F ABAD J. Phnrm. Sci., 20, 29-40, 1995
SCIENTIFIC REVIEWS / BILIMSEL TARAMALAR
Benzimidazol-Metal Kompleksleri
Üzerinde Yapılan Biyolojik Aktivite ve Model Çalışmaları
Fatma Gümüş*, Öztekin Algül*
Özet: "İyon hent" sistemleri, B12 vitanıini ve türevleri ve bazı
nıetalloproteinler gibi biyolojik önenıi olan çeşı'tli nıolekiillerin yapısında, iınidazol çekirdeği ve i'izellikle benzimidazol gibi ben- zeri yapıların varlığının bulıınnıasından sonra, benzinıidazol
rnetal konıplekslerine ilgi artnııştır. Bu derlenıede, benzinıida
zol-metal kompleksleri üzerinde yapıhnış olan nıodel çalışmaları ve insektisit, antibakteriyel, antifungal, antiviral, antienfiamatuvar ve antitün1iir aktivite çalışmaları incelen-
n11'ştir.
Aııalıtar sözcükler Benzinıidazol-nıetal konıpleksleri,
biyolojik aktivite; rnodel bileşikleri
Geliş tarilıi 02.01.1995 Kabul tarihi 10.02.1995
Giriş ve Amaç
Üzerinde bir çok çalışma yapılmış olan ve halen antiülser(orneprazol), antihistarninik(asternizol, klernizol), analjezik (bezitrarnit), antihelmentik (me- bendazol, tiyabendazol), akarisit (fenzaflor), fungu- sit(tiyofanat, benarnil, fuberidazol), nöroleptik (pi- rnozit, benperidol, droperidol), antikanser(irnet- 3393) etkileri nedeni ile kullanılmakta olan bazı ilaçların da yapısında yer alan! benzirnidazol halka sistemi, canlı organizmanın tanıdığı bir yapıdır.
"Hem" yapısı taşıyan, hemoglobin gibi "iyon hem"
sistemleri, B12 vitamini ve türevleri ve bazı rnetallop- roteinler gibi biyolojik moleküllerin fonksiyon-
larından sorumlu aktif bölgelerinde, sübstitüe imi- dazol veya benzirnidazol halkasının çeşitli geçiş met- alleri ile koordinasyon bağı yapıyor olduklarının ve bu moleküllerin biyolojik fonksiyonlarının (*) Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya
Anabilim Dalı, 06330-Ankara, Turkiye.
Tlıe Biologi.cal Activity aııd the Model Studies ou Tlıe Benzinıidazole-Metal Conıp[e.,yes
Sıtnınıary: Since tlıe discovery of the preseııce of inıidazole nııcleus and its related strııctııres, especially benzinıidazoles, in
sonıe biologically inıportant 111olecules such as, "io11lıenıe"
sı;stenıs, vitanıin B12 and its derivatives and sorne ınetalloprote
ins, iııcreasing attentio11 has been paid to the benzinıidazole-
111etal conıplexes. In this revie10, n1odel studies aııd insectiside, antibacterial, antifungal, antiviral, antiinfltunrnatory and anti- tunıor activity studies on the benzin1idazole-111etal complexes
lıave been investigated.
Keyıvords
Received Accepted
Benziınidazole-ınetal con1plexes, biological activity, nıodel conıpoıınds
02.01.1995 10.02.1995
yürütülmesinde anahtar rolü oynadıklarının belir- lenrnesi2-8, pek çok araştırmacıyı benzimidazol ve türevlerinin metal kompleksleri üzerinde çalışma
yapmaya yöneltmiştir.
Benzirnidazol ve türevlerinin metal kompleksleri üzerinde yapılan çalışmalarının ilk örneği 1919
yılında Pellizari ve Gaiter tarafından verilrniştir9. Bu
çalışmada, 2-benzirnidazolilüre ve 2-arninobenzirni- dazol'ün PtCl4 ile reaksiyonundan kapalı formülleri PtC16 (C6H6N4)ı ve PtCl6(C7H7N3)ı . 1/2H20 olan kristal yapıda bileşiklerin elde edildiği bildirilmiştir.
Daha sonraki yıllarda, bazı benzirnidazol türev- lerinin, özellikle geçiş metalleri ile olmak üzere,
çeşitli metal komplekslerinin sentezleri, çeşitli aletli analiz yöntemleri ile yapılarının açıklanması ve bazı
fiziksel ve kimyasal özelliklerinin belirlenmesi
çalışmalarının yayınlandığı görülmektedir 10,
Benzimidazol metal komplekslerinin, biyolojik sis- temler için model bileşik olarak tasarımı
Gümüş ve Algül
çalışmalarının, 1970'li yıllarda başlayıp, günümüze kadar giderek derinleşerek yürütüldüğü görülmek- tedir.
Literatürde benzimidazol türevlerinin çeşitli metal komplekslerinin sentezleri ve yapılarının aydınlabl
ması ile ilgili birçok yayına rastlanmaktadırlO. Bu
yayınların dışında benzimidazol metal kompleksle' rinin kullanılışları ile ilgili çalışmalar genel olarak in-
celendiğinde, bu çalışmalar:
1) Benzimidazollerin çeşitli metaller ile kompleks
oluşturma reaksiyonlarından yararlanılarak, bazı
metallerin kalitatif ve kantitatif miktar tayini
çalışmalarıll-13
2) Biyolojik moleküllerin aktif bölgelerinde yer alan benzimidazol ve imidazol parçalarının, bu sistemler içinde ligand görevi yaparak metallerin koordinayo- nunda anahtar rolü oynadıklarının çeşitli çalış
malar14-20 ile ispatlanınasından sonra, çeşitli biyolo- jik sistemler için model bileşik olarak düşünülerek
sentezlenip, model olarak düşünüldükleri biyolojik sistemlerin, biyolojik fonksiyonl~ımn açıklanma
sına yardımcı olmak ve bilgi birikimi sağlamak amacı ile, bu komplekslerin bazı fiziksel, kimyasal özelliklerinin belirlenmesi çalışmaları
3) Bazı benzimidazol metal komplekslerinin, insek- tisit, antibakteriyel, antifungal, antienflamatuar, an- tiviral ve antitümör etkileri üzerinde yapılmış
çalışmalar şeklinde özetlenebilir.
Bu derleme çalışmasında, benzimidazol türevlerinin ligand özelliklerinden_ kısaca bahsedildikten sonra,
yukarıda 2 ve 3 numaralar ile özetlenmiş olan
çalışmalar incelenmiş ve alınan sonuçlar verilmiştir.
Formül 1
Formül (l)'de gösterildiği gibi, benzimidazol halka sisteminde numaralandırılmaya hidrojen taşıyan
azot'tan başlanılmaktadır. Literatürde bu azot '.'pirol azotu" veya 1'imino azotu", taşıdığı hidrojen de "irni- no hidrojeni" olarak adlandırılmaktadır. Numara-
landırılmaya tersiyer yapıdaki "piridin azotu" ya da
"tersiyer azot" olarak adlandırılan azota 3 numara verilerek devam edilmektedir.
Benzimidazol, metal tuzları ile çözeltiler içerisinde, nötrale yakın ortamda benzimidazol-metal komp- lekslerini oluşturur. Bu özelliğini, literatürde kayıtlı
benzimidazol-metal komplekslerinin tamamına, yakınında bazik karakterdeki "piridin azotu"nun
taşıdığı ortaklanmamış elektron çifti aracılığı ile li- gand olarak etki ederek gösterir7,s,21,22. Sonuçta, metal ile benzimidazol halkası arasında metal-ligand koordinasyon bağı oluşur. Benzimidazol halkasının
1 numaralı konumunda yer alan "pirol azotu"nun or-
taklanmamış elektronları aromatik halkanın ıt siste- mi ile delokalize olduğu için, bu konum üzerinden koordinasyon bağı oluşumu olanaksızdır 7.
Benzimidazol türevlerinin metal kompleksleri üzerinde yapılan çalışmalar genel olarak incelen-
diğinde, benzimidazol türevlerinin, sadece 3 numa-
ralı konumlarındaki tersiyer azot üzerinden metaller ile koordinasyon bağı yaparak tek dişli ya da özellikle C-2 konumlarında koordinasyon bağı oluşturabilecek bir başka grubun bulunması halinde iki dişli veya yine özellikle bisbenzimidazol türevlerinde yapıya bağlı olarak üç dişli ya da dört
dişli ligand davranışı gösterdikleri görülmektedir.
Model Bileşik Olarak Tasarlanan Benzimidazol- Metal Kompleksleri Üzerinde Yapılan Çalışmalar Bilindiği gibi, yaşam için gerekli olan enzimlere model olabilecek bileşiklerin tasarlanması sırasında,
enzimin aktif bölgesi ile, seçilecek model bileşik ·
arasında fonksiyonel ve yapısal benzerlik olması göz önünde bulundurulması gereken önemli bir konu- dur. Organizmada bulunan ve metal içeren metal-
loprot~inlerin yapısında genellikle imidazol kalmbsı
olmak üzere, imidazol veya benzimidazol
kalınhsının bulunduğu ve bu parçanın metal ile
yapmış olduğu koordinasyon bağının, sentetik ben- zimidazol metal komple~Jerinde olduğu gibi bu
halkaların -N= yapısındaki "piridin azotu" üzerin- den olduğu yapılan çalışmalar ile belirlenmiş-
tir?,21,23,24. •
F ABAD J. Plıarnı. Sci., 20, 29-40, 1995
Yapılarında benzimidazol halkası taşıyan model
bileşikler üzerinde yapılan çalışmaların bir örneği
1966 yılında Schrauzer ve Windgassen tarafından verilmiştir25. Bu çalışmada, in vivo ortamda homo- sisteinden metiyonin sentezlenmesinde ve Methano- sarcina barkeri tarafından metan oluşturulması reak-
siyonlarında önemli rol oynayan Koenzim B12'ye model olabileceği düşünülerek RCo (1,2-dioksim) L
yapısında yeni bazı alkilkobaloksimlerin sentezlen-
diği bildirilmektedir. Bu bileşikler arasında CH3Co (1,2-dioksim) benzimidazol de bulunmaktadır. Bu
çalışmadan iki yıl sonra Costa ve Mestroni B12 Vita- minine model bileşik olarak RCo (A) L yapısında bazı kompleksleri sentezlemişlerdir26. Genel formülde yer alan A: bis (asetilasetonetilendiamina- to), L: piridin, benzilamin ve benzimidazol, R ise - CH3, n-C3H7, CH3-CO-,CH2
=
CH-CNCH2CHr, - C6H5 gruplarıdır. Çalışmanın sonunda, incelenen kobalt komplekslerinin Co-C bağı dayanıklılığının,. planar özellikteki ligandın kobalt atomu ile
oluşturduğu kobalt-aksiyal ligand bağlarının elek- tronik ve yapısal özelliklerinin, B12 vitamininin özellikleri ile güçlü bir benzerlik gösterdiği sonucu- na varılmış tir.
Metan oluşturan bakterilerden, Methanobacillus omelianskii'nin ekstraksiyonu ile, metilkobalaminin elde edilebildiği bildirilen bir çalışmada27, tamamen sentetikürünlerolanmetilkobaloksimlerin(CH3(Co)L) de metan oluşumu reaksiyonunda substrat görevini yerine getirebildikleri yapılan deneysel çalışmalar
ile gösterilmiştir. Model bileşik yapısında L ile gösterilen grubun benzimidazol olması halinde, bu
bileşiğin metilkobalaminin spesifik aktivitesinin % 23'ü kadar bir aktivite gösterdiği, L'nin H20 olması
durumunda ise bil oranın% 69'a yükseldiği belirlen-
miştir. CH3 (Co) L formülü ile gösterilen, kobal-ok- sim modeli olarak tasarlanan bileşiklerin metan olu-
şumu bağıl hızlarının, taşıdıkları bazik özellikteki L'yegöre
H20
=
Piridin > Benzimidazol > P (C 6Hslssırasında olduğu saptanmıştır.
Çalışma sonuçlarının, kobaloksim model bileşik
lerinin, enzimin aynı bölgesine bağlanmak için "kor- rin" ile yarışabileceği görüşünü ortaya çıkardlğı bil-
dirilmiştir.
1969 yılında Sasaki ve Matsunaga, [Co (dimetilgliok-
simato)ı L] genel formülünde bazı kompleks
yapıdaki bileşiklerin, B12 Vitamini ile katalize edilen biyokimyasal olayların mekaıiizmalarını açıklamak amacı ile yapılan çalışmalar için, seçilebilecek uygun model bileşikler olduğunu bildirmişlerdir28. Genel formülde yer alan L, imidazol benzimidazol, 5,6- dimetilbenzimidazol, nikotinik asit,~ 6-aminopurin gibi biyolojik önemi olan bazlardır.
L.G. Marzilli ve P. A. Marzilli 1972 yılında yayınladıkları bir çalışmada, Co (N, N'-bis (salisili- den) etilendiamino) L yapısında altı madde sentezle-
mişlerdir29. Sentezlenen bileşikler arasında ligand (L) olarak benzimidazol veya 5,6-dimetilbenzi- midazolü taşıyan iki adet benzimidazol türevi kobalt kompleksi de bulunmaktadır. Elde edilen tüm kom- plekslerin manyetik süsseptibilite değerleri ölçülmüş ve bulunan değerlerin ferrihemoglobin ve · ferrimyoglobin için elde edilen değerler ile benzerlik
gösterdiği saptanmıştır.
1983 yılında yayınlanan bir çalışmada, koenzim B1iye bağımlı dioldehidrataz enzimine model olarak
düşünülen bazı Co (il) komplekslerinin yapısında
1,5,6-trimetilbenzimidazolün bulunduğu görülmek- tedir30. Aynı benzimidazol türevinin 1988 yılında
Chen ve arkadaşları'nın B12 vitaminine model olabi-
leceğini düşünerek sentezledikleri ve ligand bozun- ma kinetikleri üzerinde çalıştıkları bazı kobalt komp- leksleri31 ve 1989 yılında , sentezlenen, koenzim B1
iye
model bileşik olarak düşünülen bir komplek- sin yapısında da yer aldığı görülmektedir 32.Süperoksit dismutaz, amin oksidaz, plastosiyanin ve azurin gibi 'bakır proteinleri"nin, X-ışınları krista- lografisi ve çeşitli spektroskopik yöntemler ile
yapılan yapı aydınlatma çalışmaları, bu proteinlerde
bakır iyonlarının tetragonal ve tetrahedral koordi- nasyon yapısında olduğunu gösterrhiştir33,34. Çeşitli araşhrmacılar tarafından yapılan çalışmalarda ''bakır
proteinleri"nin aktif bölgelerinde bulunan bakır
atomunun koordinasyonunda, molekül yapısında yer alan histidinin imidazol grubunun anahtar rolü
oynadığı bildirilmiştirlS,18-20,35. Ayrıca "mavi bakır
proteinler"inden plastosiyanin ve azurinin aktif bölgelerinin X-ışınları kristalografisi ile yapılan yapı aydınlatma çalışmalarında, bu enzimlerin aktif bölgelerinde yer alan bakır atomunun, çevresinde
Gümüş ve Algül
bulunan iki adet imidazol halkasının azotları, bir adet tiyoeter ve bir adet tiyolat grubu kükürt atom-
ları ile koordinasyon bağı yaphğı belirlenmiştir23, 36,
Alınan sonuçlar, bir çok kimyacıyı, bakır proteinle- rine benzer, model bileşikler üzerinde çalışmaya
yöneltmiştir. Örneğin, 1982 yılında Takahashi ve ar-
kadaşları, "bakır proteinleri"ne model bileşik olabi-
leceğini düşündükleri bazı benzimidazol türev- lerinin Cu (II) komplekslerini hazırlamışlardır4. Bu
bileşiklerin genel formülleri [ Cu (L)X]Y şeklindedir.
Ligand (L) olarak aşağıda formülleri görülen, N-(2- benzimidazolilmetii)-N, N-bis(2-metiltiyoetil) amin (formül 2), N,N-bis (2-benzimidazolilmetil) etanol- amin (formül 3) ve N, N, N-tri (2-benzimidazolil- metil) amin (formül 4) kullanılmıştır. Bu kompleks- lerin yapısında yer alan X: Cl-, Br-, H20, imidazol, piridin, Y: Cl4-, NOT gruplarıdır.
H 1
Formül 2
o=:r-CH N CH2 CH2 OH
2
Forn1ül 3
Fonnül4
Çalışmacılar, bu komplekslerin ESR ve elektronik spektrum verileri ile ''bakır proteinleri" için elde et- tikleri verileri karşılaştırnuşlar ve bu çalışmada
seçilen komplekslerin biyolojik sistemler içindeki
''bakır proteinleri"ne model olabileceği sonucuna
varmışlardır.
"Mavi bakır proteinleri"nin taşıdığı bakır atomunun geometrik yapısının ve biyolojik fonksiyonunun be-
lirlenınesinde yardımcı olabileceği düşüncesi ile
aşağıdaki formülde (formül 5) görülen bazı benzi- midazol türevi Cu (!)kompleksleri hazırlannuştır 37,
Formü!S
Bir başka araştırma grubu "bakır proteinleri"ne sentetik analog olarak aşağıdaki formüller ile gösterilen iki seri benzimidazol türevi bileşik
üzerinde çahşmışlardır38,
z z
o
}-ccHz>n-s--(CHzln--{o
x*N N*x
y N, ,.N y
R R
z z
Formül6
x
yFormül7
Araştırmacılar, formül 6 ile gösterilen bileşikleri
seçmelerine neden olarak bakır proteinlerinin
yapıları ile Cu (I) - Cu (!l) redoks olayı arasındaki ilişkinin incelenınesi amacı ile, daha önce diğer araşhrmacılar tarafından 1982 yılına kadar yapılan
FAB/\D J. Plıarm. Sci., 20, 29-40, 1995
çalışmalarda, yapılarında imidazol ve tioeter grubu bulunduran bileşiklerin ayrı ayrı incelenmiş olması,
fakat bu iki fonksiyonel grubu birlikte içeren bir
bileşik üzerinde çalışma yapılmamış olmasını göstermişlerdir. Ayrıca, bu yapılar üzerinde
araştırma yapmanın, bakır proteinlerinin yapısında
yer alan histidin ve metiyonin'in bakır ile
oluşturdukları Cu-N ve Cu-5 bağ uzunluklarının in- celenmesinde ve "bakır proteinlcri"nin yapılarını açıklamada yararlı olacağı görüşünde olduklarını bildirmişlerdir. Bu çalışmada, araşhrmacılar incele- dikleri benzimidazol-bakır komplekslerinin X-
ışınları kristalografisi çalışmaları sonucu elde ettikle- ri Cu-N, Cu-S bağ uzunluklarını plastosiyanin, azu- rin, deoksihemosiyanin, okside hemosiyanin gibi
"bakır proteinleri" için elde edilen veriler ile
karşılaştırmışlar ve benzimidazollerin, "bakır pro- teinleri"nin sentetik analogları olarak seçilmelerinin uygun olduğu sonucuı1u çıkarmışlardır.
"Bakır proteinleri"nin yapısında yer alan histidin'in imidazol grubunun önemi dikkate alınarak, Nakato ve arkadaşları tarafından bazı tris-(1-alkilsübs- titüebenzimiazol-2-il-metil)amin (L) yapısındaki bileşiklerin mono ve dimerik Cu (ll) kompleksleri
hazırlanmışhr15. 1988 yılında yayınlanan bu
çalışmada sentezlenen ve genel formülleri [Cu (L) (X)] Y, (X = H20, NOT, CI-, Br-, Nr, NCS, NCO, N- metilimidazol Y
=
(CI04)r H20, N03 - H20, CI - H20, Br- H20) olan tüm komplekslerin bakır koordi- nasyo11 kürelerinin, plastosiyanin, azurin gibi psödo-tetrahedral CuN2Sı merkezine sahip olan"mavi bakır proteinleri"ninkinden farklı olduğunıın
manyetik süsseptibilite, iletkenlik ölçümleri, IR, ESR
spektrumları ile saptandığı bildirilmiştir.
1988 yılında juen ve arkadaşları tarafından yapılan
bir çalışmada18, 2-(etiltiyometi!) benzimidazol'ün Cu (Il) kompleksi sentezlenmiştir. Cu(L),Cl2 yapı
sında olan bu kompleksin yapısı X-ışınları kristalog- rafisi çalışması ile saptanmışhr. Yapılan çalışma so- nucu, bu kompleksin Cu-S bağ uzunluğunun
(3.00lA 0) , plastosiyonin için bildirilmiş olan uzun-
luğa (2.90A 0) benzer olduğu gösterilmiştir.
1991 yılında yapılan bir çalışmada, 2,2'-bis(2-piridil) bibenzimidazol'ün rutenyum ve osmiyum komp- leksleri hazırlanmıştır39. Biyofotosentez sistemlerine benzer, model bileşiklerin tasarlanması çalışma-
larında, di veya oligonükleer komplekslerin, mo- lekül içi elektron taşınması reaksiyonlarının incelen- mesinin yararlı olacağı düşüncesinden hareketle, bu kompleksler hazırlanmış ve komplekslerin redoks ve fotokimyasal özellikleri üzerinde çalışılmıştır.
Biyolojik önemi olması nedeni ile adenozin -5'- trifosfat (A TP)'ın koordinayon kimyasına ilgi ol- dukça yoğundur. ATP'ın organizmadaki fonksiyon-
larının açıklanmasına yardımcı olmak amacı ile, Patel ve arkadaşları 1983 yılında 1 :2 ( v / v) veya 1: 1 (v/v) oranlarıda dioksan-su ve ayrıca su ortamında
Cu[L(ATP)] yapısındaki komplekslerin oluşum sa- biteleri üzerinde çalışmışlardır 17. Bu araştırmada,
1,10-fenantrolin (L1), 2,2'-bipiridil (L2); 2-(2'-piridil) benzimidazol (L3); 2-(2'piridil)imidazol (L4) ligand olarak seçilmiştir. Kompleklcrin oluşum sabiteleri
sırasımn, dioksan-su ortamında, Cu [Ll (ATP)] >
Cu[L2(ATP)] = (Cu [L3 (ATP) ] > Cu [L4 (ATP)]
şeklinde olduğu bildirilmiştir. Bu durumun Cu-+ L n
etkileşimi ile ilgili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca
[CuL3)2+ durumunda bakırın, bir piridin azotu ve bir benzimidazol azotu ile koordine olduğu, do-
layısıyla Cu _, L n etkileşimin daha fazla olduğu be-
lirtilmiştir.
1983 yılında Hassnain ve Pigott tarafından yayınlanan bir çalışmada40, bir metalloenzim olan
üreazın, üreyi C02 ve NH]a hidroliz reaksiyonunda, içerdikleri nikel atomlarının rolünün ne olduğunun,
nikel iyonlarının, bu enzim içinde nasıl koordine
olduğunun tam bilinmemesi nedeni ile henüz
açıklığa kavuşmadığı bildirilmiştir. Bu düşünce ile, sözü edilen enzimin ve e11zime model olabilecek bazı
metal komplekslerinin taşıdıkları metalin çevresini
X-ışınları kristalografisi yötemi ile belirlemeye
çalışmışlardır. Üzerinde çalışılan nikel kompleksleri, [Ni(L1),(L')]CI04, [Ni (L2)3] (Br)2, [Ni (imidazol),]
(CI04 ), yapısındadır.
L1 Formül8
1
Gümüş ve Algül
L' Formül 9
er
H~
N>-9-H H
OHL2 Formül 10
Üreaz içindeki nikel iyonu çevresinin, model
bileşiklerden [Ni(L)ı(L')][Cl04] ve [Ni(2-hidroksi- metilbcnzimidazol)3] (Br)ı'e benzediği, her iki model
bileşikte de nikel iyonunun 3 tane oksijen ve 3 tane azot atc>muna koordine olduğu ve X-ışınları krista-
togra:h~d çalışmaları soı1ucu yapısı enzime en iyi uyan kompleksin [Ni(L)ı(L')][Cl04] olduğu görül-
ınUştiir,
Sonuç olarak, üreaz enziminde nikelin histidin ve histidil kalıntıları ile bağlandığı bildirilmektedir.
Çalışmacılar, bu sonuçları elde ettikten bir yıl sonra, 1984 yılında sözü edilen bu iki model bileşiğin kris- tal yapılarını daha ayrıntılı olarak incelemişlerdir 41.
Süperoksit dismutaz enziminin aktif bölgesinin, binükleer yapıda olduğu ve tetrahedral yapıda koor- dine olmuş olan Zn (Il)'nin, kare düzlem yapıda bir Cu (II) iyonuna ve bunun da imidazol grubuna bağlı olduğu X-ışınları kristalografisi ile saptanrnıştır42.
Sitokrom C oksidaz enziminde ise binükleer Cu (II) - Fe (Il) merkezinin varlığı bulunmuştıır. Bu enzim- lere model bileşik olarak seçilen, aynı ya da farklı
metal taşıyan binükleer komplekslerin yapısında
benzimidazol halkasının yer aldığı görülmektedir 43.
Oksijen taşıyan proteinlerden oksihemosiyanin44,45 ve Hemeritin'46'e sentetik model olabilecek komp- leks yapıdaki bazı bileşiklerin yapısında ligand ola- rak benzimidazol türevlerinin kullanıldığı görül- mektedir.
Benzimidazol türevlerinin metal kompleksleri üzerinde yapılan aktivite çalışmaları
Literatürde, benzimidazol türevlerinin, metal kom- plekslerinin aktiviteleri üzerinde yapılmış çalışma
ların sayısının çok fazla olmadığı ve bu konu ile ilgili
çalışmaların çoğunun 1980'li yılların sonlarına doğru başladığı dikkati çekmektedir. Yapılarında bazı ben- zimidazol türevlerini taşıyan çeşitli metal komplek- lerinin insektisit, fungusit, antibakteriyel, antiviral, antitümör, anticnflamatııvar etkili oldukları belirlen-
miştir.
Antifungal, antibakteriyel, insektisidal etkili ben- zimidazol-metal kompleksleri
1964 yılında Staron ve Allard tarafından tiyabenda- zol (2-(4'tiyazolii) benzimidazol) (L)'ün fungusit et- kiye sahip olduğunun belirlenmesinden sonra, bu
bileşik bitki hastalıklarının tedavisinde yaygın ola- rak kullanılmaya başlamıştır!. 1973 yılında yapılan47
bir çalışmada tiyabendazolün; çinko, bakır, kobalt ve nikel kompleksleri hazırlanmıştır. Çalışmada hazırlanan bu komplekslerin Penicillium fusarium'a
karşı fungusit aktivitelerinin denendiği ve komp- lekslerin aktivitelerinin ligandın aktivitesine eşit ol-
duklarının saptandığı bildirilmiştir.
Murthy ve arkadaşları 1984 yılında yayınladıkları iki
ayrı çalışmada, benzimıdazollerin, bitkilerin hasat öncesi ve sonrası hastalıklarında kulanıldığının bi-
lindiğini ve özellikle son yıllarda bu bileşiklerin düşük fitotoksititeleri nedeni ile, bıtkı hastalıkların
kontrolünde kullanılışının giderek oncm ka-
zandığını belirtrnişlerdir48,49. 4 (veya 7) - nitrobcnzi- midazol (Ll), 2 - metil-4 (veya 7)- nitrobenzimidazol (L2), 2-fenil - 4 (veya 7) - nitrobenzimidazol (L3) li- gand olarak seçilmiş ve bu bileşiklerinNi (II), Cu (il), Zn (il) ve Ag (!)kompleksleri hazırlanmıştır. Ligand-
ların, komplekslerin ve metal tıızlarının patojenik funguslardan Drechslera rostrata ve Curvıılaria lıınata,
bakterilerden Bacillııs megaterium, Pseııdomonas ovalis'e
karşı biyolojik etkileri birlikte incelemiş ve şu
sonuçlar alınmıştır: Ni (II) ve Ag (!) kompleksleri, Cu (II) ve Zn (il) komplekslerinden daha toksiktir. 4 (veya 7) nitrobenzimidazol'ün Ni (II), Cu (II), Zn (II) ve Ag (I) tıızları ile oluşturdukları komplekslerin genellikle ligandın kendisi ve kullanılan metal tıız
larından daha toksik oldukları görülmüştür. Ayrıca
FABAD
J.
Pharm. Sci., 20, 29-40, 1995toksisite sıralamasının aşağıdaki gibi olduğu da bil-
dirilmiştir.
CuLl > CuL3 > CuL2
Çalışmada, komplekslerin dayanıklılıklarının arhşı
ile toksisitelerinin azaldığına dikkat çekilmiştir.
Murthy ve araşhrma grubunun yaphkları ıkinci çalışmada49, 2-(2'-hidroksifenil)-4-(veya 7) nitroben- zimidazol, 2-(2'-hidroksi-5'-bromofenil)-4-(veya 7) nitrobenzimidazol, 2-metil-4 (veya 7)-nitrobenzimi- dazol, 2-fenil-4-(veya 7) nitrobenzimidazol ve 4- (veya 7) nitrobenzimidazol ve bu ligandların Ni (il), Cu (il), Zn (il) ve Cd (!!) tuzları ile oluşturdukları
metal komplekslerinin, yukarıda bildirilen çalış
mada kullanılan patojen fungus ve bakterilere karşı,
in vitro fungusit ve basterisit aktiviteleri denen-
miştir. Bu çalışmada da, komplekslerin dayanıklılık
sabitelerinin arhşı ile toksisitelerinin azaldığı belir-
lenmiştir. 2-(2'-hidroksi-5'-bromofenil) 4 (veya 7) - nitrobenzimidazolün Cd (II) kompleksi dışında, ha- lojen içeren diğer komplekslerin daha toksik olduğu
görülmektedir. Ayrıca elde edilen sonuçlardan,
bileşiklerin tümünün funguslara karşı toksik
olduğu, ancak bakterisit aktivitelerinin seçicilik
gösterdiği d_e vurgulanmıştır.
Bajpai ve arkadaşlarıSO tarafından 1979 yılında,
Ar3SbL2 yapısında ve ligand olarak benzimidazol, 5- metil ve 5-etilbenzimidazolün de kullanıldığı
komplekslerin sentezleri ve in vitro insektisit ve anti- bakteriyel aktiviteleri üzerinde çalışılnuşhr.
(Ar = fenil, p-tolil) (L=süksinimit, ftalimit, N-bromo- benzamit, benzoksan, benzoksan-2-tion, benzimida- zol, benzotiazoi)
Yukarıdaki denklem ile gösterilen reaksiyon ile elde edilen komplekslerden, yapısında ligand olarak 5- metilbenzimidazol bulunduran bileşiğin insektisit etkisinin orta şiddette olduğu, 5-etil-benzimida- zol'ün ise Sthapylococcus aureus, Bacillus subtilis ve Sarsma lutea'ya karşı güçlü antibakteriyel etkisinin
olduğu belirtilmiştir. Bajpai ve arkadaşları51, 1981
yılında, yayınladıkları bir diğer çalışmada, trimetil-
antimondibromür ile, aşağıdaki reaksiyon denkle- minde LH ile gösterilen, C-2 konumlarında metil, etil
gruplarını taşıyan benzimidazoller ve benzimida- zolün kendisinin benzen içinde, bu denkleme göre yürüyen reaksiyonları ile elde ettikleri kompleksle- rin, antibakteriyel aktiviteleri üzerinde çalışmışlar
dır.
(H3ChSbBr2+2(C2H5)~+2LH-t (H3C)3SbL2+2 (C2HsJıN HBr
Ligand olarak nonsüb-stitüe benzimidazol taşıyan kompleksin, Bacillus subtilis ve Sorsena lutea'ya karşı antibakteriyel etkilerinin güçlü olduğu bildirilmiştir.
Benzimidazol türevlerinin metal kompleksleri üzerinde yapılan biyolojik aktivite çalışmaları arasında diğerlerinden biraz daha ayrıntılı bilgi veri- len bir çalışmada52 C-2 konumlarında, aminoalkil
grupları taşıyan bazı benzirnidazol türevi bile-
şiklerin ve bunların dimetildiklorosilan kompleksle- rinin in vitro antibakteriyel etkileri araşhrılmışhr.
İncelenen bileşikler arasında ligand olarak 2-ami- nometilbenzimidazolü taşıyan kompleksin, diğerle
rinden daha aktif olduğu saptanmıştır. Standart madde olarak kullanılan fenol için, E. cali, B. subtilis, S. aureus, P. vulgaris'e karşı sırası ile 15,18, 18, 29 mm inhibisyon zon çapı belirlenirken, 2-aminometil- benzimidazol için elde edilen değerlerin sırası ile 20, 15, 23, 20 mm, aynı bileşiğin silisyum kompleksi için ise 28, 24, 22, 24 mm olduğu bildirilmiştir.
Antiviral etkili benzimidazol-me!al kompleksleri Ar3SbL2 (Ar=p-florofenil, p-klorofenii) genel formü- lünde ve ligand (L) olarak benzimidazol halkası taşıyan iki adet kompleksin Sunmhemp rosetta (SRV) ve Tobacco mosaic (TMV) virüslerine karşı in vitro ve in vivo antiviral etkileri 1987 yılında Singhal.ve arka-
daşları53 tarafından denenmiştir. p-Florofenil grubu- nu taşıyan kompleksin, yapılan in vitro çalışmalarda
SRV ve TMV virüslerine karşı olan inhibisyon
değerlerinin sırası ile % 69 ve % 50 olduğu; in vivo
çalışmalarda ise aynı virüslere karşı inhlbisyon
değerlerinin yine sıra ile % 58, % 46 olduğu sap-
tanınıştır. Kompleks yapısında yer alan aromatik
halkanın, p-florofenil grubu yerine p-klorofenil gru- bu olması halinde, çok fazla olmamakla birlikte et- kide düşme olduğu belirlenıniştir.
1
1
~Gürniiş ve Algii1
1988 ve 1989 yıllarında, Ward ve arkadaşları ta-
rafından yapılan iki ayrı çalışmada, R2SnX2L2 genel formülünde oktahedral yapıdaki organik kalay komplekslerinin farelerde P388 lösemi hücrelerine
karşı antitümör aktivite gösterdikleri bildiril-
miştir54,55. Araşhrmacılar ligand olarak, 2-(2'-piridil) benzimidazol ve o-fenantrolin içeren ve genel formülleri R2SnX2L2 olan okhatedral yapıdaki komplekslerin antitümör etkilerinin olduğunu ve bu
çalışmalarında bu yapıdaki bileşiklerin bazı DNA ve RNA virüslerine karşı in vitro antiviral etkilerini de- nediklerini bildirmişlerdir. Bileşiklerin Herpes sirnplex virüsine karşı zayıf aktivitelerinin olduğu54,
ancak bu kornlekslerin veziküler stomatitis, parain- fluenza ve HIV-1 virüsüne karşı etkinliklerinin ol-
madığı belirlenmiştir55. Genel formülde yer alan R, etil veya fenil, X ise Cl- veya Br- gruplarıdır. Bu
bileşiklerin antitümör etkilerinin, Sn-L etkileşiminin dayanıklılığı ile ilgili olduğu, aktif komplekslerin, etki yerine aktif R2Sn parçasını taşıyabilecek kadar
dayanıklı olan kompleksler olduğu ve etki mekaniz-
malarının kalay-DNA kompleksinin oluşumu ile il- gili olduğunu düşündüklerini, ancak bu bileşiklerin
antiherpes aktivitelerinden bu mekanizmaların so- rumlu olup olmadığının incelenmesi gerektiğini bil-
dirmişlerdir.
Antitümör etkili benzimidazol-metal kompleksleri 1969 yılında Rosenburg ve çalışma grubu tarafınan
cisplatin [cis-PtC12(NH3)ı] sentezlemesi ve daha son- ra bu bileşiğin güçlü antikanserojen etkili oldu-
ğunun belirlenmesi ve klinikte kullaıulmaya başlan
masında11 soı1ra, daha etkili ve yaı1 etkilerinden kur-
tarılmış bileşiklerin elde edilmesi amacı ile, çeşitli
platin türevleri üzerinde çok sayıda sentez ve an- titümör aktivite çalışmalarının yapıldığı görülınek
tedir56.
Aynı amaçla, C-2 konumlarında aminometil veya fl- aminoetil ya da a- aminoetil grublarım taşıyan ben- zimidazol türevlerinin Pt (II) ve Pd (il) kompleksleri üzerinde in vitro ve in vivo antitümör aktivite
çalışmaları yapılnuşhr57. In vitro çalışmalarda MEL- 745 ve K-562 lösemi, SK-N-SN ve IMP-32 nöroblas- toma colon-205 kolon hücreleri kullanılmışhr.
Bileşiklerden hiçbirisinin MEL-745 ve K-562 hücrelerine karşı hücre gelişimini inhibe edici etki- lerinin olmadığı saptanmışbr. Sadece IMP-32 ve co-
lon-205 hücrelerine karşı orta derecede sitostatik et- kilerinin olduğu belirlenmiştir.
Bu araştırmada, in vivo çalışmalar, fareler üzerinde
yürütülmüş ve% T /C (Test/Kontrol) değerinin 125
olması durumunda, farelerin yaşam süresinin % 25 oranında arttığı belirlenmiştir. İncelenen bileşikler arasında, en etkili olduğu bulunan [(2-a-aminoetil)- benzimidazol]PtC12 kompleksi için bu değerin 121,
aynı bileşiğin Pd (II) kompleksi için 98, [2-fl- aminoetil)benzimidazol]PtC12 ıçın 116 ve bu
bileşiğin Pd (il) kompleksi için 97 olduğu belirlen-
miştir.
Mirabelli ve arkadaşları SSJ986 yılında yaptikları bir
çalışmada, platin içeren bazı bileşiklerin antineoplas- tik amaçla kullanıldıklarını, bazı radyum, german- yum, palladyum komplekslerinin antitümör aktivi- telerinin ümit verici olduğunu ve üzerinde yoğun çalışmaların yapıldığını, ancak diğer metallerin
yanısıra albn bileşiklerinin antineoplastik etkileri
hakkında daha az çalışma yapıldığını bildirmişler
dir. Bu nedenle, çalışmalarında genel formülleri AuLX olan, ligand olarak 2-merkaptobenzimi- dazol'ün de bulunduğu, 63 maddeyi içeren bir seri Au (!)komplekslerinin, P388 lösemi, B16 melanoma hücrelerine karşı, in vitro sitostatik ve P388 hücre- lerine karşı, in vivo antitümör aktiviteleri üzerinde
çalışmışlardır. Çalışmaların sonuçlarına göre, kom- plekslerin lipofilisitelerinin artması ile sitotoksisite- lerinin de artmakta olduğu bildirilmiştir. İncelenen bileşiklerden (C2H5),P-Au-S-(2-benzimidazolil)'in Bl6melanoma hücrelerine karşı in vitro IC50 değerinin 5 µM olduğu ve P388 lösemi hücrelerine
karşı farelerde yapılan in vivo testlerde farelerin
yaşam süresinin% 45 arthğı belirlenmiştir.
Antienflamatuvar etkili benzimidazol-metal kompleksleri
ML2 yapısında ve ligand olarak, C-2 konumlarında
alkilamin grubu taşıyan, bir seri benzimidazol türevinin kullanıldığı tellüryum (IV) ve selenyum (iV) komplekslerinin antienflamatuar etkileri üzerinde yapılan bir çalışmada59, fenilbutazon stan- dart madde olarak kullanılnuştır. "Pençe ödemi" tes- tinin kullanıldığı bu çalışmada, fenilbutazon'un 82.5 mg/kg dozunun, oluşturulan enflamasyonu % 86.70
değerinde inhibe ettiği belirlenirken, incelenen komp-
F ABAD J. Plıarm. Sci., 20, 29-40, 1995
leksler arasında en aktif bileşik olarak bulunan, l- amino-2- (2'-indoliletil) benzimidazolün tellüryum kompleksinin 100 mg/kg dozu ile % 62.97 oranında
inhibisyon sağladığı bildirilmiştir.
Milano ve arkadaşları60, 1988 yılında yayınladıkları
bir çalışmada, bazı bakır preparatlarının enflamas- yon oluşumu ile seyreden hastalıklarda etkili olabi-
leceğini61; ancak parentcral yoldan verilen bakırın
enjeksiyon yerinde tahrişe neden olmasının bir so- run olduğunu; diğer taraftan, oral kullanıldıkları za- man mide sıvısının asidik pH'sında yapının tama- men parçalanması, hızlı bir metabolizma ve kompleksten salınan bakır iyonlarının atılması ne- denleri ile, bu bileşiklerin çoğundan istenilen farma- kolojik etkinin sağlanamadığı görüşlerini dikkate ala- rak, üç dişli ligandlar ve bunların Cu (il) komp- lekslerini hazırladıklarını ve böylece ayrışmaya ve parçalanmaya dayanıklı bileşiklerin elde edilebi-
leceğini düşündüklerini bildirmişlerdir. Bu çalış
mada, CuL (C104)ı ve CuLC12 yapısında olan ve formülleri aşağıda görülen bazı bisbenzimidazol türevi ligandların Cu (II) komplekslerini sentezle-
mişlerdir.
HN,(S~NH
x ÖuÖ
Formül 11x
Formül 12
Elde edilen bileşiklerin in vivo antienflamatuvar etki- leri "pençe ödemi" testi ile incelenmiştir. Alınan akut enflamatuvar etki sonuçları, L2 ile kodlanan ligan-
dın kendisinin ve bu ligandı taşıyan kompleksler içinde, Ll ile kodlanan ve 6 numaralı konumda hid-
- - - -
rojen bulunan ligandı taşıyan kompleksin en etkili
olduğu bildirilmiştir. Standart madde olarak kul-
lanılan indometaziniı1, 3 mg/kg dozu ile % 40
oranında inhibisyon sağlanırken, bis(2-benzimida- zolil) tiyoeter'in 102 mg/kg dozu ile bu oran % 26 olarak saptanmıştır. Bu ligandın CuL(C104) 2 yapısındaki bakır kompleksinin, 200 mg/kg dozu ile enflamasyonunun, % 57, CuLC12 yapısındaki komp- leksinin 148 mg /kg dozu ile ise % 37 oranında inhibe
edildiği belirlenmiştir.
1986 yılında yayınlanan bir çalışmada52 C-2 konum-
larında aminoalkil gruplarını taşıyan bazı benzimi- dazol türevlerinin silisyum komplekslerinin antien- flamatuar etkileri incelenmiştir. "Pençe ödemi" testi
kullanılarak yürütülen bu çalışmada, incelenen kom- pleksler arasında C-2 konumunda 2-aminometil sübstitüentini taşıyan türevin en etkili olduğu belir-
lenmiştir. Bu kornpleksin,200 mg/kg dozunun oluş
turulan enflamasyonu % 50 oraı11nda inhibe ettiği ve
ayrıca benzimidazol halkasının C-2 konumundaki aminometil yan zincirinin a-karboı1 atomunun
çeşitli gruplar ile sübstitüsyonunun aktivitenin
düşmesine neden olduğu da saptanmıştır.
Sonuç
Organizmada bulunan pürin bazları ile yapısal ben- zerlik gösteren, benzimidazol türevi bileşiklerin, çeşitli farmakolojik etkilerinin olduğu bilinmektedir.
Ayrıca hemoglobin, B12 vitamini ve türevleri ve bazı
metalloproteinler gibi biyolojik moleküllerin fonk-
siyonlarından sorumlu aktif bölgelerinde, sübstitüe imidazol veya benzimidazol halkasının çoğunlukla
kobalt, bakır, nikel ve demir olmak üzere, geçiş me- talleri ile koordinasyon bağı yaptıkları belirlenmiştir.
Özellikle metalloproteinler olmak üzere, yüksek mo- lekül ağırlıklarına sahip bu biyolojik moleküllerin
yapılarının ve fonksiyonlarının daha iyi açıklana
bilmesi için, aktif bölgelerini taklit eden daha küçük molekül ağırlıklı benzimidazol ve türevlerinin metal kompleksleri model bileşikler olarak tasarlanmıştır.
Model bileşik olarak tasarlanıp, sentezlenen benzi- midazol-metal kompleksleri üzerinde yapılan çalış
maların, genellikle bağ uzunlukları olmak üzere, bu
bileşiklerin bazı fiziksel ve kimyasal özelliklerinin
çeşitli yöntemler ile saptanıp, model olarak
düşünüldükleri biyolojik moleküllerin özellikleri ile
karşılaştırılması şeklinde yürütüldüğü görülmek-
'I i 'I
1
ij
i
Gümüş ve Algül
tedir. Çalışmaların çoğunda, seçilen modellerin model olarak düşünüldükleri biyolojik moleküller için uygun bileşikler olduğunun belirlenmiş olması
dikkati çekmektedir.
Ayrıca literatürde, 1980'1i yılların sonlarına doğru başlayan, bazı benzimidazol-metal komplekslerinin antibakteriyet antifungal, i11sektisit, antiviral, an- titümör, antienflamatuar etkileri üzerinde yapılan
çalışmaların da yayınlandığı görülmektedir. Aktivi- teleri belirlenmiş olan komplekslerin yapılan ince-
lendiğinde, ligand olarak kullanılan benzimidazol türevi bileşiklerin çoğunun, 2 numaralı konum-
larında sübstitüent taşıdığı dikkat çekicidir.·
Organizmada bulunan eser elementlerin, birçok bi- yolojik fonksiyondan sorumlu olduğu ve bazı has-
talıkların seyri sırasında, bu elementlerin miktar-
larında azalma ya da çoğalma saptandığı dikkate
alınırsa, özellikle son yıllarda giderek önem kaza- nan, çeşitli organik bileşiklerin metaller ile oluş
turdukları kompleks yapıdaki bileşikler üzerinde
yapılan çalışmaların, yeni ilaçlar kazandırabileceği
ve bazı biyolojik olayların mekanizmalarının açıklanması konusu da yararlı olabileceği düşü
nülebilir. Bu konu, organizmanın yakından tanıdığı
bir yapı olan benzimidazol halka sistemi için, daha da önemli görülmektedir. '
Kaynaklar
1. Preston, P. N., "Synthesis, Reactions and Spectros- copic Properties of Benzimidazoles", Chem. Rev., 7 4, 3,279-314,1974.
2. Goodgame, M., Cotton, F. A., "Preparation and Magnetic and Spectral Studies of Some Cobalt (II) Complexes of Benzimidazole", J. Am. Chem. Soc., 84, 1543-1548, 1962.
3. Bose, K. S., Patel, C. C., "Cu (11) Complexes of 1- Benzyl-2-Phenyl-Benzimidazole", J. Inorg. Nııcl.
Chem.,32, 1141-1146, 1970.
4. Takahaski, K., Ogawa, E., Oishi, N., Nishida, Y., Kida, S., "Bioinorganic Approach to !he Type-1 and Type-11 Copper Proteins. Synthesis and Properties of Copper (il) Complexes with Tripod-like Ligands Containing Three or· Four Donor Species", Inorg.
Chim. Acta, 66, 97-103, 1982.
5. Addison, A., Rao, T. N., "Synthesis, Structure, and Spectroscopic Properties of Copper (il) Compounds Containing Nitrogen-Sulphur Donor Ligands; The Crystal and Molecular Structure of Aqua [1, 7-bis (N-methylbenzimidazol-2' -yl)-2,6-dithiaheptane]
Copper (II) Perchlorate", J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1349-1356, 1984.
6. Das, J. K., Dash, K. C., "PMR and IR tudies of cis- Thio-cxanato (imidazole)-bis (ethylenediamine) co- balt (III) Thiocyanate", Indian J. Chem., 25A, 733-736, 1986.
7. Curine, R., Materazzi, S., D'ascenzo, G., De Angelis, G., "Thermal Behaviour of Biologically Interesting Coordination Compounds of Benzimidazole with Divalent Metal ]ons", Thermachimica Acta, 161, 297- 307, 1990.
8. Xue, G., Zhang, )., Shi, G., Wu, Y., "Spectroscopic Studies on the Polymerization of Benzimidazole with Metallic Copper", ]. Chenı. Soc. Perkin Trans. II, 33-36, 1989.
9. Pellizzari, G., Gaiter, A., "Action of Cyanogen Ha- lides on Phenylhydrazine IV. Transformation Into Derivatives of o-Phenylenediamine", J. Org. Chem., 13, 1584-1586, 1919.
10. Algül, Ö., "Bazı 5-Sübstitüe-2-Hidroksimetilbenz- imidazol Türevlerinin Platin (Il) Kompleksleri Üzerinde Çalışmalar", G.Ü. Sağlık Bilimleri Ens- titüsü Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Yüksek Li- sans Tezi, Ankara, 1994.
11. Bera, B. C., Chakrabartty, M. M., "Amperometric Ti- tration of Palladium, Silver and Copper with Benz-
imidazol-2-ylmetlıanethiol, and HS Application to Non-ferrousMetarials", Talanla, 13, 1186-1190, 1966.
12. Bark, L. S., Rixon, A., "The Spectrofluorimetric De- termination of Gallium, Indium and Zinc with 2,2'- pyridylbenzimidazole", Ana!. Chim. Acta, 45, 425- 432, 1969.
13. Busev, A. L, "Some Sulphur-Containing Organic Compounds as Reagents for the Photometric Deter- mination of Seleni um", Talanta, 11, 485-493, 1964.
14. Addison, A. W., Hendriks, H. M. )., Reedijk, )., Thompson, L. K., "Copper Complexes of the "Tri- pod" Ligand Tris (2-benzimidazolylmethyl) amine:
Five and Six-Coordinate Copper (Il) Derivatives and Some Copper (I) Derivatives", Inorg. Chem., 20, 103-110, 1981.
15. Nakato, Y., Onoda, M., Sakurai, T., Nakahara, A., Kinoshita, L, Ooi, S., Copper (il) Complexes with Tropidal Imidazole-containing Ligands. Structure- Electrochemistry Relationship", Inorg. Chinı. Acta, 151, 55-59, 1988.
FABAD J. Pharm. Sci., 20, 29-40, 1995
16. Randolph, A. L., Richard, E. N., Lawrence, Q. Jr.,
"Alkane Functionalization by Non-Porphyrin Iron Complexes: Mechanistic Insights", Inorg. Chem., 29,
2553-2555, 1990. .
17. Patel, V. K., Chudasama, U. M., Bhattacharya, P. K.,
"Study ol Ternary Complexes of Copper ([]) Con- taining Tertiary Amines and Adenosine-5'- triphosphate in Dioxan-Water Media",]. Chem. Sac.
Dalton Trans., 1091-1093, 1983.
18. Juen, S., Xueyl, L., Liaorong, C., Baoshen, L., "Syn- thesis and Structural Characterization of the Cop- per (ll) Complex with 2-(Ethylthiomethyl)- benzimidazole", Inorg., Chim. Acta, 153, 5-7, 1988.
19. Reltmeijer, F. J., Birker, P. ). M., Gorter, S., Reedijik, )., "Copper (!) and Copper (il) Chelates Containing Irnidazole and Thioter Groups; Synthesis of the Li- gand 1,2-Bis-(benzimidazole-2'-ylmethylthio)-ben- zene (bbtb) and the X-Ray Crystal structure at-52°C of [Cu (bbth) (H20)] [Cl04Jı. 5EtOH", J. Chem. Soc.
Dnlton Trans., 1191-1198, 1982.
20. Bastida, R., Gonzales, S., Rodriguez, T., Sou,sa, A.,
"Electrochemical Synthesis of Neutral Divalent Transition-metal Complexes with Tetradentate Thioether-BenzimidaZOie--containing Ligands", f.
Clıem. Soc. Dalton Trans., 3643-3646, 1990.
21. Lane, T. )., Nakagawa, !., Walter, ). L., Kandathil, A.
J., "Infrared Investigation of Certain Imidazole De- rivatives and Their Metal Chelates", Inorg. Chem., 1 (2), 267-276, 1962.
22. Lane, T. )., C. S. C., Quinlan, K. P., "Metal Binding ol the Benzimidazoles", J. Am. Chem. Sac., 82, 2994- 2997, 1960.
23. Schilstra, M. )., Birker, P. )., Verschoor, G. C., Reed- ijk, )., "Copper(I) and Copper (II) Compounds ofl,7- Bis (2-benzimidazolyl)-2,6-dithiaheptane (BBDHP X-ray Structure of Linearly Coordinated Copper (!) in theCation [Cul (BBDHP) ]+" Inorg. Chem., 21, 2637- 2644, 1982.
24. Reddy, P. S., Omprakash, K. L, Chandrapal, A. V., Reedy, M. L. N., "Formation Constants of Chelated 2-Mercaptomethyl-benzimidazole and 2-Mercap- toethylbenzimidazole with, Co (II), Ni (il) and Zn (il)", Indian J. Chem., 26A, 532-533, 1987.
25. Schrauzer, G. N., Windgassen, R. )., "Alkylcobal- oximes and Their Rclation to Alklycobalamins", J.
Am. Chem. Soc ., 88 (16), 3738-3743, 1966.
26. Costa, G., Mestroni, G., "Reduction of Cobalt Che- lates of Bis (Acetylacetone) - Ethylenediamine and Synthesis of Organo--cobalt Derivatives", J. Orga- nometal. Chem., 11, 325-332, 1968.
27. Sibert, J. W., Schrauzer, G. N., "Enzymatic and Non- enzymatic Demethylation of Methylcobalamin and Abiogenic Cobaloxime Model Substrates. Methane Biosynthesis by Methanobacillus omelianskii", J. Anı.
Clıem. Soc., 92 (5), 1421-1423, 1970.
28. Sasaki, T., Matsunaga, F., "Synthesis of Vitamin B12 Model Compounds", Bul/. Chem. Soc. Japon., 42, 1308-1316, 1969.
29. Marzilli, L. G., Marzilli, P. A., "Magnetic Spin Equi- libria in Some New Five-Coordinate Schiff Base Complexes of Cobalt (II)", Inorg. Clıeın., 11 (3), 457- 461, 1972.
30. Chen, Q., Marzilli, L. G., Pahor, N. B., Randacclo, L., Zangrando, E., "Model Studies of Coenzyme B12 Dependent Diol Dehydratase. 1. Synthetic, Physical Property, and Studies of Two Key, Cobalt-Bound, Putative diol Dehydratase Intermcdiates", J. Anı.
Chem. Soc., 105, 7592-7604, 1983.
31. Chen, Q., Marzilli, L. G., Pahor, N. B., Randaccio, L., Zangrando, E., "Syntheses, Structures and Ligand Dissociation Kinetics of Vitamin B12 Model Con1- pounds with Exceptionally Poor Electron Donating Groups, LCo(DH)2CHX2 (X= Cl or Br)", lnorg. Clıim.
Acta, 144, 241-248, 1988.
32. Seeber, R., "Electrochemical Synthesis of "Costa- Type" Cobalt Complexes", Organon1etallics, 8, 2377- 2381, 1989.
33. Adman, E. T., Stepkamp, R. E., Sieker, L. C., Jensen, L. H., J. Mol. Biol., 123, 35, 1978. Rel.: Kaynak: 4.
34. Nishida, Y., Oishi, N., Kida, S., "ESR Spectra of Hal- ogeno-Copper (ll) Complexes with Tripod-like Li- gands", Inorg., Chim. Acta, 44, 257-258, 1980.
35. Drolet, D. P., Manuta, D. M., Less, A. J., Katnani, A. D., Coyle, G. )., "FT-IR and XPS Study of Copper OD Complexes oflmidazole and Benzimidazole", In- org. Chim. Acta, 146, 173-180, 1988.
36. Groeneveld, C. M., Feiters, M. C., Hasnain, S. S., Van Rijn, )., Reedijk, )., Canters, G. W., ''The pH and Redox-State Dependence of The Copper_ Site in Az- urin from Pseudomonas aeruginosa as Studied by EX- AFS", Biochiın. Bioplıys. Acta, 873, 214-227, 1986.
37. Dagdigian, ). V., Reed, C. A., "A new Series of lmi- dazole Thioether Chelating Ligands for Bioinorgan- ic Copper", Inorg. Chem., 18 (9), 2623-2626, 1979.
38. Dagdigian, ). V., McKee, V., Reed, C. A., "Structural Comparison ofa Redox Pair of Copper (]/il) Com- plexes Having Benzimidazole Thioether Ligands", Inorg. Chem., 21, 1332-1342, 1982.
39. Haga, M., Ano, T., Kano, K., Ya"mabe, S., "Proton- Induced Switching of Metal-Metal Interactions in
