CENK SAYIN

Gebelik Takibinde Piramit Konsepti

Prof.Dr.N.Cenk SAYIN

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Perinatoloji BD Edirne

Saygıyla Sevgiyle Anıyoruz

37 Hf 38 Hf 39 Hf 40 Hf 41 Hf 30 Hf 32 Hf 34 Hf 36 Hf

20 Hf 24 Hf 28 Hf 16 Hf

12 Hf

Prenatal Bakım

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

11-14 Hf (^{12 Hf})

12-34 Hf

Uzman takibi 20 Hf

37 Hf

41 Hf

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

Prenatal Bakım

Hedefler

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama

Prenatal Bakım

Öngörü^

Matematik modellemeler

Genomik Proteomik Metabolomik

Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preeklampsi

Gestasyonel DM

Fetal büyüme kısıtlılığı Makrozomi

• Sigara

– Düşük doğum ağırlığı – Preterm doğum

– Ölü doğum

• İleri anne yaşı

– Düşük

– Preterm doğum

– Düşük doğum ağırlığı

• Yüksek BMI

– Preterm doğum – Ölü doğum

…………..

…...

Prenatal Bakım

• Irk

• Parite

• Ailesel risk faktörü

– PE – DM

• Konsepsiyon şekli

• Medikal hikaye

• PAPP-A

– Düşük doğum ağırlığı – Preterm doğum

– Gebeliğin indüklediği HT

– Preeklampsi (+ erken preeklampsi)

• f β-hCG

– Düşük

– Gebeliğin hipertansif bozuklukları

Anderson UD, Placenta 2012;33:S42-7 Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7 Huang T, Prenatal Diagn 2010;30:471-7 D'Antonio F, Prenat Diagn 2013;33:839-47 Ong CY, BJOG 2000;107:1265-70 Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:742-9

Prenatal Bakım

-IUGR

-Ölü doğum - Düşük

Fetal anomaliler

Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Fetal Anöploidi Taraması

1970

Maternal yaş

1980

biyokimya+Detaylı USG

1990

1.trimester

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:3-6

Fetal Anöploidi Taraması

1) 12. hf

2) 9-10. hf biyokimya  12. hf USG ( %90  %93-94⁾

3) PAPP-A 9. hf  12. hf USG ^ fβ-hCG ≥12. hf (  %95)

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:7-15 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;31:3-6

PAPP-A fβ-hCG + NT +

+

kilo-sigara-

[%5 yanlış (+) ]

Fetal Anöploidi Taraması

Anöploidi Normal

Nazal kemik yokluğu %60 %2.5

DV ters “a” %66 %3

Triküspit regürjitasyonu %55 %1

Hepatik arter “peak

sistolik velosite” artışı %80 %5

USG 11-14 hf

Tanı oranı %93-96 –

11-14 Hf USG

1. Tanınan

Body-stalk anomalileri Anensefali

Alobar holoprosensefali Batın orta hat defektleri Megasistis

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG

2. Tanınma potansiyeli olan

Diafragma hernisi

Major kalp defektleri Letal iskelet displazileri Yüz - “cleft”

Renal agenezi, multikistik bb

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG

3. Tanınması mümkün olmayan

Mikrosefali

Corpus callosum agenezisi Semilobar holoprosensefali

Serebellum veya vermis hipoplazisi CCAM, pulmoner sekestrasyon

Barsak obstrüksiyonu

Hidrosefali Akondroplazi

Birçok renal anomali Fetal tm (nazofarinx, kalp, teratom)

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Nicolaides KH, Prenat Diagn 2011;31:3-6 Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

11-14 Hf USG

11-14 hf USG non-kromozomal anomali taramasında yeri?

Rand. Çalışma:, “check-list” ile tarama (n=35 792)

12 hf vs 18 hf

Major anomali tanı oranı benzer (%38 vs %47)

Saltvedt S, BJOG 2006;113:664-74

Kardiak anomali (11-13 hf)

%50 – DORV, hipoplastik sol kalp, TGA

1/3 – AVSD, aort koarktasyonu, TOF, pulmoner atrezi

%0 – VSD, Ebstein, AS, PS, Triküspit atrezisi, kalp tm

Syngelaki A, Prenat Diagn 2011;31:90-102

Fetal anomaliler

Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Preeklampsi

PE öngörüsü ve tanısı için biyokimyasal belirleyiciler

Renal disfonksiyon

Endotelyal disfonksiyon Metabolik durum

Oksidatif stress

Plasenta kaynaklı faktörler

Hemoliz ve inflamasyon belirleyicileri

Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

Preeklampsi

Angiogenik faktörler ve reseptörleri

PlGF VEGF sVEGF-1

Soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) PP13

PAPP-A hCG

Soluble endoglin (sEng) Inhibin-A

Activin-A AFP

Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

CRF, CRF-BP Leptin

IGF-1, IGFBP-1 Homosistein

Asimetrik dimetilarginin (ADMA) Maternal serum fetal erythroblast, cell-free fetal DNA

Fetal hemoglobin (HbF) Alfa-1 microglobulin (A1M) Fibronektin

TGF-3, TGF-reseptörleri

……..

….

Preeklampsi

Diğer belirteçler

Marinobufagenin Neurokinin B

Porphyrin

P-type inositolphosphoglycan’lar Urik asit metabolitleri

Angiopoietin-2 ADAM 12

Thrombocyte activation index

Anti-protease-activated receptor antikoru Maternal serumda miRNA

Telang MA, Placenta 2013;34:2-8

Adenosine diphosphatase

Fetal 2,3-biphosphoglycerate mutase Calcineurin

Glucoroniated

dihydroxyeicosatrienoic asitler Histidine ve metil derivesi

High temperature requirement A (HtrA) polimorfizmleri

HIF-1a

Human adrenomedullin peptidleri

…..

..

Bugün klinik pratikte hiçbir tanısal test yok

Preeklampsi

Düşük doz aspirin (75 mg/gün) erken başlanması (12. hf’dan itibaren) preeklampsi, preterm ve fetal büyüme kısıtlılığı riskini yarı yarıya düşürür

Bujold E, Obstet Gynecol 2010; 116: 402-14 National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. NICE clinical guideline 2010;vol.107 Roberge S, Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:491-9

Preeklampsi

PAPP-A^ PE

%10-20

Goetzinger KR, Prenat Diagn 2010;30:1138-42 Poon LC, Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:23-33 Spencer K, Prenat Diagn 2008;28:7-10

Maternal karakteristik ^ PE

Erken PE - %30 Geç PE - %20

Yu CK, Am J Obstet Gynecol 2005;193:429-36

Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + Ut A PI artışı Erken PE - %81

Geç PE - %61

Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:742-9

Preeklampsi

• Algoritma (11-13 hf): Biyokimya (PAPP-A, fβ-hCG, PP13, PlGF, ADAM12)

PE öngörü %44 - yanlış (+) %5

Modelin klinik kullanılabilirliği başarısız, ek belirteçler gerekli

Wortelboer EJ, BJOG 2010;117:1384-9

• Algoritma (11-13 hf): PAPP-A, fβ-hCG, PP13, PlGF, ADAM 12, Inhibin-A + Ut A

PAPP-A+Inhibin-A+PlGF + klinik öz.^ erken başlangıçlı PE %75

(yanlış (+) %10)

Ut A Doppler, PP13, ADAM12 eklenmesi katkı sağlamaz

Audibert F, Am J Obstet Gynecol 2010;203:e1-8

Preeklampsi

• Düşük riskli nullipar 9-13 hf

– ADAM-12, PAPP-A, PP 13, PlGF, s fms-like tyrosine kinase-1, endoglin

Preeklamptik gebeler vs kontrol

ADAM-12 (1.14 vs 1.04 MoM; P=.003) PAPP-A (0.94 vs 0.98 MoM; P=.04) PlGF (0.83 vs 1.04 MoM; P<.001)

Model: Afrikalı+sistolik kan basıncı+BMI+eğitim durumu+ADAM- 12+PAPP-A+PlGF sens. %46.1

Modelin klinik kullanılabilirliği başarısız

Myatt L, Obstet Gynecol 2012;119:1234-42

Preeklampsi

Algoritma:

PlGF + fβ-hCG + Maternal Kr. HT^ <34 hf preeklampsi %75

[yanlış (+) %10]

UtA PI + PlGF + Maternal Kr. HT ^ preeklampsi %60

[yanlış (+) %20]

Di Lorenzo, Placenta 2012;33:495-501

PAPP-A, fBHCG, PlGF, PP13

Preeklampsi

Algoritma: Maternal karakteristik + biyofizik + Biyokimya

<34 hf preeklampsi %90 34-37 hf preeklampsi %80 >37 hf preeklampsi %60

Akolekar R, Prenatal Diagn 2011;31:66-74

Algoritma: Maternal karakteristik+Ut A PI+MAP <34 hf preeklampsi %90

Tüm PE %57

Wright D, Fetal Diagn Ther 2012;32(3):171-8

yanlış (+) %5

Ut.A PI ve MAP PAPP-A, PlGF, endoglin, Activin-A, inhibin-A

yanlış (+) %10

Preeklampsi

Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik+MAP+sEndoglin Erken PE – %84 (^{AUC 0.86})

Geç PE – %80 (^{AUC 0.83})

Abdelaziz A, Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:398-405

Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + MAP + UtA PI + PAPP-A + PlGF

Erken PE – %93 Geç PE – %35

Poon LC, Hypertension 2009;53:812-8

Preeklampsi

Algoritm (11-14 hf):

 PE

–

Erken PE – %88

–

Geç PE – %46

–

Gest HT – %35

Poon LCY, Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:662-70

Yanlış (+) %5

Preeklampsi

Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + MAP + UtA PI + PlGF + PAPP-A

PE

Erken PE – %95.3 Geç PE – %45.6

Preterm SGA - %55.5 Term SGA - %44.3

Poon LCY, Fetal Diagn Ther 2013;33:16-27

Yanlış (+) ~ %11

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı

Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Maternal karakteristikler  %34

+

Poon LC, Prenat Diagn 2011;31:58-65

Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristik + obstetrik hikaye

 %35 [yanlış (+) %10]

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

SGA

Yanlış (+) %10

Maternal karakteristikler ^ %37 + NT+ biyokimya



SGA ^ PAPP-A fβ-hCG??

PAPP-A’da 0.1 artış SGA riskini %4.3 azaltır

fβ-hCG’de 0.1 artış SGA riskini %4.02 artırır

(not)

Papastefanou I, Acta Obstet Gynecol Scand 2011;91:104-11

SGA

SGA

Algoritm (11-14 hf): Maternal karakteristik + biyofizik + biyokimya +obstetrik hikaye

<37 hf SGA %73 Term SGA %46

Karagiannis G, Fetal Diagn Ther 2011;29:148-54

Yanlış (+) %10

Ut.A PI ve MAP NT, PAPP-A, f β-hCG, PLGF, PP13, ADAM12 azalmış

Meta analiz

Angiogenik faktörler: öngörü değerleri minimal

(+) LR= 1.7, (-) LR=0.8

• 2 olgu-kontrol çalışması: PlGF ve angiopoetin-2 başarılı bulunmuş

Conde-Agudelo A, BJOG 2013;120:681-94

SGA

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı

Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth)

Preterm doğum Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Düşük ve Ölü Doğum

11-14. hf canlı fetus görüldükten sonra

Abort %1

Ölü doğum %0.4

Algoritma (11-14. hf):

Düşük öngörü oranı %28 (^{AUC %78}) Klinik pratikte yeri?

Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7

Düşük ve Ölü Doğum

Algoritma (11-13 hf)

erken abortus

Vajinal kanama ^%45

+

+

Papaioannou GI, Hum Reprod 2011;26:1685–1692

Algoritma: Maternal karakteristik + NT + DV ters “a” + düşük PAPP-A

Abort ^ maternal karakteristik %34

+

Ölü doğumlar ^ <34 hf %45, >34 hf %25 ayırt eder

Akolekar R, Prenatal Diagn 2011;31:38-45

[%30 yanlış (+) ]

Yanlış (+) %10

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth)

Preterm doğum

Gestasyonel DM Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Preterm Doğum

Algoritma (11-13. hf):

 Düşük öngörü oranı %6 (^{AUC %56})

 Klinik pratikte yeri?

Van Ravenswaaij R, Prenatal Diagn 2011;31:50-7

Preterm Doğum

Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristik + obstetrik hikaye

Preterm öngörüsü= Nullipar %18, multipar %38 [yanlış (+) %10]

Ut A PI, PAPP-A, f β-hCG, PlGF, PP13, ADAM12, Inhibin- A veya Activin-A - test performansını iyileştirmemiş

11-13. hf plasental perfüzyon ve fonk. değişmemiş

Spontan erken doğum için biyofizik ve biyokimyasal marker Ø

Beta J, Prenat Diagn 2011;31:75-83 Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96

Preterm Doğum

Algoritm (11-14 hf):

Maternal karakteristik + biyokimya + biyofizik

UtA PI, PAPP-A veya ADAM12’nin preterm eylem öngörüsü tek tek veya kombinasyon halinde de zayıftır ve test performansı iyi değil

Goetzinger KR, Prenat Diagn 2012;32:1002-7

PAPP-A, ADAM12

<34 hf

Maternal karakt - %58 +ADAM12 - %58

+PAPP-A - %52

+Ut A Doppler - %62

<37 hf

Maternal karakt - %45 +ADAM12 - %42

+PAPP-A - %48

+Ut A Doppler - %50 [yanlış (+) %20]

Ut A Doppler

Preterm Doğum

Algoritma: 11-13 hf: (Spontan + indüklenmiş) preterm maternal karakteristik+biyokimya+UtA Doppler

PP13, PAPP-A Ut A PI

tek bir marker veya marker kombinasyonları birbirine üstün değil

Stout MJ, Placenta 2013;34:14-9

<37 hf

%72-75 [%5 yanlış (+)]

%74-80 [%10 yanlış (+)]

%77-81 [%20 yanlış (+)]

<33 hf

%75-77 [%5 yanlış (+)]

%77-85 [%10 yanlış (+)]

%82-90 [%20 yanlış (+)]

Bu belirteçler sadece diagnostik amaçlı kullanılmamalı, ancak

preterm için yüksek riskli hedef bir populasyonda erken belirteçler

olabilirler

Preterm Doğum

Algoritm (11-13 hf): Maternal karakteristikler + SL Maternal karakteristik

<37 hf preterm doğum saptama %23 [yanlış (+) %10]

+

SL: Endoserviks* ve servikoisthmik kompleks

11-13 hf: 32.4 mm – 45.3 mm 20-24 hf: 32.2 mm – 40.4 mm

Sananes N, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013 Aug 12.

Greco E, Fetal Diagn Ther 2012;31:154-61 Greco E, Fetal Diagn Ther 2012;31:84-9

Matern karakt+SL^ başarılı

<34 hf preterm doğum saptama %55 [yanlış (+) %10]

Preterm doğum yapanlar:

endoservikal uzunluk (27.5 vs 32.5 mm, p < 0.0001) servikoistmik kompleks(41.4 vs 45.4 mm, p = 0.054)

Preterm Doğum

11-13 hf SL

<34 hf (OR, 0.746; %95 CI, 0.649-0.869)

<32 hf (OR, 0.734; %95 CI, 0.637-0.912)

Souka AP, J Ultrasound Med 2011;30:997-1002

Algoritm (11-13 hf):

Sigara + önceki preterm öyküsü



SL ve Ut A Doppler



preterm doğumu öngörmüş

Parra-Cordero M, Ultrasound Obstet Gynecol 2013 Mar 21.

Preterm Doğum

Meta-analiz – farklı gebelik haftalarında

72 çalışma, 89 786 gebe ve 30 farklı biomarker

Hiçbiri spontan preterm doğumu öngörmemiş

Conde-Agudelo A, 2011;118:1042-54

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM

Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Gestasyonel DM

Yüksek riskli -

OGTT

BMI>30

Önceki gebelikte GDM – makrozomik doğum Ailede DM öyküsü

Irk (Afrika,Güney Asya, Orta Doğu)

– Bu tarama ile tanı oranı %60 – [yanlış (+) %30-40]

Waugh N, Health Technol Assess 2007;11:1-125 Scott DA, Health Technol Assess 202;6:1-172

Gestasyonel DM

GDM - NT

• GDM mikrodamarlarda permeabiliteyi artırır ve otoregülasyonu bozar

• Lenfatik akımın artmasına neden olur

• Yüksek maternal glikoz kardiak malf. yol açar

Khalil A, Fetal Diagn Ther 2012;31:216-20 Khalil A, Fetal Diagn Ther 2012

Gestasyonel DM

NT

farklı değil

GDM=1.56 ^mm vs kontrol=1.54 ^mm

Luchi C, Gynecol Endocrinol 2011;27:782-4

11 – 14 hf

Gestasyonel DM

İnsülin ted. gerektiren GDM

PAPP-A (mean ± SD, 1.17±0.71 vs 1.13 ±0.58 MoM) f β-hCG (1.13 ±0.73 vs 1.15 ±0.64 MoM)

Husslein H, J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:2230-3

11 – 14 hf

farklı değil

Gestasyonel DM

Algoritm: Maternal karakteristikler^ %61.6

+

Nanda S, Prenat Diagn 2011;31:135-41 Thadhani R, Diabetes Care 2010;33:664-9

11 – 13 hf

yanlış (+) %20

Gestasyonel DM

50 gr tarama testi

Sınır 140 mg/dl ^ 130 gr/dl olmalı

OGTT için değerler

1. saat 190 mg^ 161 mg (%18) 2. saat 165 mg^ 128 mg (%29) 3. saat 145 mg^ 107 mg (%35)

Nicolaides KH, Fetal Diagn Ther 2011;29:183-96 Plasencia W, Fetal Diagn Ther 2011;30:108-15

11 – 13 hf

Fetal anomaliler Preeklampsi

Fetal büyüme kısıtlılığı Düşük (miscarriage) Ölü doğum (stillbirth) Preterm doğum

Gestasyonel DM

Makrozomi

11-14 Hf Tarama ^ Hedefler

Makrozomi

Algoritm (11-14 hf):

Maternal karakteristikler ^ %32.1 + NT+ biyokimya



Poon LCY, Fetal Diagn Ther 2011;29:137-47

Makrozomi: Maternal karakteristik



+



Nanda S, Prenat Diagn 2011;31:479-83

Yanlış (+) %10

PAPP-A, f β-hCG

Yanlış (+) %10

Makrozomi

Maternal karakteristikler ^ %30

+



Papastefanou I, Acta Obstet Gynecol Scand 2011;91:104-11

Algoritm (11-14 hf):

Maternal karakteristikler ^ %32.5

+



Plasencia W, Ultrasound Obstet Gynecol 2012;39:389-95

Yanlış (+) %10

PAPP-A , f β-hCG

Modele f β-hCG katkısı yok

Yanlış (+) %20

Sonuç

Preeklampsi ve SGA: “Maternal karakteristikler + MAP + UtA PI + PAPP-A + PlGF “ modeli faydalı görünmekte (%90-93)

Abortus ve ölü doğum ?? (%30-40)

Preterm eylem: klinik pratikte uygulanabilir faydalı model yok (%23-85)

GDM: Maternal karakt+ adiponektin + SHBG (%74 )

Makrozomi: (%35-45) Önerilen modeller mevcut veriler

(kombine test parametreleri) kullanılarak ek maliyet getirmeden önemli bir kısım hastayı öngörebilecek

Testler geliştirilmeli, geçerliliği kanıtlanmalı, prognostik modeller uygulamaya konulmalı

Potansiyel olarak uygun başka değişkenler testlere katılmalı ve iyi tanımlanmış değişkenler ayrıca standardize edilmeli