Kronik Hepatit B ‹nfeksiyonlu Hastalarda ‹nterferon-Alfa ve Lamivudin Kombinasyonu Sa¤alt›m›n›n Etkinli¤inin De¤erlendirilmesi

(1)

‹nterferon-Alfa ve Lamivudin Kombinasyonu Sa¤alt›m›n›n Etkinli¤inin De¤erlendirilmesi ^#

Tansu YAMAZHAN¹, Bilgin ARDA¹, Ekin ERTEM¹, Sercan ULUSOY¹, Demir SERTER¹

1Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

ÖZET

Kronik hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonunun sa¤alt›m›nda interferon-alfa (IFN-α) ya da lamivudin monoterapileri ile kal›c› yan›t oranlar› düflüktür. ‹mmünmodülatör ve antiviral iki ilac›n birlikte kullan›m› ile additif etkinin sa¤lan- mas› fikri, kronik HBV infeksiyonlar›n›n sa¤alt›m›nda IFN-α+ lamivudin kombinasyonunun uygulanmas›n› gündeme getirmifltir. Bu çal›flmada, klini¤imizde kronik HBV infeksiyonu tan›s› alan olgularda kombinasyon sa¤alt›m›n›n et- kinli¤inin araflt›r›lmas› amac›yla, 12’si naiv, befli nüks olmak üzere toplam 17 hastaya, bir y›l süre ile IFN-α+ lami- vudin uygulanm›flt›r. Sa¤alt›m sonunda 12 naiv hastan›n 11 (%91.6)’inde biyokimyasal ve virolojik yan›t, yine bu gruptan HBeAg’si pozitif olan 8 hastan›n 3 (%37.5)’ünde anti-HBe serokonversiyonu saptanm›flt›r. Nüks hastalar gru- bunda sa¤alt›m sonunda 3 (%60) olguda biyokimyasal yan›t, 4 (%80) olguda virolojik yan›t gözlenirken, olgular›n hiçbirinde anti-HBe serokonversiyonu izlenmemifltir. Sa¤alt›m bitiminden alt› ay sonra nüks grubundan bir olguda HBV-DNA’n›n tekrar pozitif hale geldi¤i saptanm›flt›r. Hastalar›n sa¤alt›m sonras› alt›nc› ay izlemlerinde kombine sa-

¤alt›ma tam yan›t oranlar› naiv ve nüks hastalarda s›ras›yla %91.6 ve %60 olarak belirlenmiﬂtir.

Anahtar Kelimeler: Kronik HBV, interferon-alfa + lamivudin sa¤alt›m›.

SUMMARY

Evaluation of the Effectiveness of Interferon-Alpha and Lamivudine Combination Therapy in Patients with Chronic Hepatitis B Infection

The permanent response rates with interferon-alpha (IFN-α) or lamivudine monotherapies in the management of chronic hepatitis B virus (HBV) infection are low. The idea of providing additive effect by using an immunomodu- lator together with an antiviral agent proposed the administration of IFN-α+ lamivudine combination in the mana- gement of chronic HBV infections. The aim of this study was to investigate the efficacy of combination therapy in cases of chronic HBV infection in our clinic. IFN-α+ lamivudine were administered for one year on totally 17 pati- ents, of which 12 were naive and 5 were recurrent cases. At the end of the therapy, while biochemical and serolo- gical responses were determined in 11 of 12 naive patients (91.6%) anti-HBe seroconversion was determined in only 3 of 8 naive patients who were HBeAg positive initially. In the recurrent cases, biochemical response was ob- served in 3 (60%) patients and virologic response in 4 (80%) while none showed anti-HBe seroconversion. HBV- DNA was again positive after 6 months from the end of the treatment in one case in the recurrence group. The complete response rates observed in the naive and reccurrent patients were 91.6% and 60% respectively.

Key Words: Chronic HBV, interferon-alpha + lamivudine treatment.

# Bu makale, 6. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu (Kas›m 2002, Ankara)’nda poster bildirisi olarak sunulmuﬂtur.

(2)

G‹R‹ﬁ

Kronik hepatit B virüsü (HBV) infeksiyonu, tüm yafl gruplar›nda kronik karaci¤er hastal›klar›n›n en önemli nedeni olmay› sürdürmektedir. Siroz ve hepatoselüler kanser gibi ciddi sa¤l›k sorunlar›na yol açabilmesi nedeniyle, viral replikasyonun sür- dü¤ü tüm kronik HBV’li hastalar›n sa¤alt›m› ge- reklidir (1). Kronik HBV infeksiyonlar›n›n sa¤alt›- m›nda en çok kullan›lan ve dolay›s›yla üzerinde en çok deneyim sahibi olunan ilaç, interferon-alfa (IFN-α)’d›r. Ancak tek bafl›na IFN-αsa¤alt›m› ile elde edilen yan›t oranlar› %30-40’lar› geçmemek- tedir (2). IFN’nin yetersiz etkinli¤i yeni sa¤alt›m seçeneklerini gündeme getirmifl ve son y›llarda kolay uygulanabilirli¤i ve yüksek güvenilirli¤i ile bir nükleozid analo¤u olan lamivudin, bu alanda- ki yerini alm›flt›r. Ancak, sa¤alt›m kesildi¤inde hastal›¤›n yinelemesi, antiviral direnç sorunu ve kullan›m süresindeki belirsizlik, lamivudin sa¤al- t›m›nda halen çözüm bekleyen önemli sorunlar- d›r (3).

IFN-αve lamivudin kombinasyonu, kronik HBV infeksiyonlar›n›n sa¤alt›m›nda günümüzde en s›k uygulanan sa¤alt›m protokollerinden biridir. Anti- viral etkili iki ilac›n birlikte kullan›m›n›n daha yük- sek oranda anti-HBe serokonversiyonu sa¤lad›¤›n›

gösteren çal›ﬂmalar oldu¤u gibi, kombinasyon sa-

¤alt›m›n›n IFN-αveya lamivudin monoterapilerine herhangi bir üstünlü¤ünün olmad›¤›n› savunan çal›flmac›lar da bulunmaktad›r (4-6). Bu çal›flmada kronik HBV tan›s› alm›fl hastalarda IFN-αve lamivudin kombinasyonunun etkinli¤inin araflt›r›l- mas› amaçlanm›flt›r.

MATERYAL ve METOD Çal›ﬂma Gruplar›

Çal›ﬂmaya, 1999-2001 y›llar› aras›nda Ege Üniver- sitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Kli- nik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›’nda, kronik HBV infeksiyonu tan›s› ile izlenen 17 hasta al›nm›ﬂt›r.

Çal›flma grubunu oluflturan hastalar›n 12’sini yeni tan› alm›fl (naiv), beflini ise daha önce alt› ay süre ile haftada üç kez 6 MU IFN-α sa¤alt›m›na karfl›n kal›c› yan›t›n sa¤lanamad›¤› hastalar olufl- turmufltur. Hastalar›n 14’ü erkek, üçü kad›n olup, yafl ortalamalar› 30.3 (18-45) y›l olarak belirlen- mifltir.

Çal›ﬂmaya Al›nma/Al›nmama Kriterleri

Alt› aydan uzun süredir HBsAg pozitifli¤i bulu- nan, HBV-DNA’s› pozitif ve son alt› ay içinde üç kez normalin en az 1.5 kat› veya daha yüksek

ALT/AST de¤erlerine sahip tüm hastalara karaci-

¤er biyopsisi uygulanm›fl ve modifiye Knodell skorlamas› ile histopatolojik de¤erlendirmeleri yap›lm›flt›r (7). Buna göre kronik HBV infeksiyonu tan›s› alan hastalar, yaz›l› onaylar› al›narak çal›fl- maya al›nm›flt›r. HBV infeksiyonu ile birlikte anti- HCV, anti-HDV, anti-HIV veya otoantikor [antinük- leer antikor (ANA), anti düzkas antikor (ASMA), anti karaci¤er-böbrek antikor (LKM)] pozitifli¤i olan, ciddi kalp yetmezli¤i, kronik böbrek yetmezli¤i, psikiyatrik ya da malign hastal›¤› bulu- nan, gebelik ya da emzirme dönemindeki kad›n hastalar ile son alt› ay içinde immün sistemi bas- k›lay›c› ilaç kullananlar çal›flma d›fl›nda b›rak›l- m›flt›r.

Sa¤alt›m ve ‹zlem

Sa¤alt›m, bir y›l süreyle haftada üç kez subkütan yolla IFN-α(9-10 MU) ile oral yolla günde 100 mg lamivudin kombinasyonu ﬂeklinde uygulanm›ﬂt›r.

Hastalar sa¤alt›m›n ilk ay› içinde, haftada bir, daha sonra ayda bir olmak üzere rutin kan ve ALT ve AST de¤erleri, 3., 6. ve 12. aylarda ise serolojik ve virolojik göstergeler aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir. HBV-DNA düzeyleri, hibridizasyon yönte- mi ile kantitatif olarak çal›fl›lm›flt›r. Hastalara kontrol amac›yla karaci¤er biyopsisi yap›lmam›fl, ancak sa¤alt›m sonu izlemi için üç ayda bir kont- role ça¤r›lm›fllard›r. Sa¤alt›m s›ras›nda hiçbir hastada sa¤alt›m› sonland›rmay› gerektirecek düzeyde bir yan etki ile karfl›lafl›lmam›flt›r. Periferik kandaki lökosit say›s› 2000/mm³’ün alt›na düflen iki olguda doz ayarlamas› yap›lm›flt›r.

Bir y›ll›k sa¤alt›m sonunda AST ve ALT de¤erlerinin normale dönmesi; “biyokimyasal yan›t”, serumda HBV-DNA’n›n kayb› ve/veya HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu; “virolojik yan›t” olarak de¤erlendirilmifltir. Sa¤alt›m sonland›r›ld›ktan alt› ay sonra biyokimyasal ve virolojik yan›tlar›n devam etme- si ise “kal›c› yan›t” olarak adland›r›lm›flt›r. Bir y›- l›n sonunda HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu sa¤lananlarda lamivudin sa¤alt›m› kesilmifl, di-

¤er olgularda ise lamivudin sa¤alt›m›na devam edilmiﬂtir.

BULGULAR

Çal›ﬂmaya al›nan naiv ve nüks olgular›n sa¤alt›m öncesi biyokimyasal de¤erleri, HBV-DNA düzeyleri, HBeAg/anti-HBe pozitiflikleri, karaci¤ere ait histolojik aktivite indeksleri ile sa¤alt›m sonras› biyokimyasal ve virolojik yan›tlar› Tablo 1 ve Tablo 2’de özetlenmiﬂtir.

(3)

Bir y›ll›k sa¤alt›m sonunda naiv gruptaki (n= 12) 11 hastada ALT/AST normalleﬂmesi ile serumda HBV-DNA kayb›, HBeAg’si pozitif olan 6 hastan›n 3 (%50)’ünde anti-HBe serokonversiyonu gözlen- miﬂtir. Bu grupta sa¤alt›m sonras› alt›nc› ayda ya- p›lan izlemlerde kombinasyon sa¤alt›m›na kal›c›

yan›t oran›n›n %91.6 oldu¤u belirlenmiﬂtir.

Nüks hasta grubunda ise sa¤alt›m bitiminde dört hastada serumda HBV-DNA kayb›, üç hastada

AST/ALT normalleflmesi gözlenmifltir. Bu gruptan sa¤alt›m bitiminde serumda HBV-DNA kayb› olan ancak AST/ALT de¤erlerindeki yükseklik devam eden bir olgunun, sa¤alt›m sonras› beflinci ay izlemlerinde HBV-DNA’n›n tekrar olumlu hale geldi¤i saptanm›flt›r. Nüks hasta grubunda sa¤alt›m sonras› alt›nc› ayda yap›lan izlemlerde kombinasyon sa¤alt›m›na yan›t oran› %60 olarak belir- lenmifltir.

Tablo 1. Çal›ﬂmaya al›nan naiv hastalar›n sa¤alt›m öncesi ve sonras› özellikleri.

Sağaltım başlangıcı Sağaltım sonrası altıncı ay Virolojik yanıt Hasta HBeAg/anti-HBe ALT-AST HBV-DNA Biyokimyasal HBV-DNA Anti-HBe no pozitifliği (IU/L) (pg/mL) HAİ/fibrozis yanıt kaybı* serokonversiyonu

1 HBeAg 200/97 300 5 (1) + + +

2 HBeAg 120/68 1000 11 (3) + + -

3 HBeAg 257/107 570 10 (3) + + -

4 HBeAg 114/72 34 6 (1) + + +

5 Anti-HBe 112/65 13 8 (1) + +

6 Anti-HBe 70/65 300 4 (1) + +

7 Anti-HBe 89/123 69 15 (3) - -

(85/73) (46 pg/mL)

8 HBeAg 87/85 1000 3 (0) + + +

9 HBeAg 253/127 2000 10 (3) + + -

10 Anti-HBe 184/116 135 10 (1) + +

11 Anti-HBe 209/84 36 8 (1) + +

12 Anti-HBe 87/65 98 8 (1) + +

* Serumda.

Tablo 2. Çal›ﬂmaya al›nan nüks hastalar›n›n sa¤alt›m öncesi ve sonras› özellikleri.

Sağaltım başlangıcı Sağaltım sonrası altıncı ay Virolojik yanıt Hasta HBeAg/anti-HBe ALT-AST HBV-DNA Biyokimyasal HBV-DNA Anti-HBe no pozitifliği (IU/L) (pg/mL) HAİ/fibrozis yanıt kaybı* serokonversiyonu

1 HBeAg 79/60 1800 14 (3) + + -

2 Anti-HBe 95/61 23 9 (1) + +

3 Anti-HBe 233/158 2000 16 (3) - 121

(69/65)

4** Anti-HBe 98/71 324 13 (3) -

(87/90) 45

5 HBeAg 87/65 2000 8 (1) + + -

* Serumda.

** Bu hastada sağaltım bitiminde virolojik yanıt olmasına karşın, biyokimyasal yanıt elde edilememiştir.

(4)

TARTIﬁMA

IFN-αve lamivudin kronik HBV infeksiyonlar›n›n sa¤alt›m›nda lisans alm›ﬂ ilaçlard›r. Ancak her iki ilac›n tek baﬂ›na kullan›mlar› ile elde edilen kal›c›

yan›t oranlar› %50’nin alt›ndad›r (8). Monoterapi- lerde yaflan›lan sa¤alt›m baflar›s›zl›klar›, farkl› etki mekanizmalar› ile etkili olan ilaçlar›n birlikte kullan›lmalar›n› gündeme getirmifltir. Böylece iki ilac›n additif etkisinden yararlan›lmas›n›n, sa¤al- t›m süresinin k›salt›lmas›na ve olas› ilaç direnci- nin yenilmesine de yard›mc› olaca¤› düflünülmüfl- tür (9).

Kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda IFN-αve lamivudin kombinasyon sa¤alt›m› ile ilgili ilk genifl serili çal›flma Schalm ve arkadafllar› taraf›ndan ger- çeklefltirilmifltir (10). Bu çal›flmada, kronik HBV infeksiyonu olan 230 hasta üç gruba ayr›lm›fl ve bir gruba 52 hafta boyunca 100 mg/gün lamivudin, ikinci gruba 16 hafta boyunca 10 MU haftada üç gün IFN-α, üçüncü gruba sekiz haftal›k 100 mg/gün lamivudin arkas›ndan 16 hafta boyunca di¤er grup- lardaki dozlarda lamivudin ve IFN verilmifltir. Elliiki haftan›n sonunda HBeAg serokonversiyonu hedef nokta olarak seçilmifltir. Sonuçta, kombine sa¤al- t›m alanlarda serokonversiyon oran› %29 olarak bulunurken, lamivudin grubunda bu oran %18, IFN grubunda ise %19 olarak saptanm›flt›r.

Gruplar aras›ndaki fark istatistiksel olarak anlams›z olmas›na karfl›n kombine sa¤alt›m›n daha yüksek oranda HBeAg serokonversiyonu sa¤- lad›¤› bildirilmifltir. ALT’nin normale dönmesi ve HBV-DNA’n›n kayb› aç›s›ndan gruplar aras›n- da farkl›l›k saptanmam›flt›r.

Barbaro ve arkadafllar›n›n HBeAg’si pozitif kronik HBV infeksiyonlu hastalarda IFN-α + lamivudin kombinasyonu ile lamivudin monoterapisini karfl›laflt›rd›klar› çal›flmalar›nda, bir gruba 24 hafta süresince kombinasyon sa¤alt›m›, bir gruba da 52 hafta lamivudin sa¤alt›m› verilmifl ve hastalar sa-

¤alt›m bitiminden sonra 48 hafta süresince izlen- miﬂtir (11). Kombinasyon sa¤alt›m› uygulanan grupta %33, monoterapi grubunda ise %15 kal›c›

yan›t sa¤lanm›fl, histolojik iyileflme kombinasyon grubunda %46, monoterapi grubunda ise %27 olarak bulunmufltur. Alt› ayl›k kombinasyon sa¤alt›- m›n›n bir y›ll›k lamivudin monoterapisine göre anlaml› olarak etkin oldu¤u ve kal›c› HBeAg serokonversiyon oran›n› artt›rd›¤› saptanm›flt›r.

Santantonio ve arkadafllar› yapt›klar› bir baflka çal›flmada, HBeAg negatif hastalarda 12 ayl›k lamivudin monoterapisi ile IFN-α+ lamivudin kom-

binasyonu karfl›laflt›r›lm›fl ve kombinasyon sa¤al- t›m›n›n lamivudin sa¤alt›m› kadar etkin oldu¤u, ayr›ca YMDD mutasyonunu belirgin olarak engel- ledi¤i sonucuna var›lm›flt›r (12).

Kombinasyon sa¤alt›mlar›n› destekleyen yay›nlar oldu¤u gibi, her iki ilac›n birlikte kullan›m›n›n çok az additif, fakat kesinlikle sinerjistik olmad›¤›n›

savunan yay›nlar da mevcuttur. Daha önce IFN monoterapisi uygulanm›fl, ancak yan›t al›nama- m›fl HBeAg’si pozitif hastalara 52 hafta süre ile plasebo, lamivudin ve IFN-α+ lamivudin kombinasyonunun uyguland›¤› bir çal›flmada, HBeAg serokonversiyon oranlar› s›ras›yla %13, %12 ve

%18 olarak bulunmuﬂtur (13). Sonuçlar aras›ndaki fark istatistiksel olarak anlams›z bulunmuﬂtur.

Çal›ﬂmam›zda tedavi sonras› alt›nc› ayda naiv ve nüks hastalarda kombine sa¤alt›m ile s›ras›yla

%91.6 ve %60 gibi oldukça yüksek oranlarda yan›t elde edilmifltir. Ancak bu oranlar› sürekli kal›c› ya- n›t olarak de¤erlendirmek yanl›flt›r. Tatulli ve arkadafllar› yapt›klar› çal›flmada, prekor mutasyo- nu olan kronik hepatit B’li hastalara bir y›l süre ile IFN-αve lamivudin kombinasyonu sa¤alt›m› uygu- lam›fllar ve sa¤alt›m sonu virolojik ve biyokimyasal yan›t oran›n› oldukça yüksek (%93) bulmufllar- d›r (5). Ancak, sa¤alt›m sonu 104. haftada kal›c›

yan›t oran›n›n %14’e indi¤ini saptam›ﬂlard›r. Bu nedenle, sa¤alt›m sonras› gerçek kal›c› yan›t oranlar› ancak hastalar›n iki-beﬂ, hatta 10 y›l gibi uzun süreli izlemlerinde saptanabilecektir.

Kronik HBV infeksiyonlar›nda IFN-αsa¤alt›m›na en iyi yan›t oranlar›, yüksek ALT (> 100 IU/mL), düflük HBV-DNA (< 200 pg/mL) düzeylerine sahip, biyop- side orta veya fliddetli inflamatuvar aktivite ile dü- flük fibrozis gösteren hastalarda al›nmaktad›r (14).

Naiv ve nüks hastalar olarak ikiye ay›rd›¤›m›z ça- l›ﬂma grubumuzda naiv hastalar›n ço¤unlukta olmas› ve bu gruptaki hastalar›n yukar›da say›lan IFN sa¤alt›m›na iyi yan›t kriterlerine uygun olmala- r›n›n, (ALT ortalama 148.5, fibrozis ortalama 1.58) sa¤alt›m sonras› yan›t oranlar›n›n yüksek bulun- mas›nda etkili oldu¤unu düﬂünmekteyiz.

IFN sa¤alt›m›na iyi yan›t verme kriterlerinden bi- risi de bafllang›çtaki HBeAg pozitifli¤idir. Naiv hastalar›m›z›n alt›s›, nüks olgular›n›n ise üçü prekor mutant infeksiyonu oldu¤u düflünülen anti-HBe’leri pozitif olan hastalard›. anti-HBe pozitif olan naiv olgular›n biri, nüks olgular›n›n ise ikisi yan›ts›z olarak de¤erlendirilmifltir. Prekor mutant infeksiyonlu olgularda IFN sa¤alt›m›na ya- n›t oran›n›n düflük, nükslerin ise yüksek oranda

(5)

görüldü¤ü bilinmekle birlikte, çal›flmalarda çok farkl› sonuçlar da bildirilmektedir (15). Özellikle ülkemizde yap›lan baz› çal›flmalarda, prekor mutant infeksiyonlu olgular›n IFN sa¤alt›m›na iyi ya- n›t verdikleri ve bu olgularda kal›c› yan›t oranlar›- n›n yüksek oldu¤u belirtilmektedir (16-18). Bu ça- l›flmada olgu say›s›n›n az olmas› nedeniyle bu ko- nuda bir karfl›laflt›rma yap›lmas› mümkün olma- m›flt›r.

Kronik HBV infeksiyonlar›nda, IFN’ye yan›t vermeyen veya yan›t verse de daha sonra nüks göz- lenen olgular›n sa¤alt›m› önemli bir problemdir.

Bu hastalar için günümüzde kabul edilen kesin bir sa¤alt›m flekli bulunmamaktad›r. Nüks eden hastalarda lamivudin, daha uzun süreli ya da yük- sek doz IFN-αveya IFN-α+ lamivudin kombinasyonu, günümüzde denenmekte olan sa¤alt›m yak- lafl›mlar›d›r. Carreno ve arkadafllar›, IFN sa¤alt›- m›na yan›t vermemifl ve HBeAg/HBV-DNA pozitifli¤i devam eden hastalara ikinci kez IFN sa¤alt›m›

uyguland›¤›nda yan›t oran›n›n (%33), kontrol gru- buna göre (%10) daha yüksek oldu¤unu sapta- m›ﬂlard›r (19). Ancak daha önce IFN sa¤alt›m›na yan›t vermeyen hastalarda sa¤alt›m süresini uzatman›n ve tekrar IFN uygulamas›n›n faydal› olmad›¤›n› savunan yay›nlar da mevcuttur (8,20).

Çal›flmam›zda hasta gruplar›n›n yeterli ve eflit sa- y›da olgu içermemesi nedeniyle naiv ve nüks hastalarda kombine sa¤alt›ma yan›t oranlar› karfl›lafl- t›r›lamam›flt›r. Ancak befl nüks olgusunun ikisin- de kombinasyon sa¤alt›m›na yan›t al›namam›fl olmas›, bu görüflü destekler niteliktedir.

Çal›flmam›zda bir y›ll›k sa¤alt›m sonunda anti-HBe serokonversiyonu sa¤lanan üç hastada lamivudin sa¤alt›m› kesilmifl, di¤er hastalarda yan etki gelifl- medi¤i sürece lamivudin sa¤alt›m›n›n devam›na karar verilmifltir. Kombinasyon sa¤alt›m›n›n sonunda lamivudinin ne kadar süre ile kullan›laca¤›

konusunda görüfl birli¤i yoktur. HBsAg kayb› ile HBeAg/anti-HBe serokonversiyonunun lamivudin sa¤alt›m›n›n kesilmesi için kriter olarak al›nmas›- n› savunan yay›nlar vard›r (21). Ancak lamivudin sa¤alt›m› ile HBeAg kayb› (anti-HBe serokonversiyonu ile birlikte veya de¤il) olan hastalar için bile, yan›t›n kal›c›l›¤› bir sorundur. Lamivudin sa¤alt›- m› sonras› HBeAg kayb›n›n kal›c›l›¤›n›n, bir yay›n- da %50, di¤erinde %73 oldu¤u bildirilmektedir (22,23). Serokonversiyon sa¤lanamayan hastalarda lamivudin sa¤alt›m›n›n devam›, direnç geliflimi- nin de art›fl›na neden olmaktad›r. Bu nedenle, uzun süreli lamivudin sa¤alt›m›n›n güvenilirli¤i ve

yarar›, bu alanda halen sürdürülmekte olan çal›ﬂ- malar›n sonuçlar› al›nd›ktan sonra anlaﬂ›lacakt›r.

Sonuç olarak kronik HBV infeksiyonu olan hastalarda IFN-α ve lamivudin kombinasyonunun etkinli¤inin monoterapilerden üstün olup olmad›¤›, halen araflt›r›lmakta olan bir konudur. Bu çal›fl- madaki hasta say›m›z k›s›tl› olmakla birlikte, kombinasyon sa¤alt›m›n›n erken dönem sonuçla- r›n›n oldukça iyi oldu¤unu düflünmekteyiz. Bu ko- nuda ülkemizde çok say›da hastay› kapsayan, uzun süreli ve karfl›laflt›rmal› çal›flmalar›n yap›l- mas› gerekmektedir.

KAYNAKLAR

1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733-45.

2. Wong DKH, Cheung AM, O’Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-in- terferon treatment in patients with HBeAg-positi- ve chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann In- tern Med 1993; 119: 1887-92.

3. Santantonio T, Mazzola M, Iacovazzi T, Miglietta A, Guastadisegni A, Pastore G. Long-term fol- low-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-posi- tive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine. J Hepatol 2000; 32: 300-6.

4. Nunen AB, Janssen HLA, Wolters LM, Niesters HG, Schalm SW. Is combination therapy with la- mivudine and interferon-alpha superior to monot- herapy with either drug? Antiviral Research 2001; 52: 139-46.

5. Tatulli I, Francavilla R, Rizzo LG, et al. Lamivu- dine and alpha-interferon in combination long term for precore mutant chronic hepatitis B. Jo- urnal of Hepatology 2001; 35: 805-10.

6. Multimer D, Naoumov N, Honkoop P, et al. Com- bination alpha-interferon and lamivudine therapy for alpha-interferon-resistant chronic hepatitis B infection: Results of a pilot study. J Hepatol 1998; 28: 923-9.

7. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formu- lation and application of a numerical scoring sys- tem for asseeing histological activity in asympto- matic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;

1: 431-5.

8. Lau DTY, Everhart J, Kleiner DE, et al. Long- term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alpha. Gastroenterology 1997; 113: 1660-7.

9. Lok AS, Heatcote EJ, Hoofnagle HB. Manage- ment of hepatitis B: 2000-Summary of a works- hop. Gastroentrology 2000; 120: 1828-53.

10. Schalm SW, Heathcote J, Cianciaria J, et al: In- ternational Lamivudine Study Group. Lamivudine

(6)

and alpha interferon combinaton treatment of pa- tients with chronic hepatitis B infection: A rando- mised trial. Gut 2000; 46: 562.

11. Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Long- term efficacy of interferon alpha-2b and lamivu- dine in combination compared to lamivudine mo- notherapy in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2001; 35: 406-11.

12. Santantonio T, Niro AG, Sinisi E, et al. Lamivudi- ne/interferon combination therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis B patients: A controlled pilot study. J Hepatol 2002; 36: 799-804.

13. Schiff ER, Karayalcin S, Grimm I, et al: Interna- tional Lamivudine Investigator Groupe. A place- bo controlled study of lamivudine and interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis B who previosly failed interferon therapy (abst). Hepa- tology 1998; 28: 388A.

14. Wong JB, Koff SF, Tine F, Pauker SG. Cost-effec- tiveness of interferon-alfa2b treatment for hepati- tis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1995; 122: 664-75.

15. Brunetto MR, Olivieri F, Rocca G, et al. Naturel course and responce to interferon of choronic he- patitis B accompanied by antibodies to hepatitis B e antigen. Hepatology 1998; 10: 198-202.

16. Sünbül M, Leblebicioğlu H, Köksal İ ve ark. Pre- kor mutant ve mutant olmayan kronik hepatit B infeksiyonlar›nda interferon tedavisine yan›t. Vi- ral Hepatit Dergisi 2001; 2: 286-9.

17. Lok ASF, Akarca U, Greene S. Predictive value of precore hapatitis B virus mutations in spontane- ous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearence. Hepatology 1995; 21: 19-24.

18. Kaymakoğlu S. Kronik B hepatitinde INF tedavi- si. 3. Ulusal Hepatoloji Kongresi, Kronik B ve Delta Hepatiti Tan› ve Tedavisi Ulusal Uzlaşma Toplant›s› Kongre Kitab›. İstanbul: Karaciğer Araşt›rmalar› Derneği, 1999: 25-8.

19. Carreno V, et al. Retreatment of chronic hepatitis B e antigen-positive patients with recombinant in- terferon alfa-2a. Hepatology 1999; 1: 277-82.

20. Perrillo RP. Chronic hepatitis B: Problem pati- ents (including patients with decompansated dise- ase). J Hepatol 1995; 22 (Suppl 1): 45-9.

21. Akarca US. Kronik B hepatitinde interferon d›ş›

tedaviler ve interferon ile yap›lan kombinasyon- lar. K›l›çturgay K, Badur S (editörler). Viral He- patit 2001. Viral Hepatitle Savaş›m Derneği Yay›- n›, 2001: 152-73.

22. Song BC, Suh DJ, Lee HC, Chung YH, Lee YS.

Hepatitis B e antigen seroconversion after lami- vudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea. Hepatology 2000;

32: 803-6.

23. Liaw YF, Leung NWY, Chang TT, et al. Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;

119: 172-80.

YAZIﬁMA ADRES‹

Dr. Tansu YAMAZHAN

Ege Üniversitesi T›p Fakültesi

‹nfeksiyon Hastal›klar› ve

Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›

‹ZM‹R

Kronik Hepatit B ‹nfeksiyonlu Hastalarda ‹nterferon-Alfa ve Lamivudin Kombinasyonu Sa¤alt›m›n›n Etkinli¤inin De¤erlendirilmesi

‹nterferon-Alfa ve Lamivudin Kombinasyonu Sa¤alt›m›n›n Etkinli¤inin De¤erlendirilmesi #

‹nterferon-Alfa ve Lamivudin Kombinasyonu Sa¤alt›m›n›n Etkinli¤inin De¤erlendirilmesi ^#