ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ
KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE
Proje Türü :Lisansüstü Tez Projesi (Doktora) Proje No : 17L0430006
Proje Yürütücüsü : Prof. Dr. Nuri Özalp
Proje Başlığı : Kesirli Basamaktan Bazı Dinamik Modeller Üzerine
Yukarıda bilgileri yazılı olan projemin sonuç raporunun e-kütüphanede yayınlanmasını;
İSTİYORUM
İSTEMİYORUM GEREKÇESİ:
08.07.2019 Prof.Dr. Nuri ÖZALP
İmza
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ SONUÇ RAPORU
Kesirli Basamaktan Bazı Dinamik Modeller Üzerine
Prof. Dr. Nuri ÖZALP
Dr. Özlem ÖZTÜRK MIZRAK
17L0430006
11.05.2017
11.05.2019
30.05.2019
Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara "2019"
I. PROJE BAŞLIĞI: KESİRLİ BASAMAKTAN BAZI DİNAMİK MODELLER ÜZERİNE
ÖZET
Bu projenin temel motivasyonu, kesirli analizi kanser dinamiğini, özellikle de prostat kanseri dinamiğini modellemede kullanışlı bir araç olarak tanıtmaktır. Bu bağlamda öncelikle prostat kanseri gelişiminde androjenlerin tartışmalı rolü ele alınmış ve savunulan hipoteze göre hücre kota fenomeni ile kurulmuş başka bir modele karşı lojistik büyüme terimleriyle oluşturulmuş yeni bir model ortaya atılmıştır. Daha sonra bu modelin hücre kota modeline kıyasla bir buçuk döngülük kesikli androjen deprivasyon terapisi için prostat spesifik antijen ve androjen verilerine daha küçük ortalama kare hatası ile daha iyi uyum sağladığı gösterildikten sonra modellerin kesirli versiyonlarının ise klasik eşleniklerine göre uyumu daha da iyileştirdikleri gösterilmiştir. Ayrıca geleceğe dönük hangi çalışmaların yapılabileceğine dair de ayrı bir bölüm açılmıştır.
TITLE: ON SOME FRACTIONAL DYNAMIC MODELS ABSTRACT
Actually the main motivation for the contents of this project is to introduce fractional calculus as a prospective mathematical tool for cancer dynamics, in particular prostate cancer modelling. In this context, firstly, our main problem on the controversial role of androgens for prostate cancer development is handled and according to our hypothesis a new mathematical model consisting of conventional logistic growth phenomena is constructed versus another prospective model based on a ecological phenomena, cell quota. Then, we compare these two models demonstrating the mean squared error (MSE) values for androgen and prostate-specific antigen (PSA) for the first 1.5 cycles of intermittent androgen suppression (IAS) therapy administered to 62 selected patients from the Vancouver Prostate Center (Vancouver, BC, Canada). To reduce MSE values, we also generate the fractional version of the model and verify that fractional differentiation provides better data fitting for mathematical modelling. Moreover, with a discussion part, which hints for future works should be taken into account are pointed out.
II. AMAÇ VE KAPSAM
Jackson’ın (2004) ve Ideta’nın (2008) model formülasyonları, normal androjen ortamlarında androjen bağımsız (Androgen Independent (AI)) hücrelerin androjen bağımlı (Androgen Dependent (AD)) hücrelere karşı seleksiyonda ya elendiği ya da ortaya çıkamadıklarını kabul etmektedir. Yazarların da belirttikleri gibi bu varsayım AI hücrelerinin tedavi edilmemiş prostat kanserlerinde görülmediği şeklindeki biyolojik gözleme dayanılarak savunulabilir; ancak hala androjence zengin bir ortamda AI hücreleri üzerinde seleksiyonun nasıl gerçekleştiğine dair açık uçlu bir soru ortadadır. Böylesi bir ortamda seleksiyonun AI hücreleri aleyhine olabileceği kesinlikle muhtemeldir. Alternatif olarak, AI fenotipi nötr olabilir yani seleksiyon tarafından ne desteklenebilir ne de karşı konulur. Daha sonraki durumlarda androjen ablasyonu başlamadan AI hücrelerinin en azından küçük bir popülasyonunun prostat kanserlerinde görülebilece¼gi umulabilir. Nötr karakterler genetik yolla popülasyonlar arasında yayılabildiğinden, nadiren de olsa bazı durumlarda AI hücre popülasyonu androjen ablasyonu öncesinde yeterince ölçülebilir hale gelebilir.
Jackson’ın (2004) Androjen Deprivasyon Terapisi (ADT) modeli spesifik olarak yüksek androjen konsantrasyonuna sahip ortamlarda seleksiyonun androjen bağımsız klonlara karşı gerçekleştiği hipotezine dayanmaktadır. Bu noktada, bazı durumlarda fizyolojik androjen seviyelerinin androjen bağımsız hücrelerde apoptozu tetikleyebileceğine dair özellikle in vitro hücre dizisi verilerinden yola çıkan bazı kanıtlar mevcuttur; ancak hormon dirençli kanser vakalarında androjenlerin verilmesi neredeyse daima hastalığın alevlenmesiyle sonuçlanır (flare-up fenomeni) (Heinlein ve Chang 2004).
Dahası AI hücreleri genellikle Androjen Reseptörlerine (AR) kısmen bağımlılıklarını sürdürmeye devam ederler ve çoğunlukla androjen bağımsız asamaya AR bağımlı genleri aktive ederek geçerler. Hatta AI hücrelerinin genellikle aşırı hassas androjen resöpterlerinin olduğu bilinmektedir (Portz ve Kuang 2013).
Bu gözlemler androjenlerin hem AI hem de AD hücrelerinin proliferasyonunu artırdığına yönelik alternatif hipotezi destekler. Dolayısıyla bizler çalışmanın ilerleyen bölümlerinde AD ve AI hücreler demektense, bunların yerine sırasıyla Kastrasyon Sensitif (KS) ve Kastrasyon Dirençli (KD) hücre demeyi tercih edeceğiz.
Bahsi geçen alternatif hipotez altında, Portz vd. (2012) zaten Kesikli Androjen Deprivasyonu (KAD) terapisinin dinamiğini matematiksel ekolojideki bir fenomen olan ve hücre içi besin miktarını büyüme hızıyla ilişkilendiren hücre kota modelini (Droop 1973) hem KS hem de KD hücre büyümesini modellemede kullanarak incelemişlerdir. Portz vd. nin (2012) çalışmasında (PKN modelde) hücre kotası her bir hücre popülasyonu için hücre içi androjen konsantrasyonu olarak tanımlanmıştır. Androjen verisinin hücre kotasını modellemede kullanıldığı bu çalışma, Prostat Spesifik Antijen (PSA) verilerine titizlikle uyum sağlamaktadır. Bu modeli onun biyolojik gerçekliğinden ödün vermeden ilerletmek üzere Baez ve Kuang (2016) iki tane sadeleştirilmiş model ortaya koymuşlardır. Bu modellerle prostat kanseri için androjen direncini modellemedeki nihai hedefe daha da yaklaşan yazarlar aynı zamanda PKN modelle hemen hemen benzer bir veri uyumu yakalarken, geleceğe dönük PSA değerleri için daha iyi tahmin sonuçları elde etmişlerdir. Önerdikleri modellerin PKN modele göre bir başka avantajı ise PSA ve androjen verilerine eş zamanlı olarak doğru bir şekilde uyum sağlayabilmesidir. Oysa ki PKN model sadece PSAverisine uyum sağlamaktadır.
Bu noktada bizim sorumuz ise şudur: "Kanserli hücrelerin büyümesini hücre kotasından ziyade iyi bilinen lojisitik büyüme terimleriyle temsil ederek yeni bir model oluşturabilir miyiz?". Bu soruya cevap
niteliğinde oluşturulan lojistik modeller aşağıda verilmiştir; ancak onlara geçmeden önce Baez ve Kuang’ın (2016) (BK) modelini hatırlayalım:
dir ve u(t), her iki lojistik model için de yukarıdaki BK modeldekilerle aynı kabul edilmiştir. BK modellerle ortak olan varsayımların dışında KS ve KD hücrelerinin birbirlerine karşı proliferatif avantajlarının androjen seviyesine göre değiştiği, bir başka deyişle, androjenin belli bir eşik değerin altında KD hücrelerinin daha iyi bir proliferatif avantaja sahip olduğu, bu eşik değerin üstündeyse KS hücrelerinin yeniden proliferatif anlamda avantajlı hale geçtiği kabul edilmiştir. Bu varsayımı yakalayabilmek için büyüme terimleri modellenirken n < m kısıtlaması altında Hill fonksiyonları kullanılmıştır. Dolayısıyla n, 0.01 ve 2.99 arasında değişirken olarak kabul edilmiştir.
Androjence zengin ortamlarda Hill fonksiyonlarında ciddi bir değişim olmamasını dilediğimizden, k değerlerini 0.1 ve 1 arasında alırken sıfıra yaklaşan düşük androjen seviyeleri için matematiksel
belirsizlikleri engellemek adına n ve k değerlerinin alt sınırları için daha küçük değerler almaktan kaçınılmıştır. Hücre içindeki androjen de büyüme için kullanıldığından, alınım terimi de serum androjen değeri arttıkça maksimum alınım hızı ye yaklaşacak şekilde Hill fonksiyonu kullanılarak modellenmiştir. Bu terim için, a hasta serumundaki maksimum androjen değeri olmak üzere olarak kabul edilmiştir. Diğer parametre değerleri ise büyük ölçüde BK modellerindeki parametre değerleriyle aynıdır.
Farklı olarak kanser hücrelerinin taşıma kapasitesi θ, Rutter ve Kuang’ın (2017) çalışmasında öngördükleri gibi alınmıştır. Araştırma boyunca önerilen bu lojistik modellerin analiz ve kalibrasyonu için Bruchovsky vd. nin (2006a) Vancouver Prostate Merkezi’nde (Vancouver, BC, Kanada) tedavi görmüş 109 hasta üzerinden tuttukları veriler kullanılmıştır. Tedavinin ilk bir buçuk döngüsünde hem androjen hem de PSA için en az 20 nokta almak kaydıyla 109 hasta arasından 62’si seçilerek veri uyumu yapılmış, önerilen modellerin daha az ortalama karesel hata ile daha iyi veri uyumu sağladığı, aynı modellerin kesirli versiyonlarının adi eşleniklerine göre uyumu daha da iyileştirdiği bulunmuştur.
Projenin ilerleyen bölümleri bu noktalara eğilecektir.
III. MATERYAL VE YÖNTEM a. Veri
Bu projede kullanılacak olan veriler Vancouver Prostat Merkezi’nde aldıkları radyoterapi sonrası serum PSA düzeyleri artış göstermeye devam eden; ancak herhangi bir metastaz belirtisi bulunmayan hastalar üzerinde yapılan bir çalışmaya aittir (Bruchovsky vd., 2006a). Bu çalışma, üç aydan daha az aldıkları neoadjuvant androjen baskılaması haricinde daha önce uzun süreli bir hormonal baskılama tedavisi almamış ve kemik metastazı gibi uzak metastaz belirtisi bulunmamakla birlikte aldıkları radyoterapi sonrası PSA nüksü yaşamış hastalar üzerinedir. Hastaların serum PSA değerleri androjen baskılama tedavisi öncesinde 6 µg/L’den daha büyüktür. Her bir döngüde tedavi, dört haftalık siproteron asetat uygulamasının ardından löprolid asetat ve siproteron asetat kombinasyonun ortalama 36 hafta boyunca uygulanmasını içermektedir. Eğer bu sürenin sonunda serum PSA değeri 4 µg/L’den daha küçükse tedaviye ara verilir. Eğer hastanın serum PSA değeri bu eşiğin üstünde kalmaya devam ederse, hasta çalışma kapsamından çıkarılır. Tedavinin kesilmesinin ardından, hastanın serum PSA ve androjen değerleri dört haftalık periyotlarla takip edilir. Hastanın serum PSA değeri 10 µg/L’yi aştığında ise tedaviye yeniden başlanır. Veri setine Bruchovsky (2006b) ile referans verdiğimiz linkten ulaşılabilir.
b. Ortalama Kare Hatası
Modelleri karşılaştırabilmek ve her bir hasta için optimum parametre değerlerini belirleyebilmek için için MATLAB’ın (MATLAB 9.1, The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA) hazır bir fonksiyonu olan, iç nokta algoritmasını (Interior Point Algorithm) kullanan fmincon kullanılmıştır. Bu algoritma, daha önce literatür kaynaklarından belirlenmiş aralıklarda, PSA ve androjen verileri için ortalama kare hatasını (mean squared error, MSE) minimize edecek parametre değerlerini araştırmaktadır. MSE aşağıda verilen eşitliklerle hesaplanmıştır:
Burada N veri noktalarının toplam sayısını, PiPSA veri değerini, modelin ürettiği PSA değerini temsil etmektedir. Aynı şekilde, Qiandrojen veri değerini, modelin ürettiği androjen değerini temsil etmektedir. Daha sonra fmincon kullanılarak minimize edilecek olan amaç fonksiyonu
her iki hatanın eşit ağırlıklı kombinasyonu şeklindedir.
IV. ANALİZ VE BULGULAR
Bu bölümde Bölüm 2’de belirtilen tek ve iki popülasyonlu BK ve lojistik modellerin kesirli versiyonları tanıtılacaktır. Daha sonra bunların kararlılık analizleri yapılıp sonuçlar nümerik simülasyonlarla tartışılacaktır.
a. Kesirli Model 1: Tek Popülasyonlu Kesirli BK Modeli
Burada i=1,2,3,4 için αi∈ (0,1]olup Caputo tip kesirli türevi temsil etmektedir.
b. Kesirli Model 1*: Tek Popülasyonlu Kesirli Lojistik Model
Burada i=1,2,3,4 için 𝛽𝑖 ∈ (0,1] olup Caputo tip kesirli türevi temsil etmektedir.
c. Tek Popülasyonlu Kesirli BK ve Lojistik Modellerin Dinamikleri
Kesirli Model 1’in Kararlılık Analizi
Kesirli Model 1*’ın Kararlılık Analizi
Durum 1: Yeniden nüks yaşanmadığında (1, 15, 17ve 63. hastalar)
Durum 2: Yeniden nüks olmaksızın metastaz yaşandığında (32, 64 ve 83. hastalar)
Durum 3: Yeniden nüks olduğunda (12, 19, 36 ve 101. hastalar)
d. Kesirli Model 2: İki Popülasyonlu Kesirli BK Modeli
e. Kesirli Model 2*: İki Popülasyonlu Kesirli Lojistik Model
dir.
f. İki Popülasyonlu Kesirli BK ve Lojistik Modellerin Dinamikleri
Tek popülasyonlu modeller için izlenen metodoloji aynı şekilde iki popülasyonlu modellerin kararlılık analizleri için de izlenmiştir; ancak sonuçlar kısalık açısından burada verilmeyecek olup sadece bu modeller için geçerli olan PSA ve androjen verileri için hesaplanan MSE değerlerine ait tablo ve nümerik simülasyonlar paylaşılacaktır.
Yukarıdaki tablodan görülmektedir ki PSA değerleri için bir MSE karşılaştırılması yapıldığında bu modellerin kesirli eşleniklerinin hatayı düşürdüğü açıktır. Aynı karşılaştırma androjen değerleri için yapıldığında ise kesirli eşleniklerde hatanın ya hemen hemen aynı kaldığı ya da düştüğü görülmektedir.
Durum 1: Yeniden nüks yaşanmadığında (1, 15, 17ve 63. hastalar)
Durum 2: Yeniden nüks olmaksızın metastaz yaşandığında (32, 64 ve 83. hastalar)
Durum 3: Yeniden nüks olduğunda (12, 19, 36 ve 101. hastalar)
Optimal khi values for patients in numerical simulations (for TPFBK model)
Optimal psi values for patients in numerical simulations (for TPFL model)
Burada αi (i=1,2,3,4) değerleri CS ve CR hücrelerinin net büyüme hızları ve sırasıyla serum androjen ve PSA nın difüzyon hızlarını temsil etmektedir. Örneğin OPFBK modeldeki 1. hasta için CS hücreleri CR hücrelerden biraz daha hızlı bir büyüme gösterseler de androjen PSA dan daha hızlı difüzyona uğramaktadır. Diğer hastalara ait değerler benzer şekilde yorumlanabilir.
V. SONUÇLAR
Bu projeyle tek ve iki popülasyonlu BK ve lojistik modellerin kesirli versiyonlarını oluşturduk ve kesirli eşleniklerin adi modellere nazaran MSE değerini ya hemen hemen aynı bıraktığını ya da düşürdüğünü gördük. Bu yüzden diyebiliriz ki kesirli türevleme daha iyi veri uyumu sağlayarak modelleme için iyi bir alternatif oluşturur. Öte yandan bu projede oluşturulan çok basamaklı kesirli sistemler adi eşleniklerine göre parametre sayısını artırdığından dezavantajlı konuma düşmektedirler.
Dolayısıyla gelecek çalışmalar için biyolojik gerçeklikten ödün vermeksizin daha az parametreli modeller oluşturmak önceliğimiz olmalıdır. Projedeki kesirli modeller daha az hata ürettiği belirtilen Dolaylı PI Yamuk Kuralı (Implicit PI Trapezoidal Rule) kullanılarak da çözülmeli ve MSE sonuçlarındaki değişime bakılmalıdır. Buna ek olarak, TPBK ve TPL modellerin kesirli ve gecikmeli versiyonları karşılaştırılabilir, birbirlerinin ileri ve eksik yönleri araştırılabilir. Son olarak kastrasyon direnci hakkında tahminler yapabilmek için bu kesirli modellere Kalman filtresi uyumu uygulamak gelecek çalışmalar için başka bir yön olabilir.
VI. KAYNAKLAR
Bruchovsky, N., “Clinical Research”, 2006b
http://www.nicholasbruchovsky.com/clinicalResearch.html Son erişim tarihi: 18 Temmuz 2018.
Bruchovsky, N., Klotz, L., Crook, J., Malone, S., Ludgate, C., Morris, W. J and Gleave, M. E., Goldenberg, S. L. 2006a. “Final results of the Canadian prospective Phase II trial of intermittent
androgen suppression for men in biochemical recurrence after radiotherapy for locally advanced prostate cancer: Clinical parameters", Cancer, 107, 2, 389-395.
Baez, J., Kuang, Y., 2016. Mathematical models of androgen resistance in prostate cancer patients under intermittent androgen suppression therapy, Appl. Sci., 6, 352, doi:10.3390/app6110352.
Droop, M., 1973. Some thoughts on nutrient limitation in algae1. J. Phycol., 9, 264-272.
Garrappa, R. Numerical Solution of Fractional Di¤erential Equations: A Survey and a Software Tutorial Mathematics 2018, 6, 16, doi:10.3390/math6020016.
Heinlein C., Chang, C., 2004. Androgen receptor in prostate cancer. Endocrine Rev., 25, 276.
Ideta, A., Tanaka, G., Takeuchi, T., Aihara, K., 2008. A Mathematical Model of Intermittent Androgen Suppression for Prostate Cancer. J Nonlinear Sci, 18, 593-614.
Jackson, T. L., 2004. A mathematical model of prostate tumor growth and androgen independent relapse. Disc Cont Dyn Sys B 2004, 4:187.201.
Mizrak, O.O. & Ozalp, N. Comp. Appl. Math. (2018) 37: 2503, https://doi.org/10.1007/s40314-017- 0462-9.
Portz, T., Kuang, Y., Nagy, J., 2012. A clinical data validated mathematical model of prostate cancer growth under intermittent androgen suppression therapy AIP Adv., 2, 1.14.
Rutter, E. M., Kuang, Y., 2017. Global dynamics of a model of joint hormone treatment with dendritic cell vaccine for prostate cancer. DCDS-B, 22, 1001-1021.
W. Deng and C. Li, Analysis of fractional di¤erential equations with multi-orders, Fractals, 15(2) (2007), 173.182.
W. Lin, Global existence theory and chaos control of fractional differential equations, Journal of Mathematical Analysis and Applications, 332 (2007), 709.726.
Y. Ding and H. Ye, A fractional-order di¤erential equation model of HIV infection of CD4+T-Cells, Mathematical and Computer Modeling, 50 (2009), 386.392.
Z.M. Odibat and N.T. Shawagfeh, Generalized TaylorâeTMs formula, Applied Mathematics and Computation, 186 (2007), 286.293.
VII. EKLER
a. Mali Bilanço ve Açıklamaları
b. Makine ve Teçhizatı,n Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair Açıklamalar c. Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar
d. Sunumlar (11th Annual Symposium on Biomathematics and Ecology Education and Research (http://www.symposium.beer))
e. Tezler
Bu projeden elde edilen sonuçların bir kısmı 30 Kasım 2018 tarihinde oy birliği ile kabul edilen “Kesirli Basamaktan Bazı Dinamik Modeller Üzerine” başlıklı doktora tezimde paylaşılmıştır.
