¤l› yabanc› cisim infeksiyonlar› nedeni ile vankomisin kullan›m› yeni- den yayg›nlaflm›flt›r^(29,33).

Antibakteriyel etki

Bakterisidal bir antibiyotik olan vankomisin etkisini esas olarak ço¤alan mikroorganiz- mada hücre duvar› sentezini inhibe ederek gös- terir. Gram pozitif kok ve basillerin büyük ço-

¤unlu¤u vankomisine duyarl›d›r. Metisiline di- rençli sufllar da dahil olmak üzere S.aureus ve koagülaz negatif stafilokoklar, ço¤ul dirençli sufllar dahil olmak üzere tüm pnömokoklar, A grubu, C ve G grubu streptokoklar vankomisinin etki spektrumunda yer al›r. Enterococcus faecalis sufllar›na ço¤unlukla, Enterococcus faecium sufllar›na ise de¤iflen oranlarda etkilidir, ancak enterokoklara bakteriyostatik etkilidir. Anaerop ve mikroaerofil streptokoklar, Clostridium perfringens ve Clostridium difficile dahil olmak üzere klostridium türleri vankomisine duyarl› bakte- rilerdir. Bacillus türleri ve Rhodococcus equi’ye de etkilidir^(25,29,33).

Son y›llarda enterokoklarda glikopeptit direnci problem oluflturan konu olup, stafilo- koklarda direnç seyrek de olsa söz konusudur(12,19,38,46).

Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler Vankomisinin konsantrasyon ba¤›ms›z etki gösterdi¤i kabul edilir. Etkinli¤ini gösteren parametreler T>M‹K ve AUC/M‹K oran›d›r.

Enterokok ve stafilokoklara k›sa süreli postanti-

biyotik etki gösterir⁽²⁹⁾.

Vankomisinin kullan›m› ço¤u zaman da- mar yolu (intravenöz-i.v.) ile s›n›rl›d›r. Farma- kokinetik özellikleri tabloda gösterilmifltir. Ge- nel olarak dokulara penetrasyonunun iyi olma- d›¤› bilinmektedir. Göz dokular›na ve normal kiflideki meninkslere geçifli de iyi de¤ildir. ‹n- sanlardaki s›n›rl› veriler kalp, aort, karaci¤er ve böbrek dokular›nda serumdakinden daha yük- sek konsantrasyonlara ulaflt›¤›n› göstermifltir.

Renal yetmezlikte vankomisin at›l›m› geci- kece¤inden doz ayarlamas› gerekir. Nedeni bi- linmemekle birlikte karaci¤er yetmezli¤inde de doz ayarlamas› gerekmektedir. Yan›kl› hastalarda, gebelerde ve obezlerde ise vankomisinin serum yar›lanma ömrü k›sald›¤›ndan daha yük- sek dozlar gerekebilir^(3,29).

Klinik kullan›m

Vankomisin ile tedavi endikasyonlar›: 1) Stafilokok infeksiyonlar›; 2) Psödomembranöz enterokolit; 3) Streptokok infeksiyonlar›; 4) Dif- teroidlerin neden oldu¤u infeksiyonlar; ve 5) Di¤er endikasyonlar olarak s›n›fland›r›labilir.

Vankomisin ciddi metisiline dirençli stafilokok infeksiyonlar› veya beta-laktamlara aller- jisi olan hastalarda geliflen stafilokoksik infeksiyonlarda ilk tercih olarak kullan›lagelmifltir.

Ancak beta-laktamlarla karfl›laflt›rmal› çal›flmalarda saptanan belirgin olarak düflük etkinli¤i nedeni ile metisiline duyarl› stafilokok infeksiyonlar› için uygun bir seçenek de¤ildir⁽¹⁵⁾. Ya- banc› cisim infeksiyonlar›nda yüzeydeki mikroorganizma vankomisinin bakterisidal etkisin- den korunabilir. Bu nedenle tedaviye cevaps›z- l›k veya infeksiyonun nüksü halinde yabanc›

cismin ç›kar›lmas› gerekebilir. SSS infeksiyonla-

Tablo: Dirençli Gram pozitif kok infeksiyonlar›nda kullan›labilecek baz› antibiyotiklerin farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri.

Parametre

Pik konsantrasyon (mg/L)

‹dame konsantrasyon (mg/L) Proteine ba¤lanma (%) Da¤›l›m hacmi (L/kg) Yar›lanma ömrü (saat) Klirens (L/saat/kg) Renal ekskresyon (%) AUC (hesaplanan) (mg.sa/L)

Vankomisin 15 mg/kg

20-50 5-12 (24 saat)

10-55 4-80.3 0.058 80-90 260

Teikoplanin 6 mg/kg

< 5 (24 saat)43 0.9-1.690 83-168 0.011

55080

Linezolid 600 mg

≥ 4.0 mg/L18 31 5-7 80-85 p.o*. 138, i.v. 89.7

* Oral biyoyararlan›m› % 100’dür.

(3)

r›nda kullan›lmas› önerilmektedir ancak bu endikasyonda kullan›m› ile ilgili deneyimler k›s›t- l›d›r^(14,42).

Her ne kadar doz ayarlamas› yap›ld›ktan sonra serum vankomisin düzeyinin takibine gerek olmad›¤›n› savunan yazarlar varsa da, vankomisinin yüksek dozlarda kullan›ld›¤›, aminoglikozitlerle kombine edildi¤i, renal fonksi- yonun h›zla de¤iflti¤i veya hemodiyaliz hastala- r›nda, yenido¤anda ve kritik hastada serum dü- zeyi takibi önerilmektedir^(29,43).

Yan etkiler

Vankomisinin klinik uygulamaya girdi¤i ilk y›llarda s›k görülen yan etkilerine, mevcut preparat›n saflaflt›r›lm›fl olmas› nedeniyle bu- gün çok daha az rastlanmaktad›r⁽¹⁰⁾. Bugün en s›k görülen yan etkiler i.v. verilifl ile ilgili olan- lard›r. K›rm›z› adam (red man veya red neck) sendromu, flimik flebit, makülopapüler ya da eritematöz cilt döküntüsü ve çok nadiren kardi- yak arrest geliflebilir. Reverzibl nötropeni, trombositopeni veya eozinofili vankomisinin seyrek görülen hematolojik yan etkileridir. Lökopeni tedavinin 2. haftas›ndan sonra ortaya ç›kar, bu nedenle uzun süreli tedavilerde lökosit say›s›- n›n takibi önerilmektedir^(10,45).

Vankomisinin önemli yan etkileri ototoksisite ve nefrotoksisitedir. Ototoksisite nadiren ilac›n kesilmesi ile gerilerse de s›kl›kla ilerleme- ye devam eder ve kal›c›d›r. Nefrotoksisite daha çok tekrarlanan vankomisin tedavileri ile aminoglikozitlerle ya da siklosporin A gibi baflka nefrotoksik ajanla birlikte verildi¤inde ve yük- sek serum düzeylerine ulafl›lm›flsa görülür ve s›kl›kla kal›c› de¤ildir^(4,21).

TE‹KOPLAN‹N

Teikoplanin 1984 y›l›nda Avrupa’da klinik kullan›ma girmifltir^(29,33).

Teikoplanin kimyasal yap›s› genel olarak vankomisine benzer. Teikoplaninin di¤er gliko- peptidlerden ay›ran en önemli özelli¤i olan ya- p›s›ndaki ya¤ asidi nedeni ile vankomisinden daha lipofilik özellikte olmas›d›r⁽²⁹⁾. Ayr›ca fe- nolik gruplar ile karboksil ve amino uçlar›n›n oluflturdu¤u asit yükü ise fizyolojik pH’da çö- zünmesini sa¤lar.

Teikoplanin antibakteriyel etki mekanizmas› ve spektrumu vankomisine benzer. Ancak baz› teikoplanine dirençli Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus hemolyticus sufllar› vankomisine duyarl› olabilir⁽⁷⁾. VISA sufllar› aras›n- da da teikoplanin M‹K’i yüksek olan sufllar mevcuttur⁽¹⁷⁾. Enterokok sufllar› için vankomisinden daha aktif olmakla birlikte bu sufllara teikoplanin de bakteriyostatik etkilidir; aminogli- kozit ve rifampisin ile sinerjistik olabilir^(5,7,35). Hastane infeksiyonu etkeni sufllar aras›nda vankomisin ve teikoplanine dirençli enterokok sufllar› önemli oranlarda söz konusudur (Van A).

Van B, Van E ve Van G tipi direnç gösteren sufllar teikoplanine duyarl›d›r ancak yine de tedavi s›ras›nda direnç geliflimi aç›s›ndan izlenmeli- dir⁽¹⁶⁾.

Farmakokinetik özellikler

Teikoplanin oral yolla absorbe olmaz. Fiz- yolojik pH’da çözünebilirli¤i nedeni ile kas içi- ne uygulanabilir. Bu uygulamada i.v. uygulama ile sa¤lanana yak›n kan düzeyleri sa¤lan›r. Li- pofilik yap›s› nedeni ile doku ve hücrelere penetrasyonunun çok iyi oldu¤u bilinmektedir⁽²⁹⁾. Ancak s›n›rl› say›daki çal›flmada BOS ve vitröz s›v›ya düflük düzeyde ulaflt›¤› gösterilmifltir.

Akci¤er dokusu ile ilgili veriler pnömoni olgular›nda 12 mg/kg/gün gibi yüksek dozda uy- gulamalar›n gereklili¤ine iflaret etmektedir⁽²⁷⁾.

Eliminasyon yar› ömrü çok uzundur (83- 168 saat). Bu yüzden 24 saat gibi çok uzun ara- larla tedavi uygulanabilmektedir. Ancak sabit kan düzeyi sa¤layabilmek için 5 tedavi günü- nün geçmesi gerekmektedir. Teikoplaninin % 80’i idrar ile aktif formda at›lmaktad›r. Periton za- r›ndan iki yönlü geçifl söz konusudur, ancak hemodiyaliz ile at›lmaz⁽⁴⁵⁾.

Klinik kullan›m

Teikoplaninin kullan›m alanlar› baflta metisiline dirençli S.aureus ve S.epidermidis olmak üzere dirençli Gram pozitif bakterilerin etken oldu¤u sepsis, endokardit, pnömoni, yumuflak doku infeksiyonu ve osteomiyelit gibi a¤›r in- feksiyonlard›r. Vankomisin ile karfl›laflt›rmal›

yap›lan çal›flmalarda eflit ya da daha baflar›l› tedavi sonuçlar› elde edilmifl, yan etkisinin çok

(4)

daha az oldu¤u belirlenmifltir⁽⁵⁾. Ayr›ca kas içi- ne ve günde tek doz uygulanabilir olmas› nedeni ile hastane d›fl›nda tedavi de mümkün olabilir.

Genel olarak uygulama dozu de¤ifliklik gösterir. Tüm infeksiyonlarda hastan›n renal fonksiyonundan ba¤›ms›z olarak 12 saat ara ile 6 mg/kg dozda üç kez yükleme dozu uygulan- mal›d›r. Daha sonra ayn› doz 24 saat ara ile uy- gulanarak tedavi sürdürülür. Ancak stafilokoklar›n etken oldu¤u endokardit, septik artrit ve muhtemelen pnömoni gibi tedavisi güç infeksiyonlarda ve yan›k hastalar›nda bu dozun iki ka- t› dozlar ile tedavi gerekmektedir^(2,27,29). Yan etkiler

Teikoplanin alanlarda % 2 oran›nda yan etki saptanm›flt›r. Allerjik cilt döküntüsü ve ilaç atefli en s›k karfl›lafl›lan yan etkileridir. Vanko- misin ile çapraz allerjik reaksiyon görülebilir.

Nadir de olsa k›rm›z› adam sendromu, eozinofili, nötropeni, karaci¤er enzimlerinde yükselme ve aminoglikozitlerle birlikte uygulananlarda nefrotoksisite görülebilir. Ototoksisite çok na- dirdir. Trombositopeni, özellikle yüksek doz kullan›lan hastalarda vankomisinle benzer oranlarda söz konusu olabilir^(1,43,45).

DAPTOM‹S‹N

ABD’de 2003 y›l› sonunda cilt-yumuflak doku infeksiyonlar› (CYD‹) endikasyonunda kullan›ma giren, siklik lipopeptid s›n›f›n›n ilk üyesidir. Etkisini bakteri hücre duvar›na ba¤- land›¤›nda h›zla membran depolarizasyonu ve hücreden potasyum pompalanmas›n› sa¤laya- rak gösterir. Ard›ndan protein, DNA ve RNA sentezlerinin bozulmas› sonucu hücre ölümü gerçekleflir⁽⁴¹⁾.

Antibakteriyel etki

Vankomisine dirençli sufllar da dahil, tüm stafilokok, enterokok ve streptokoklara h›zla bakterisidal etki gösterir, enterokok sufllar›n›n inhibisyonu için biraz daha yüksek konsantras- yonlar› gereklidir⁽¹¹⁾. Etkinli¤inin in-vitro olarak gösterilebilmesi için ortama 45-55 mg/L Ca⁺⁺eklenmesi gereklidir. Stafilokok ve enterokok sufllar› üzerine doza ba¤l› olmak üzere 1-6

saatlik postantibiyotik etkisi söz konusudur.

Yirmidört saatte % 99 bakteri ölümü ile gösteri- len h›zl› bakterisidal etkisi endokardit vejetas- yon modelinde dura¤an fazdaki bakteriler için de geçerlidir⁽⁴¹⁾. Laboratuvarda ve klinikte di- renç geliflimi çok nadir bildirilmifltir^(11,41). Farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler

Konsantrasyona ba¤l› etki gösterir ve hay- van deneylerinden elde edilen sonuçlar etkinlik de¤erlendirmesi için geçerli, parametrenin AUC/M‹K oldu¤unu göstermektedir⁽⁷⁾. Sa¤l›k- l› gönüllülerde yap›lan çal›flmalarda 4 mg/kg i.v. 30 dakikal›k infüzyon sonunda tepe konsantrasyonu 54.7 mg/L’ye ulaflmakta ve 1. günde AUC 425 mg.h/L olarak saptanmaktad›r^(8,11). Serum proteinlerine ba¤lanma oran› % 92’dir, bu nedenle yar›lanma ömrü 7.5-8 saat ve infla- matuvar s›v›da sa¤lanan AUC de¤erleri seruma göre düflük olmaktad›r. Esas olarak böbreklerle de¤iflmeden elimine olmaktad›r. Kreatin kli- rensi 30-80 mg/L olan hastalarda farmakokinetik parematrelerde de¤ifliklik saptanmaz ancak a¤›r renal yetmezlikte yar›lanma ömrü 29 saate kadar uzad›¤›ndan doz ayarlamas› gereklidir⁽¹¹⁾. Hafif karaci¤er yetmezli¤inde doz de¤i- flikli¤i gerekmez ancak, a¤›r yetmezlikte araflt›- r›lmam›flt›r.

Klinik etkinlik

‹ki ayr› çal›flmada CYD‹’de vankomisin ve semisentetik penisilinlerle karfl›laflt›r›lm›fl ve benzer oranlarda etkin bulunmufltur. Pnömoni olgular›ndaki etkinli¤in de¤erlendirildi¤i çal›flmada düflük etkinlik nedeni ile çal›flma erken sonland›r›lm›flt›r. Pnömonide etkin olmamas›n- da bronfliyal-alveolar yüzey s›v›s› ve akci¤er pa- rankiminde ulaflt›¤› düflük düzeylerin yan› s›ra olas› surfaktana ba¤lanma özelli¤i de etkili gibi görülmektedir^(1,11). Uygulama dozu CYD‹’de 4 mg/kg’d›r. Endokardit ve bakteremide 6-8 mg/kg dozlarda araflt›rmalar sürmektedir.

Genel olarak iyi tolere edilirse de klinik öncesi çal›flmalar rabdomiyolize neden olabile- ce¤ini göstermifltir. Bu nedenle klinik çal›flmalar s›ras›nda yap›lan serum CPK düzeyinin izlemi ile ancak % 2.8 CPK düzey yüksekli¤i görül- müfltür.

(5)

K‹NUPR‹ST‹N-DALFOPR‹ST‹N Streptogramin grubu antibiyotikler aras›n- da mikamisin, virginiamisin, pristinamisin ve son olarak da kinupristin-dalfopristin bulunmaktad›r. Di¤erleri daha çok veterinerlikte kullan›lan ajanlarken kinupristin-dalfopristin ABD’de kullan›ma sunulmufl bir antibiyotiktir⁽¹⁾.

Amerika’da vankomisine dirençli enterokok (VRE) sufllar›n›n ortaya ç›k›fl›n›n ard›ndan nispeten k›sa süre sonra 1999’da kinupristin- dalfopristinin kullan›ma sunulmas› umut verici bir geliflme olmufltur. Stafilokok sufllar› da dahil çok say›da Gram pozitif bakteriye de etkili olan kinupristin-dalfopristin, E.faecium’a bakterisidal etkili iken E.faecalis’e etkili de¤ildir. E.faecium sufllar›na direnç geliflimi de dünyada % 4, ABD’de % 14 olarak bildirilmifltir^(1,43).

8-12 saat ara ile 7.5 mg/kg dozda uygula- nabilen kinupristin-dalfopristinin doku penetrasyonu orta düzeydedir. Baz› sitokrom P450 enzimlerinin substratlar›n›n biyotransformas- yonunu inhibe etmesi birlikte kullan›mda siklosporin gibi ilaçlar›n klirensini düflürür.

Komplike Gram pozitif deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›nda (CYD‹) kinupristin-dalfopristin ile karfl›laflt›rma ajanlar› (vankomisin, sefazolin veya oksasilin) benzer (yaklafl›k % 70) oranda etkili bulunmufltur. Nosokomiyal pnö- monide klinik baflar› ise vankomisin ile benzer (% 55-60) orandad›r^(1,43).

‹ngiltere’de vankomisine dirençli E.faecium’a ba¤l› CYD‹ ve nozokomiyal pnömoni endikasyonlar›nda; Amerika’da ise CYD‹ ve bak- teremi endikasyonlar›nda ruhsatl› olan kinupristin-dalfopristin, antibakteriyel spektrumu, yüksek yan etki potansiyeli nedeni ile özellikle hastane kökenli ciddi infeksiyonlarda tedavi problemine çözüm getirici olarak görülmemek- te ve linezolid ile daptomisinin kullan›ma sunulmas›ndan sonra “raf bekleyen ilaç” olarak tan›mlanmaktad›r.

L‹NEZOL‹D

Linezolid, oksazolidinon s›n›f›ndan, sentetik antibakteriyel ilaçt›r. Nisan 2000’de toplum kökenli pnömoniler, hastane kökenli pnömoni- ler, metisiline dirençli S.aureus’a (MRSA) ba¤l›

hastane kökenli pnömoniler, komplike ve

komplike olmayan CYD‹ (MRSA dahil) ve VRE infeksiyonlar›nda kullan›lmak üzere oral ve pa- renteral formlar› FDA onay› alm›flt›r. 2001’de

‹ngiltere’de ve daha sonra da di¤er Avrupa ül- kelerinde, 2005’te ülkemizde kullan›ma girmifltir. Bu endikasyonlara ek olarak yak›n zamanda osteomiyelit hariç diyabetik ayak infeksiyonla- r›nda da onay alm›flt›r.

Etki mekanizmas›

Protein sentez inhibitörüdür. Di¤er protein sentez inhibitörlerinden farkl› olarak trans- lasyonda erken dönemde etki eder. Bu nedenle di¤er protein sentez inhibitörleri olan aminogli- kozit, makrolid, tetrasiklin ve streptograminler ile çapraz direnç göstermezler. Linezolid ayn›

zamanda virülans faktörlerinin ekspresyonunu ve Gram pozitif patojenlerde toksin yap›m›n› da azalt›r.

‹n-vitro etki spektrumu MRSA, VRE ve penisiline dirençli pnömokoklar› (PDSP) içer- mekte olup, M‹K de¤erleri 1-4 mg/L aras›nda bulunmaktad›r. Hem E.faecium hem de E.faecalis’e etkilidir. Vankomisine orta derecede duyar- l› S.aureus’a (VISA) ve VRSA’ya da etkilidir.

S.aureus spontan mutasyon yoluyla düflük oranda (< 8 x10^-11mutasyon s›kl›¤›) direnç gelifltire- bilmektedir. Uzun süreli kullan›mda E.faecium sufllar›nda M‹K de¤erlerinde art›fl söz konusu olabilmektedir⁽²⁵⁾.

S.aureus, koagülaz negatif stafilokoklar ve enterokoklara karfl› bakteriyostatik etki gösterir.

Baz› streptokok ve pnömokok sufllar›na, Bacte- roides fragilis ve C.perfringens’e karfl› ise bakteri- sidaldir.

Farmakokinetik

Oral yoldan kullan›m› takiben h›zla emilir.

Maksimum plazma konsantrasyonuna 1-2 saatte ulafl›r. Besinlerle birlikte al›nd›¤›nda biyoyararlan›m de¤iflmemesine karfl›n, maksimum plasma konsantrasyonu % 23 azal›r. Di¤er farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri tabloda gösterilmifltir.

Doku penetrasyonu, ter, tükrük, epitel yü- zel s›v›s› ve blister s›v›s›nda akümüle olmak üzere iyidir ve BOS ve akci¤er parankimi dahil pek çok dokuda serum konsantrasyonunun

(6)

üzerinde konsantrasyon saptanabilir^(18,22). Far- makokinetik yaflla de¤iflmez. Bu nedenle yafll›- larda doz ayarlamas› yap›lmas› gerekmemekte- dir. Gebelerde kullan›m kategorisi C olup, ya- k›n zamanda pediatrik formu da ülkemizde kullan›ma sunulmufltur.

Klinik etkinlik

Linezolidin etkinli¤i, duyarl› ya da direnç- li Gram pozitif bakterilerin etken oldu¤u de¤i- flik klinik endikasyonlarda araflt›r›lm›flt›r. Arafl- t›rmalarda günde iki kez 600 mg doz; nozokomiyal pnömonide sadece i.v. yoldan, di¤er endikasyonlarda ise i.v. ve/veya oral yoldan uy- gulanm›flt›r.

Toplum kökenli pnömoni, CYD‹’de ve bakteremilerde etkinlik araflt›rmas› yap›lm›flt›r.

CYD‹’de klinik ve mikrobiyolojik iyileflme oran›

% 90 olup, etkinlik komplike olmayan infeksiyonlarda klaritromisine, komplike olgularda kloksasilin/dikloksasiline eflittir. Toplum kö- kenli pnömonilerde intravenöz ve takiben oral kullan›mda etkinlik intravenöz seftriakson/oral sefpodoksime eflit olup, % 90 civar›ndad›r.

MRSA dahil hastane kökenli pnömoni olgula- r›nda gerçeklefltirilen iki ayr› çal›flmada linezolid+aztreonam, vankomisin+aztreonama eflit et- kinlikte olup, iyileflme oran› % 66-67’dir⁽³⁷⁾. ‹ki çal›flma verilerinin retrospektif olarak de¤erlen- dirilmesinde linezolid kullan›m› ile klinik iyilefl- menin 2.4 kat ve sa¤kal›m›n 2.6 kat fazla oldu¤u ve linezolid tedavisinin bu grupta da tedaviye yan›t ve sa¤kal›m için ba¤›ms›z belirleyici oldu-

¤u saptanm›flt›r^(20,47).

Linezolid menenjit ve osteomiyelit tedavisinde ve vankomisinin baflar›s›z oldu¤u hetero VISA infeksiyonu tedavisinde de baflar› ile kullan›lm›flt›r^(22,26,36). Ço¤u öncesinde vankomisin ya da kinupristin-dalfopristin ile uzun süreli tedaviye yan›ts›z olan 55 Gram pozitif osteomiye- litli olgudan, MRSA’n›n etken oldu¤u osteomi- yelitlerde >% 60 klinik baflar› sa¤lanm›flt›r⁽²²⁾. Linezolidin aminopenisilin - beta-laktamaz in- hibitörleri ile karfl›laflt›r›ld›¤› diyabetik ayak infeksiyonlar›nda s›ras› ile % 81 ve % 68 klinik etkinlik saptanm›fl; osteomiyelit olgular› d›fl›nda kalan olgularda bu oranlar % 87 ve % 72 olarak belirlenmifltir⁽²⁶⁾.

600 mg’l›k tabletleri, 5 ml’de 100 mg içeren

süspansiyon formu ve intravenöz formu (200- 600 mg) bulunmaktad›r. Eriflkinde tüm endikasyonlarda ve tüm formlar› 2x600 mg, çocuklarda 10 mg/kg olarak kullan›lmal›d›r. Hafif-orta renal ya da hepatik yetmezlikte doz ayarlamas›

gerekmez. Ancak hemodiyaliz sonras›nda ek doz verilmelidir; a¤›r karaci¤er hastalar›nda ise etkinlik araflt›rmas› yap›lmam›flt›r.

Farkl› endikasyonlarda yap›lan çal›flmalarda linezolid tedavisi ile karfl›laflt›rma ilac›na göre hastanede yat›fl süresinin k›sa olmas› farmakoekonomik modelleme ile bu anlamdaki üstünlü¤ünü göstermektedir^(24,39). Selülitin ampirik tedavisinde flukloksasilin ya da vankomisin ile linezolidin bafllang›ç tedavisinde yer almas›n›n farmakoekonomik modelleme üze- rinden de¤erlendirmesi sonucunda ise tedaviye linezolid ile bafllanmas›n›n a) direnç riskinden ba¤›ms›z olarak klinik baflar› olas›l›¤›n› art›raca-

¤›, b) dirençli sufl ile infekte olma olas›l›¤›n›n >

% 24.1 oldu¤u durumlarda ekonomik olaca¤›

sonucuna ulafl›lm›flt›r⁽⁴⁴⁾. Yak›n zamanda Fala- gas ve ark.⁽⁹⁾ taraf›ndan gerçeklefltirilen meta- analizde linezolidin glikopeptit ya da beta-laktamlarla karfl›laflt›r›ld›¤› araflt›rmalar de¤erlen- dirilmifl; CYD‹, bakteriyemi ve toplamda linezolidin daha etkili oldu¤u belirlenmifltir. Hastane kökenli pnömoni olgular›ndaki etkinlik ve top- lam yan etki s›kl›¤› aç›s›ndan fark saptanmam›fl ancak trombositopeninin linezolid ile daha s›k geliflti¤i belirlenmifltir.

Toksisite ve yan etkiler

En s›k rastlan›lan yan etkiler gastrointestinal sistemle ilgilidir. Dilde renk de¤iflikli¤i d›- fl›nda çok ciddi yan etkisi yoktur. Bulant› % 3.4, ishal % 4.2, dilde boyanma % 2.5, oral monilia- zis % 2.3, tat bozuklu¤u % 2.3, bafla¤r›s› % 2.2 oran›nda görülür. Karaci¤er enzimlerinde yük- selme, atrial fibrilasyon, renal yetmezlik ve pan- kreatit % 1’in alt›nda görülmüfltür. Trombosito- peni ve anemi yap›lan çal›flmalarda % 2.4 ve % 0.7 oran›nda saptanan yan etkileridir ve s›kl›¤›

tedavi süresiyle iliflkilidir. Yap›lan bir çal›flmada vankomisinden daha s›k geliflmedi¤i saptan- m›flt›r ancak >14 gün tedavide trombosit say›s›;

>21 gün tedavide hemoglobin izlemi öneri- lir⁽³⁰⁾.

(7)

Kullan›ma sunulduktan sonra saptanan yan etkileri optik ve periferik nöropati olup ba- z› olgularda kal›c› olabilmektedir. Ortalama 95 gün süre ile linezolid uygulanan 796 hastan›n 3’ünde (% 0.4) geliflmifltir⁽²³⁾. Uzun süreli kulla- n›mda konu ile ilgili hastaya bilgi verilmesi öne- rilir.

Eflzamanl› SSRI kullanan hastalarda san- tral ya da periferik serotonin sendromu geliflebi- lece¤i ak›lda tutulmal›d›r. Bu yan etki SSRI’›n kesilmesi ile gerilemektedir.

T‹GES‹KL‹N

Tigesiklin, tetrasiklinlerin semisentetik analogu olan glisilsiklin antibiyotik grubunun ilk üyesidir. Yap›sal olarak, minosiklinin semisentetik bir derivesidir. Ancak, minosiklin ve tetrasikline oranla ribozomlara befl kat daha güçlü ba¤lan›r^(4,13,32). Tetrasiklin direncine neden ribozomal korunma ve efluks mekanizma- lar›na karfl› dirençli olmas› en önemli özelli¤i- dir. Tigesiklin bakterilerde protein sentezini ri- bozom düzeyinde inhibe ederek etkisini göste- rir; 30S ribozomal alt ünitesine ba¤lan›r ve amino-acyl transfer RNA’n›n hedefine giriflini en- geller^(31,32,34).

Etki spektrumu

Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler, atipik bakteriler ve anaeroplar dahil olmak üze- re genifl bir etki spektrumuna sahiptir. Metisili- ne dirençli S.aureus (MRSA), penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae (PRSP), vankomisine dirençli enterokoklar, genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve Klebsiella pneumoniae gibi ço¤ul dirençli bakterilere etkilidir^(4,31). Pseudomonas aeruginosa d›fl›n- da nonfermentatif Gram negatif bakterilere; ay- r›ca, peptostreptokoklar, Clostridium türleri, Pre- votella türleri ve bir çok Bacteroides türü dahil olmak üzere Gram pozitif ve negatif anaerop bakterilere karfl› da in-vitro etkinlidir. Bunlar›n d›- fl›nda Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae’ye karfl› in-vitro etkinli¤i gösterilmifltir.

H›zl› üreyen mikobakterilere karfl› etkili oldu-

¤unu bildirilen çal›flmalar da bulunmakta- d›r^(4,32,34).

Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikler Tigesiklin; enterokoklar, stafilokoklar, E.coli ve K.pneumoniae’ye karfl› bakteriyostatik etkilidir. S.pneumoniae’ye karfl› hem bakteriyostatik hem de bakterisidal etki gösterdi¤i bildirilmifltir^(31,32). Uygulanan doz ve uygulama aral›-

¤› ile iliflkili olarak hem zamana ve hem de konsantrasyona ba¤l› etkinlik gösterir⁽⁶⁾. ‹n-vitro çal›flmalarda S.pneumoniae için 8.8 saat, E.coli için 4.9 saat süren post-antibiyotik etkisi (PAE) gösterilmifltir.

Yar›lanma ömrü 36 saat olup, proteinlere

% 68 oran›nda ba¤lan›r. Hemen tüm vücut s›v›- lar›na özellikle akci¤er dokusuna iyi da¤›l›m gösterir. Tigesiklin vücutta metabolize olmaz.

Çok yavafl olarak d›flk› ile at›l›r. Böbrek yetmezli¤inde ve a¤›r yetmezlik hariç karaci¤er yetmezli¤inde doz ayarlamas› gerekmez. Yafl, cin- siyet tigesiklinin farmakokinetik özelliklerini et- kilemez⁽³¹⁾.

Klinik kullan›m

Sadece intravenöz yoldan, 30-60 dakikal›k infüzyon ile uygulanmaktad›r. 100 mg i.v. yük- leme dozundan sonra 12 saat ara ile 50 mg dozda uygulanmas› önerilmektedir.

Tigesiklinin etkinlik ve güvenlili¤i hastanede yatan eriflkin hastalarda gerçeklefltirilen dört adet çift kör karfl›laflt›rmal› faz III çal›flma ile araflt›r›lm›flt›r. Çal›flmalardan ikisi komplike cilt-yumuflak doku infeksiyonu olan hastalarda gerçeklefltirilmifl ve tigesiklin ile vankomisin- aztreonam kombinasyonu karfl›laflt›r›lm›flt›r⁽⁴⁰⁾. Klinik baflar› tigesiklin ile % 86.5, karfl›laflt›r›lan tedavi ile % 88.6 olarak belirlenmifl MRSA eradi- kasyon oranlar› da benzer bulunmufltur (% 78.1 ve % 75.8). Komplike intraabdominal infeksi- yonlardaki tigesiklin etkinli¤i imipenem ile karfl›laflt›r›larak araflt›r›lm›flt›r. 1642 olgu üzerinde gerçeklefltirilen bu çal›flmada olgular›n 2/3’sini apse olgular› oluflturmufl, her iki tedavi etkinli-

¤i eflit (% 80 ve % 81) bulunmufltur. Bu çal›flmalar›n sonunda 2005 y›l›nda FDA taraf›ndan komplike cilt-yumuflak doku ve komplike intraabdominal infeksiyonlarda kullan›m› onaylan- m›flt›r. Daha sonra gerçeklefltirilen iki faz III araflt›rmada tigesiklin toplum kökenli pnömo- nide levofloksasin ile farkl› çal›flma tasar›mla-

(8)

r›nda karfl›laflt›r›lm›fl, etkinlikleri benzer bulunmufltur⁽²⁸⁾.

fiu anda tigesiklin ile yürütülmekte olan kontrollü çal›flmalarda hastane kökenli pnömo- nide imipenem ile diabetik ayak infeksiyonla- r›nda ertapenem ve intraabdominal infeksiyonlarda seftrikson-metronidazol ile karfl›laflt›r›larak etkinli¤i araflt›r›lmaktad›r.

Tigesiklin en s›k yan etkileri ço¤u zaman orta-hafif fliddetteki gastrointestinal yak›nma- lard›r. Gebelikte kullan›m kategori D olup 18 yafl alt›nda kullan›m› yeterli veri bulunmad›¤›n- dan uygun de¤ildir⁽²⁸⁾.

Direnç

Efluks pompan›n afl›r› yap›m› ve çok fonk- siyonlu pompa tigesiklin direncine neden olabilir. P.aeruginosa, Proteus ve Morganella sufllar›n- da bu mekanizma ile direnç söz konusu olabilir.

Ayr›ca tigesiklin kullan›m› sonras›nda Acineto- bacter baumannii sufllar›nda h›zla direnç geliflebi- lece¤ini düflündüren olgu raporlar› söz konusudur⁽²⁸⁾.

Dünyada, bir k›sm› ülkemizde mevcut olan antibiyotiklerin yan› s›ra henüz kullan›ma sunulmam›fl farkl› moleküllerin de gelifltirilmifl oldu¤unu biliyoruz. Seçeneksiz oldu¤umuzu düflünmeye al›flt›¤›m›z dirençli Gram pozitif kok infeksiyonunun tedavisinde seçeneklerin art›fl›, zaman içinde infeksiyon bölgesine, farmakokinetik/farmakodinamik indekslere ve hastaya göre farkl› seçeneklerin tercihini günde- me getirecektir.

KAYNAKLAR

1. Anstead GM, Owens AD: Recent advances in the treatment of infections due to resistant Staphylo- coccus aureus, Curr Opin Infect Dis 2004;17(6):549-55.

2. Bibler MR, Frame PT, Hagler DN: Clinical evaluation of efficacy, pharmacokinetics, and safety of teichoplanin for serious gram positive infections, Antimicrob Agents Chemother 1987;31(12):207- 12.

3. Blouin RA, Bauer LA, Miller DD, Record KE, Grif- fen WO Jr: Vancomycin pharmacokinetics in nor-

mal and morbidly obese subjects, Antimicrob Agents Chemother 1982;21(4):575-80.

4. Bradford PA: Tigecycline: A first in class tygecy- cline, Clin Microbiol Newslett 2004;26(21):163-8.

5. Brogden RN, Peters DH: Teicoplanin. A reapprai- sal of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy, Drugs 1994;47(5):823-54.

6. Cunha BA: Once-daily tigecycline therapy of multidrug-resistant and non-multidrug-resistant gram-negative bacteremias, J Chemother 2007;19(2):232-3.

7. Dandekar PK, Tessier PR, Williams P, Nightinga- le CH, Nicolav DP: Pharmacodynamic profile of daptomycin against Enterococcus species and methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a murine thigh infection model, J Antimicrob Che- mother 2003;52(3):405-11.

8. Dvorchik BH, Brazier D, DeBruin MF Arbeit RD:

Daptomycin pharmacokinetics and safety follo- wing administration of escalating doses once daily to healthy subjects, Antimicrob Agents Che- mother 2003;47(4):1318-23.

9. Falagas ME, Siempos II, Vardakas KZ: Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials, Lancet Infect Dis 2008;8(1):53-66.

10. Farber BF, Moellering RC: Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981, Antimicrob Agents Chemother 1983;23(1):138-41.

11. Fenton C, Keating GM, Curran MP: Daptomycin, Drugs 2004;64(4):445-55.

12. Fridkin SK: Vancomycin-intermediate and-resistant Staphylococcus aureus: what the infectious disease specialist needs to know, Clin Infect Dis 2001;32(1):108-15.

13. Garrison MW, Neumiller JJ, Seter SM: Tigecycli- ne: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive orga- nisms, Clin Therapeutics 2005;27(1):12-22.

14. Gemmell CG, Edwards DI, Fraise AP et al: Guide- lines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK, J Antimicrob Chemother 2006;57(4):589-608.

15. Gopal V, Bisno AL, Silverplatt FJ: Failure of vancomycin treatment in Staphylococcus aureus en- docarditis. In vivo and in vitro observations, JA- MA 1976;236(14):1604-6.

16. Hayden MK, Trenholme GM, Schultz JE et al: In vivo development of teicoplanin resistance in a

(9)

VanB Enterococcus faecium isolate, J Infect Dis 1993;167(5):1224-7.

17. Hiramatsu K: Vancomycin-resistant Staphylococ- cus aureus: a new model of antibiotic resistance, Lancet Infect Dis 2001;1(3):147-55.

18. Honeybourne D, Tobin C, Jevons G, Andrews J, Wise R: Intrapulmonary penetration of linezolid, J Antimicrob Chemother 2003;51(6):1431-4.

19. Johnson AP, Uttley AHC, Woodford N, George GC: Resistance to vancomycin and teicoplanin: an emerging clinical problem, Clin Microbiol Rev 1990;3(3):280-91.

20. Kollef MH, Rello J, Cammarata SK, Cross-Dabre- ra RV, Wunderink RG: Clinical cure and survival in Gram positive ventilator-associated pneumoni- a: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin, Inten- sive Care Med 2004;30(3):388-94.

21. Kureishi A, Jewesson PJ, Rubinger M: Double blind comparison of teicoplanin versus vancomycin in febrile neutropenic patients receiving con- comitant tobramycin and piperacillin: effect on cyclosporin A-associated nephrotoxicity, Anti- microb Agents Chemother 1991;35(11):2246-52.

22. Kutscha-Lissberg F, Hebler U, Muhr G, Koller M:

Linezolid penetration into bone and joint tissues infected with methicillin-resistant staphylococci, Antimicrob Agents Chemother 2003;47(12):3964- 6.

23. Legout L, Senneville E, Gomel JJ et al: Linezolid- induced neuropathy, Clin Infect Dis 2004;38(5):767-8.

24. Li JZ, Willke RJ, Rittenhouse BE, Rybak MJ: Effect of linezolid versus vancomycin on length of hos- pital stay in patients with complicated skin and soft tissue infections caused by known or suspec- ted methicillin-resistant staphylococci: results from a randomized clinical trial, Surg Infect 2003;4(1):57-70.

25. Livermore DM: Linezolid in vitro: mechanism and antibacterial spectrum, J Antimicrob Chemo- ther 2003;51(Suppl 2):S9-16.

26. Lipsky BA, Itani K, Norden C and Linezolid Di- abetic Foot Infection Study Group: Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate, Clin Infect Dis 2004;38(1):17-24.

27. Mimoz O, Rolland D, Adaun M et al: Steady-state trough serum and epitelial lining fluid concentra- tions of teicoplanin 12 mg/kg per day in patients with ventilator-associated pneumonia, Intensive Care Med 2006;32(5):775-9.

28. Mullangi PK, Pankey GA: Tigecycline in critical care, Crit Care Clin 2008;24(2):365-75.

29. Murray BE, Nannini EC: Glycopeptides (vancomycin and teicoplanin), streptogramins (quinupristin-dalfopristin) and lipopeptides (daptomycin) “Mandell GL, Bennet JE, Dolin R (eds.):

Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed” kitab›nda s.417-34, Churchill Livingstone Inc., New York (2005).

30. Nasraway SA, Shorr AF, Kuter DJ et al: Linezolid does not increase the risk of thrombocytopenia in patients with nosocomial pneumonia: comparative analysis of linezolid and vancomycin use, Clin Infect Dis 2003;37(12):1609-16.

31. Nathwani D: Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning, Int J Antimicrob Agents 2005;25(3):185-92.

32. Noskin GA: Tigecycline: a new glycylcycline for treatment of serious infections, Clin Infect Dis 2005;41(Suppl 5):S303-14.

33. Pace JL, Yang G: Glycopeptides: Update on an old successful antibiotic class, Biochemical Pharma- cology 2006;71(7):968-80.

34. Pankey GA: Tigecycline, J Antimicrob Chemother 2005;56(3):470-80.

35. Pasqual A, Ramiez de Arellano E, Perea EJ: Acti- vity of glycopeptides in combination with amika- cin or rifampin against S. epidermidis biofilms on plastic catheters, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13(6):515-7.

36. Rayner CR, Baddour LM, Birmingham MC, Nor- den C, Meagher AK, Schentag JJ: Linezolid in the treatment of osteomyelitis: results of a compassi- onate use experience, Infection 2004;32(1):8-14.

37. Rubinstein E, Cammarata SK, Oliphant TH, Wun- derink RG and the Linezolid Nosocomial Pne- umonia Study Group: Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitali- zed patients with nosocomial pneumoniae: a randomized, double-blind, multicenter study, Clin Infect Dis 2001;32(1):402-12.

38. Schwalbe RS, Stapleton JT, Gilligan PH: Emergen- ce of vancomycin resistance in coagulase negative staphylococci, N Engl J Med 1988;316:327.

39. Shorr AF, Susla GM, Kollef MH: Linezolid for treatment of ventilator associated pneumonia: a cost-effective alternative to vancomycin, Crit Ca- re Med 2004;32(1):137-43.

40. Slover C, Rodvold K, Danziger L: Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial, Ann Phar- macother 2007;41(6):965-72.

41. Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP:

Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treat-

(10)

ment of serious Gram-positive infections, J Anti- microb Chemother 2005;55(3):283-8.

42. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL et al: Practice guidelines for the management of bacterial me- ningitis, Clin Infect Dis 2004;39(9):1267-84.

43. Wilson AP: Comparative safety of teicoplanin and vancomycin, Int J Antimicrob Agents 1998;10(2):143-52.

44. Woodford N, Warner M, Aucken HM: Vancomy- cin resistance among epidemic strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in England and Wales, J Antimicrob Chemother 2000;45(2):258-9.

45. Wunderink RG, Bello J, Cammarata SK et al: Line-

zolid vs vancomycin analysis of two double-blind studies of patients with methacillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia, Chest 2003;124(5):1789-97.

46. Van Bambeke F, van Laethem Y, Courvalin P, Tulkens P: Glycopeptide antibiotics: from con- ventional molecules to new derivatives, Drugs 2004;64(9):913-36.

47. Vinken A, Li Z, Balan D, Rittenhouse R, Willke R, Nathwani D: Economic evaluation of linezolid, flucloxacillin and vancomycin in the empirical treatment of cellulitis in UK hospitals: a decision analytical model, J Hosp Infect 2001;49(Suppl A):Sl3-24.