Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği

(1)

(KOAH) ve geleceği

Türkan TATLICIOĞLU

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara.

ÖZET

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünya ülkelerinde mortalitesi, morbiditesi ve prevalansı oldukça yüksek ve giderek artmakta olan önemli bir sağlık sorunudur. Ancak hastalığın gelişmesinde önemli neden olarak bilinen sigara tüketiminin dünya genelinde kontrole alınamayacağı gerçeği, hastalığın progresif ve irreversibl olarak yanlış algılanması gibi nedenlerle uzun yıllar ihmal edilmiş bir hastalıktır. Son yıllarda KOAH’ın küresel bir sağlık sorunu ve giderek artan sosyoekonomik yüke neden olduğunun farkına varılmasıyla hastalık tıbbi ve bilimsel çevrelerin ve ilaç sanayiinin ilgi oda- ğı haline gelmiştir. Hastalığın daha iyi anlaşılması ve tedavisinde sağlanan önemli gelişmelerle, günümüzde KOAH hasta- larına daha iyimser yaklaşılmakta, hastalık daha iyi tanımlanmakta, daha iyi tedavi edilmektedir. Ne var ki KOAH’ın he- nüz tam anlaşılamadığı bir gerçektir ve nasıl tanımlanacağı ve tedavi edileceği tartışmaları halen sürmektedir. Sigara dı- şında KOAH’ın gelişmesinden sorumlu risk faktörleri, hastalığın patogenezi, kliniği, fenotipleri, komorbiditeleri ve tedavisi konusunda bilgilerimiz oldukça eksiktir. Günümüz KOAH tedavisinde uzun etkili antikolinerjikler ve beta-2 agonistlerin, inhale steroidlerin ve pulmoner rehabilitasyon gibi kronik akciğer hastalığında yaşam boyu uygulanması gereken ilaç dı- şı tedavilerin tedavinin ana bileşenleri olarak uygulamaya girmesi önemli gelişmelerdir. Ancak KOAH’ın ağır sosyoekono- mik yükü karşısında, mevcut tedavilerin tüm kapsamlarıyla kullanılması yanında, hastalığın klinik seyrini değiştirebile- cek yeni tedaviler ve daha etkin sigara bıraktırma stratejileri geliştirilmelidir. KOAH’ın patobiyolojisini, kliniğini anlamaya çalışırken ve tedavi yaklaşımlarının yararlarını değerlendirirken, yeni ve etkin paradigmalara da gereksinim vardır. Gele- cekte KOAH fizyopatolojisi konusundaki bilgilerimizi tüm boyutlarıyla kullanan yeni tedavi paradigmalarının geliştirilme- si büyük önem kazanacaktır. Böylece hastalık daha iyi tedavi edilebilecek ve tedavilerin yararları daha iyi değerlendirile- bilecektir.

Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, KOAH, risk faktörleri, patogenez, fenotiplendirme, tedavi, klinik sonuç ölçümleri, belirteçler.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Türkan TATLICIOĞLU, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Beşevler, ANKARA - TURKEY

e-mail: turkant@gazi.edu.tr

(2)

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tüm dünya ülkelerinde önemli mortalite ve morbidite nedeni bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün 2004 yılında güncellenmiş 2002 ra- poruna göre KOAH 2001 yılında dünya genelinde önde gelen ölüm nedenleri içinde beşinci sı- rada yer almaktadır (1). Önümüzdeki yıllarda hastalığın mortalitesinin daha da artacağı ve 2020 yılında üçüncü sırada ölüm nedeni olacağı beklenmektedir (2).

Günümüzde KOAH prevalansı ile ilgili en doğru veriler başlıca iki kaynağa aittir. Birincisi Ameri- ka Birleşik Devletleri (ABD)’nde 1988-1994 yıl- ları arasında yürütülen oldukça kapsamlı ulusal bir araştırma olan NHANES III araştırmasıdır (3,4). İkincisi ise Güney Amerika’da beş ayrı ül- keye ait beş ilde 2001-2004 yılları arasında ger- çekleştirilen PLATINO çalışmasıdır (5). NHA- NES III araştırmasında 25-75 yaş arasındaki ki-

şilerde KOAH prevalansı %16 olarak saptanmış- tır. Hem hafif hem de orta dereceli KOAH preva- lansı yaşla artmakta olup, erkeklerde kadınlar- dan daha yüksek, beyazlarda siyahlardan daha fazla görülmüştür. PLATINO çalışmasında KOAH prevalansı %7.8’den (Mexico City’de) %19.7’ye (Montevideo’de) kadar değişkenlik göstermiştir.

Prevalans erkeklerde daha yüksek, eğitim düze- yi düşük olanlarda daha fazla bulunmuştur. Da- ha ufak çaplı çalışmalarda, KOAH prevalansının IBERPOC çalışması ile İspanya’da %9.1, Yuna- nistan’da %8.4, bir Avrupa çalışmasında da

%11.4 olduğu gösterilmiştir (6-8).

Türkiye’de mevcut veriler 3 milyon kadar KO- AH hastası bulunduğunu göstermektedir. Eti- mesgut bölgesinde 1976 yılında yapılmış bir ça- lışmada, 40 yaş üstü nüfustaki KOAH prevalan- sının %13.6 olduğu; erkeklerde %20.1, kadınlar- da %8.2 olduğu bildirilmiştir (9).

SUMMARY

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and its future

Türkan TATLICIOĞLU

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important health problem in all countries of the world with its high and steadily increasing mortality, morbidity and prevalence. The disease has long been ignored due to the fact that smo- king which is known as an important factor in the development of the disease could not be taken under control througho- ut the world and due to misperceptions that the disease is progressive and irreversible. In recent years with the understan- ding that COPD is a global health problem and that it creates increasing socioeconomic burden, the disease became the fo- cus of scientific circles and pharmaceutical industry. Together with better understanding of the disease and the significant advances in its treatment, COPD patients are being approached more optimistically, while the disease is being defined and treated more comprehensively. Yet, it is a fact that COPD has not yet been fully understood and discussions regarding how to define and treat the disease are ongoing. Our knowledge about the risk factors other than smoking responsible from de- velopment of COPD, the pathogenesis of the disease, its clinical course, phenotypes, comorbidities and treatment is limited.

Currently we have important advances in the treatment of COPD such as the use of long acting anticholinergics and beta- 2-agonists, inhaled steroids and non-pharmaceutical treatments like pulmonary rehabilitation that have to be in use thro- ughout the life time of the patient as main components of therapy. However, in response to severe socioeconomic burden of the disease, in addition to using the available treatment options in full scope there needs to be new therapeutic possibiliti- es that could modify the disease course as well as more effective smoking cessation strategies. We also need new and ef- fective paradigms while trying to understand the pathobiology and the clinical course of COPD and evaluating the bene- fits of treatment approaches. In future, the development of new treatment paradigms that can make comprehensive use of our knowledge about COPD pathophysiology will gain utmost importance. Thus, the disease will be better treated while treatment effects will be better assessed.

Key Words: Chronic obstructive pulmonary disease, COPD, risk factors, pathogenesis, phenotyping, therapy, outcomes measures, markers.

(3)

Aralık 2003-Ocak 2004 tarihleri arasında Ada- na’da yapılan BOLD çalışmasının ilk sonuçları 40 yaş üstü nüfusta KOAH prevalansının %20 ci- varında olduğunu göstermiştir (10). Sağlık Ba- kanlığı verilerine göre KOAH hastane ölümleri içinde 11. sırada yer almaktadır; 1965-1997 yıl- ları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanılarıyla hastanelerden taburcu olan hastaların sayısında ve bu hastalıklardan ölümlerde anlam- lı artış mevcuttur (11).

KOAH neden olduğu sakatlıklar, iş gücü kayıpla- rı ve sağlık harcamaları dolayısıyla da toplumlar ve sağlık kuruluşlarında oldukça büyük ve giderek artan sosyoekonomik yüke neden olmaktadır.

Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) Amerika’da KOAH’ın doğrudan ve dolaylı maliyetinin 2005 yılında 38.8 milyar dolara ulaştığını bildirmiştir (12). Hastalığın dolaylı maliyetinin dü- şük gelir düzeylerinin olduğu gelişmekte olan ül- kelerde çok daha fazla olduğu aşikardır.

Günümüzde KOAH’ın tanı ve tedavisinde uluslar arası görüş birliği çabalarına rağmen halen has- taların büyük bir kısmı tanı almamış durumdadır ve tanı konulanlar da yetersiz tedavi edilmektedir. NHANES III çalışmasında, hava yolu obst- rüksiyonu bulunan hastaların sadece %50 kada- rının KOAH tanısı aldıkları görülmüştür. Ağır KOAH’ı olup, hastalıklarının mevcudiyetinden habersiz tedavi görmeyen hastalar vardır (3). Bu durumun başlıca nedenleri arasında hastalığın yavaş seyirli olması, klinik anlamlı semptomla- rın genelde akciğer fonksiyonlarındaki kaybın

%50’lere ulaştığında ortaya çıkması, hastaların semptomları sigara içen bir kişi için normal kabul etmesi ya da giderek semptomlara adapte olması sayılabilir. Diğer yandan çoğu sağlık ku- ruluşunda spirometri olmaması, hekimlerin yetersiz bilgisi, hastalığı hastaların kendi kendini istismarına bağlaması gibi yanlış inanış ve tu- tumları da tanıda ve tedavide yetersizliğe neden olabilmektedir. Hastalık genelde orta ya da ileri aşamada tanı almaktadır. Rennard ve arkadaşla- rının 3000’den fazla KOAH hastasında gerçek- leştirdikleri telefon görüşmelerinde, MRC fonksiyon skalasına göre en ağır nefes darlığı sapta- nan hastaların %36’sının hastalıklarını hafif ya da orta dereceli olarak tanımladıkları görülmüş- tür (13). Kişilerin hastalıklarını algılamalarındaki bu eksiklik doğal olarak ailelerin ve toplumun da hastalığın gerçek boyutunu anlamamalarına yol

açmaktadır. Öyle anlaşılıyor ki, KOAH yaşamı- mızın ve çocuklarımızın yaşamlarının da en önemli hastalıklarından biridir.

KOAH’ın küresel bir sağlık sorunu olduğunun ve giderek artan ekonomik ve sosyal yüke neden ol- duğunun iyice anlaşılması üzerine özellikle son yıllarda tıbbi ve bilimsel çevrelerin hastalığa olan ilgisinin belirgin artması, konu ile ilgili araştırma- ların hız kazanması ile KOAH’ın doğasının daha iyi anlaşıldığı ve tedavisinde önemli gelişmeler sağlandığı gerçeği yadsınamaz. Kuşkusuz bu hastalara bugün daha iyimser yaklaşmaktayız. An- cak ne var ki KOAH’ın henüz tam anlaşılamadığı aşikardır ve nasıl teşhis ve tedavi edileceği tartış- maları da halen sürmektedir. KOAH’ın daha iyi anlaşılması ve teşhis ve tedavi edilmesine ilişkin gereksinimler ve sorunlar nelerdir? Tüm dünyada bir salgın haline gelen bu hastalıkla baş edebilmek için geleceğe yönelik beklentiler nelerdir?

GÜNÜMÜZDE KOAH

KOAH’ın günümüzde en yaygın kullanılan tanı- mı GOLD “KOAH’a küresel yaklaşım” oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır. GOLD’un 2001 yılına ait “KOAH tanısı, tedavisi ve önlen- mesi için küresel strateji” başlıklı uzlaşı raporunda KOAH “tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır.

Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıtla ilişkilidir”

olarak tanımlanmıştır (14). Daha önceki tanım- lamalarla sadece hava akımı sınırlanması mev- cudiyeti ile tarif edilen KOAH’ın ilk kez bu tanım- la aynı zamanda inflamatuvar bir hastalık oldu- ğu belirtilmiştir. KOAH’ta kronik hava akımı sı- nırlanmasının nedeni akciğerde oluşan inflamasyonun yol açtığı parankim harabiyeti (amfizem) ve küçük hava yollarında başlıca inflamasyon ve fibrozisin yol açtığı obstrüksiyon (obstrüktif bronşiyolit veya küçük hava yolu hastalığı)’dur.

Amfizem ve bronşiyolitin hava akımı obstrüksi- yonuna katkısı ve derecesi kişiler arası farklılık gösterdiği gibi bu iki lezyon arasındaki potansiyel ilişki de bilinmemektedir.

KOAH sistemik etkilere de sahip bir hastalıktır.

Günümüzde tanım ile ilgili başlıca kavram deği- şikliği, KOAH’ın aynı zamanda sistemik bir has- talık olduğu; eşlik eden ve sık görülen komorbiditelerin hastalığın şiddeti ve mortalitesine katkı-

(4)

larının bir hayli olduğudur (15). KOAH’ta başlı- ca kas-iskelet sistemi (örneğin; kas disfonksiyonu ve osteoporoz), kardiyovasküler sistem (ör- neğin; ateroskleroz), endokrin ve sinir sistemi si- garadan bağımsız olarak etkilenmektedir (16,17). Bu nedenle güncellenmiş 2006 yılı GOLD raporunda KOAH “her hastada farklı farklı hastalığın ağırlığına katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilerle korunulabilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın akciğer komponenti tam reversibl olmayan hava akımı sınırlanmasıyla karakterize olup, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akci- ğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıtla ilişkilidir” olarak tanımlanmaktadır (18). Bu ta- nım, hastalık tanımına iki önemli boyut daha ka- zandırmıştır. Bunlardan birincisi, sistemik etkilerle seyreden bir hastalık olduğu, ikincisi de ön- lenebilir ve tedavi edilebilir olduğudur. KOAH yalnız akciğer hastalığı olarak değil, sistemik etkilerle birlikte seyreden bir hastalık olarak ele alındığında sadece önlenebilir değil; aynı zamanda tedavi edilebilir bir hastalığa dönüşmek- tedir. Çünkü sistemik tutulum, akciğer fonksi- yonlarına etkiden bağımsız olarak tedavi yakla- şımlarının hedefi olduğunda tedavi sonuçları olumlu etkilenmekte, farklılaşmaktadır. Son yıl- larda KOAH’a daha iyimser yaklaşımımızın al- tında yatan önemli nedenlerden biri de budur.

KOAH’ta başlıca risk faktörü sigara içimidir. An- cak sigara içimi tek risk faktörü değildir. Orga- nik ve inorganik tozlar, hava kirliliği, akciğer in- feksiyonları, akciğerlerin gelişimine ait bozukluklar, alfa1-antitripsin eksikliği gibi genetik fak- törler diğer önemli risk faktörleridir (18). Geliş- miş ülkelerde en yaygın görülen çevresel risk faktörü sigara içimi ve mesleksel maruziyet ol- duğu halde, ülkemiz dahil gelişmekte olan ülke- lerde organik yakıt kullanımı gibi iç ortam hava kirliliğinin de sık rastlanılan bir çevresel risk fak- törü olduğu söylenebilir.

Sigara içimi hava yolunda epitel yüzeyinde oksidan hasara yol açarak inflamasyonu başlatır. İnf- lamasyonda rolü olan başlıca hücreler makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofillerdir.

Ancak epitel hücreleri yanında eozinofiller, mast hücreleri, dendritik hücreler, B lenfositler, naturel killer hücrelerin de bu inflamasyonda yer aldığı bilinmektedir (19). Başlıca nötrofil elastaz, matriks metalloproteinazları gibi proteazlar; tümör

nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ), interlökin (IL)-1β ve IL-6 gibi sitokinler;

IL-8 gibi kemokinlerin rol oynadığı bu yoğun inflamatuvar cevap doku hasarı ile sonuçlanmakta- dır (20). İnflamasyona ilaveten proteinaz-antipro- teinaz dengesi bozukluğu ve başlıca inflamatuvar hücrelerden açığa çıkan serbest oksijen radikalle- rinin neden olduğu oksidan/antioksidan dengesiz- liği de KOAH patogenezinde önemli rol oynar. Pa- rankim hasarı amfizeme neden olurken, küçük hava yollarında hasar-onarım süreci başlıca fibrozis ile yeniden yapılanmaya yol açarak kronik hava akımı sınırlanması ile KOAH gelişmektedir.

Önemli bir husus da sigara dumanının başlattığı inflamatuvar sürecin sebat etmesidir (21-24).

KOAH genellikle 50 yaş üstünde ve genellikle 20 paket/yıldan daha fazla sigara içenlerde gö- rülmektedir. KOAH’ın en önemli semptomları eforla gelen nefes darlığı, kronik öksürük ve bal- gam tükürmedir. Klinik semptomların ortaya çı- kışı, hastalık şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı açısından hastalar arasında heterojenite bulun- maktadır. Hastalık tanısında semptomlar ve/veya risk faktörlerinin varlığı önemli olmakla beraber tanının spirometri ile doğrulanması gerekmektedir (18). KOAH’ta semptomların akut alevlenmesine sık rastlanılmaktadır. Alevlenme- ler, semptom artışından solunum yetmezliği ve ölüme kadar değişen farklı ağırlık derecelerinde seyretmekte olup, KOAH’ta morbidite, mortalite ve progresyonun önemli nedenidir (25).

KOAH’ın günümüz tedavisi tatminkar olmaktan uzaktır. Sigara bıraktırma stratejilerinin uzun sü- rede başarıları oldukça sınırlıdır. Tedavinin ana bileşenleri inhale bronkodilatörler olan antikolinerjikler ve beta-2 agonistlerdir. Oral metilksan- tinler geçmişe oranla daha az kullanılmaktadır.

İnhale steroidlerin stabil KOAH’ta rolü tartışma- lıdır ve günümüzde ağır ve çok ağır KOAH’ta sık alevlenmelerin mevcudiyetinde kullanılmaktadır (18). Oral steroidlerin şiddetli alevlenmelerde hastanede kalış süresini kısalttığı gösterilmiştir (26). Benzer şekilde antibiyotikler de bronşit alevlenmelerinin şiddetini azaltmaktadır (27).

Pulmoner rehabilitasyon, giderek artan bir şekil- de semptomatik KOAH tedavisinin önemli bir bi- leşeni olmaktadır. Pulmoner rehabilitasyon semptomları azaltabilmekte, egzersiz performan- sını artırabilmekte, yaşam kalitesini iyileştirebil-

(5)

mekte ve aynı zamanda hastane başvuru oranla- rını azaltabilmektedir (28-30). Çoğu KOAH has- tası elimizdeki bu tedavi seçeneklerinden ve pulmoner rehabilitasyondan yararlansa da son evre hastaların yaşam kaliteleri oldukça kötüdür. Bu durum akciğer volümünü azaltan cerrahi (AVAC) gibi bazı cerrahi girişimlerin geliştirilmesine yol açmıştır. AVAC ile akciğer parankiminin amfi- zemli bölgelerinin selektif çıkartılmasının akciğer elastik geri çekilim gücünü artırdığı, hava akımı obstrüksiyonunu azalttığı, dinamik hiperinflasyonu azalttığı ve böylece egzersiz toleransını artırdı- ğı ileri sürülmüştür. Ancak bu sonuçların her zaman elde edilip edilmediği tartışmalıdır. Sadece akciğer fonksiyonlarında iyileşme ile birlikte nefes darlığında düzelme ve yaşam kalitesinde artış olduğu konusunda görüş birliği vardır (31). Bu cerrahinin uzun dönem sonuçları hakkında ise çok az şey bilinmektedir. FEV₁’de ivme kazanan bir düşüş olduğu görüşü vardır.

Halen mevcut tedaviler arasında, sigaranın bı- raktırılması ve uzun süreli oksijen tedavisi dışın- da hiçbir tedavi yaklaşımı KOAH’ın doğal seyrini etkileyememektedir (32-34).

GELECEĞE YÖNELİK BEKLENTİLER Yeni Risk Faktörlerinin Belirlenmesi

Günümüzde KOAH’ın %80-90 nedeni sigara içimi olarak kabul edilmektedir. İçilen sigara ile FEV₁’deki yıllık azalma arasında güçlü bir doz- cevap ilişkisi olup, sigara içenlerde yıllık FEV₁ kaybı artmıştır. Ayrıca, sigaranın bırakılması ile yıllık FEV₁ kaybı azalmaktadır (32,33). Ancak KOAH sigara içenlerin sadece %15-20’sinde ge- lişmektedir. O halde hastalık gelişiminde genetik ve diğer çevresel yatkınlık faktörlerinin katkıları vardır. KOAH, sigara başta olmak üzere çevresel faktörlerle konakçıya ait faktörlerin karşılıklı etki- leşimi sonucu gelişmekte olup, gen-çevre etkile- şiminin klasik bir örneğidir. Ancak ne var ki henüz sigara dumanına duyarlı kişi ile yaşam boyu sigara içse de duyarlı olmayanı ayırt edebilmek müm- kün değildir. Oysa herhangi bir koruyucu strateji, genetik ve çevresel yatkınlık faktörlerinin bilinme- si ve bu faktörlerin KOAH patobiyolojisindeki rol- lerinin belirlenmesi ile mümkün olabilmektedir.

KOAH gelişiminde genetik faktörler nelerdir?

Osler ta 1892 yılına ait kitabında hastalığın ka- lıtsal tabiatından bahsetmiştir (35). Ancak şim- diye kadar kanıtlanmış tek genetik risk faktörü

şiddetli alfa1-antitripsin eksikliği (PiZZ)’dir. Al- fa1-antitripsin fenotipinin heterozigot formları (PiMZ) ile KOAH ya da akciğer fonksiyon kaybı arasındaki “association” çalışmaları çelişkili so- nuçlar ortaya koymuştur. SERPINA 1 geninde (daha çok alfa1-antitripsin olarak bilinir) altı haplotipi bulunan 15 yeni tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) KOAH için kuvvetli bir risk fak- törü olarak bildirilmiştir (36). Son dönemlere ait çalışmalar dahil, KOAH’ta alfa-1 antitripsin dı- şında hiçbir genetik faktör kesinlik kazanmamış- sa da genetik linkage analizleri ile KOAH’a yat- kınlıktan sorumlu çeşitli duyarlılık genleri sap- tanmıştır. Çeşitli asosiasyon çalışmaları ile KO- AH ve kontrol hastalarında olası gen varyantla- rının dağılımı karşılaştırılarak hastalığın belirli bazı genlerle ilişkisi saptanmaya çalışılmıştır.

Ancak sonuçlar çelişkili bulunmuştur. Yüz otuz ailede 1000’den fazla erken KOAH hastasının genom boyu bağlantı analizinde (genome-wide linkage analizi) hava yolu obstrüksiyonu ile iliş- kili pek çok genetik loküs belirlenmiştir (35).

Spesifik KOAH genlerini ortaya çıkarabilecek ayrıntılı harita çalışmaları sürdürülmektedir.

KOAH gelişiminde cinsiyetin rolü var mıdır? He- nüz açıklanamamıştır. Geçmişte KOAH preva- lansı ve mortalitesinin erkeklerde daha fazla ol- duğu biliniyordu. Gelişmiş ülkelere ait çalışmalar kadınlar ve erkeklerde hastalık prevalansının hemen hemen aynı olduğunu bildirmektedir (18).

Son yıllarda KOAH prevalansının kadınlarda er- keklere göre daha fazla artış gösterdiğini ortaya koyan çalışmalar vardır (37). Bu durumun ka- dınların sigaranın zararlı etkilerine daha duyarlı olmalarından mı, yoksa kadınlar arasında da sigara içiminin giderek artışından mı kaynaklandı- ğı bilinmemektedir.

Bağımsız bir faktör olarak beslenmenin KOAH gelişimindeki rolü de tartışılmaktadır. Kötü beslenme ve kilo kaybı solunum kas kütlesini ve kas liflerinin dayanıklılığını azaltarak risk oluşturabi- lir. Açlık ve anabolik/katabolik denge bozukluğu ile amfizem gelişimi arasında ilişki saptayan hayvan çalışmaları vardır. Kronik olarak kötü besle- nen anoreksiya nervoza mevcut kadınlarda bilgi- sayarlı akciğer tomografisi ile amfizem benzeri değişiklikler saptandığı bildirilmiştir (18).

Son yıllarda, latent adenovirüs (LAV) infeksiyon- larının KOAH’ta hava yolu inflamasyonunun oluş-

(6)

masında ya da mevcut inflamasyonun artışında önemli bir neden olduğu artan bir şekilde dile ge- tirilmektedir (38). Adenovirüsler akut infeksiyonu takiben hava yolu hücrelerinde uzun yıllar sebat edip sigara içenlerde hava yolu inflamasyonunu başlatabilmekte ya da mevcut inflamasyonu artı- rabilmektedir (39). Kobaylarda LAV infeksiyonla- rının sigara dumanına olan akut inflamatuvar ce- vabı artırdığı gösterilmiştir (40). Yine amfizemde sigara dumanının inflamatuvar cevabı artırmaya olan etkisi LAV infeksiyonu derecesi ile doğrudan ilişkili bulunmuştur (22). Çok yakınlarda Ogawa ve arkadaşları, LAV infeksiyonlarının KOAH’ta hava yollarının yeniden yapılanması ile ilgili olarak büyüme faktörlerini de artırdığını göstermiştir (41). İlaveten, LAV steroid direncini indükleyebil- diği için, inhale steroidlerin KOAH’taki etkilerini de engelleyebilme olasılığı vardır (38,42).

Günümüzde Pneumocystis carinii’nin de KO- AH’taki progresif akciğer fonksiyon kaybına kat- kısına dair kanıtlar vardır (43). Morris ve arka- daşları, GOLD IV evre hastalarının %36.7’sinin Pneumocystis ile kolonize olduklarını göstermiş- lerdir. Bu noktadan hareketle, GOLD evre IV hastalarda kolonizasyon daha düşük evrelerle kıyas- landığında sigaraya göre düzeltilmiş odds ratio 21 olarak saptanmıştır. Bu anlamlı bir ilişkidir.

Pneumocystis infeksiyonu olan insan immünyet- mezlik virüsü (HIV) ile infekte kişilerde akciğer fonksiyonları hızla düşmekte, bu düşüşler KO- AH’tan ayırt edilememektedir ve bu kişiler amfizem gelişimine son derece yatkındır (44-47).

Günümüze kadar pek çok çalışma ile diabetes mellitus (DM) ve düşük akciğer fonksiyonları arasında tutarlı olmayan bir ilişkinin varlığından bahsedilmiştir (48,49). Yakın zamanda Walter ve arkadaşları bu konuyu yeniden ele almışlar, Fra- mingham Çalışması kohortundaki 3254 kişide akciğer fonksiyonları, DM ve glisemik durum arasındaki ilişkiyi değerlendirmişlerdir (50). DM ve hiperglisemik durumun daha düşük akciğer fonksiyonu ile ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin sigara içmişlerde hiç içmemişlere göre daha güç- lü olduğunu bulmuşlardır. Sonuçta diyabetin sigara içiminin istenmeyen etkilerine olan yatkın- lığı artırdığı ileri sürülerek bu ilişkinin hem KO- AH hem de diyabet patogenezini aydınlatabile- ceğini ileri sürmüşlerdir. Belki de diyabet ve hi- perglisemi akciğerde inflamatuvar cevabı ve oksidatif stresi artırmaktadır.

Sonuç olarak; sigara dışındaki risk faktörleri konusunda halen çok az bilgiye sahip olduğumuzu söyleyebiliriz. Öyle anlaşılıyor ki, KOAH’ın geliş- mesi ve ilerlemesinden sorumlu risk faktörleri konusunda çalışmalar henüz yeni başlamıştır.

KOAH Patogenezinin Daha İyi Anlaşılmasına Yönelik Beklentiler

KOAH patogenezine ait günümüz kavramları alfa-1 antitripsin yetmezliği ile amfizem arasında- ki ilişkinin varlığına ait gözlemlerle başlar. Kırk yıl kadar önce Ericsson ve Laurell’e ait bir klinik çalışma ve hemen daha sonra Gross’a ait bir de- neysel çalışma ile elde edilen iki farklı düzlem- deki kanıtlar amfizemin elastik liflerin elastazlar tarafından tahrip edilmesi sonucu oluştuğunu ortaya koydu (51). Daha sonraları hayvan deneyleri ile değişik türde proteinazların akciğer bağ dokusu ve özellikle elastini parçalayabilir yete- nekte oldukları gösterildi. Bir serin proteinaz olan insan nötrofil elastazın deney hayvanların- da amfizem yaptığının saptanmasıyla elastazlar- la elastaz inhibitörleri arasındaki dengenin KO- AH patogenezinde rol oynadığı görüşüne varıldı.

Nihayet matriks metalloproteinazları, sistein proteinazlar gibi diğer proteinazların amfizeme neden olduklarının saptanması ile elastaz-anti- elastaz hipotezi KOAH patogenezinde önde gelen kavram olarak günümüze kadar sürdü (51).

Ancak bugün KOAH’ın gelişmesinde temel pa- togenetik mekanizmanın inflamasyon olduğu anlaşılmıştır. Ne var ki inflamasyonun mekaniz- maları henüz tam bilinmemektedir.

İmmün mekanizmalar: KOAH’ta inflamasyon ile ilgili araştırmaların çoğu epitel hücresi, intraepi- telyal lenfosit, nötrofil, monosit ve makrofaj içe- ren doğal immün cevabın rolüne odaklanmıştır.

Bu hücreler doku hasarı ve mikroorganizmalara karşı birinci basamak savunmayı yapan hücre- lerdir. KOAH patogenezinde doğal immün siste- min aksine kazanılmış immün cevabın rolü, has- talıkta artmış sayıda antijen sunan dendritik hüc- re, T ve B lenfositler ve artmış bronşla ilişkili len- foid doku mevcudiyetine rağmen uzun zaman ihmal edilmiştir (38,52).

Son yıllarda KOAH’ta büyük ve küçük hava yol- ları, alveoller ve pulmoner damarlarda artmış sayıda CD8+ hücre olduğu gösterilmiş ve bu hücrelerin akciğer fonksiyon azalmasıyla ilişkisi

(7)

saptanmıştır (52). Çok ağır KOAH’ta CD4+ hüc- reler de artmıştır (53). Şiddetli amfizemde alveol epitel hücrelerinde apopitoz yanında CD4+

hücrelerden oluşan bir inflamasyon söz konusudur (54). T hücreleri klasik olarak antijenik sti- mülasyona bağlı akciğerlerde biriktiğine göre KOAH immün bir hastalık olabilir mi? KOAH’ta sigaranın bırakılmasından sonra dahi akciğer inflamasyonunun sebat etmesi olası bir immün mekanizmaya işaret etmektedir.

Yakın dönemde KOAH’ın otoimmün bir komponenti olduğuna dair Agusti ve arkadaşları tarafın- dan bir hipotez ortaya atılmıştır (55). Sigaraya bağlı doğrudan oluşan ya da apopitotik hücreler aracılığıyla dolaylı olarak oluşan epitoplara karşı ortaya çıkan kazanılmış immün cevap KOAH pa- togenezisinin ayrılmaz bir bileşenidir. Sigara du- manı oksidasyon yolu ile mevcut proteinlerden yeni antijenler oluşturabildiği gibi, apopitotik hücrelerin uzaklaştırılmasını geciktirerek de gizli antijenleri açığa çıkarabilmektedir. KOAH’ta bu hipotezi destekler şekilde apopitotik hücrelerin artmış olduğu ve makrofajların bu hücreleri yut- ma yeteneğinin de bozulduğu görülmüştür (56,57). Yazarlar KOAH’ta hava yolu bakteri ko- lonizasyonunun da romatoid artritte bağırsak bakterilerinin yeni antijen kaynağı olması gibi benzer etkide bulunabileceğini ileri sürmüşlerdir.

Ayrıca, viral infeksiyonlar ve oksidan stres de yeni epitopların gelişmesine katkıda bulunabilir.

Hava yolu epitelindeki latent virüsler sitolitik CD8+ T hücre tanınmasını ve epitel harabiyetini başlatabilecek antijen kaynağı olabilir (55,58).

Bu hipotez KOAH alevlenmelerinin %40-50’sinin infeksiyonlardan kaynaklanmadığını açıklamada yardımcı olabilecek bir hipotezdir.

Steroid direnci: KOAH’ta artmış bir inflamasyon mevcut olup, bu inflamasyon steroide dirençli- dir. Yakın zamanlarda Barnes ve arkadaşları ta- rafından ileri sürülen yeni bir hipoteze göre KO- AH’ta artmış inflamasyonun ve steroid direnci- nin nedeni histon deasetilaz-2 (HDAC)’nin oksi- danlarla inaktivasyonudur (59).

İnflamatuvar mediatör genlerin transkripsiyonu NF-κB ve AP1 gibi çeşitli nükleer transkripsiyon faktörleri (TK) ile düzenlenmektedir. Bu TK fak- törleri intrensek histon transasetilaz aktivitesine sahib ko-aktivatör kompleksine bağlanmaktadır.

Core (temel) kromozomal histonların asetilasyo-

nu sonucu DNA sarmalı açılmakta ve RNA poli- meraza bağlanıp transkripsiyonu başlatmaktadır.

O halde histon asetilasyonunun regülasyonu inflamatuvar cevabın kontrolünde anahtar bir basa- maktır. Sigara dumanı büyük olasılıkla oksidatif stres aracılığıyla histon deasetilaz ekspresyonu- nu azaltıp, inflamatuvar sitokinleri artırıp korti- kosteroidlerin antiinflamatuvar etkilerini baskıla- dığı için, Barnes ve arkadaşları histon deasetilaz inaktivasyonunun, KOAH inflamasyonundaki re- gülasyon bozukluğunun altında yatan önemli bir mekanizma olabileceğini öne sürmüştür (60).

Apopitoz: KOAH’ta alveoler hücre yaşamı, ölü- mü ve replasmanına ilişkin normal homeostatik denge bozulmuş olabilir mi? Amfizem hastaları- nın akciğerlerinde ve kronik bronşit hastalarının balgamlarında apopitotik hücre sayısı artmıştır (56,61,62). O halde böyle bir olasılık neden ol- masın? Hayvan deneyleri de bu olasılığı destek- lemektedir. Hayvan deneylerinde Kasahara ve arkadaşları, endotel hücre ölümünü başlatan ajanlarla -VEGF reseptör inhibitörleriyle- endotel hücre apopitozu ile birlikte amfizem geliştiğini göstermiştir (63). Nagai ve arkadaşları, epitel hücre ölümünün de -kaspaz 3 yoluyla- amfize- me neden olduğunu göstermiştir (64). Çünkü endotel veya epitel hücre apopitozunu artıran faktörler doğrudan amfizeme neden olabilmektedir (63,64). Bir asiner ünitenin kaybı için hem ekstraselüler matriks (ECM)’in hem de yapısal hücrelerin harabiyeti gerekmektedir. Klasik an- layışımıza göre, inflamatuvar hücre proteinazları ECM’yi tahrip etmekte, ECM’ye bağlanamayan hücreler yüzerek ölmektedir. Hayvan modelleri ise yapısal hücrelerin ölümlerinin başlangıç ola- yı olabileceğini göstermekte, sonrasında matrik- si parçalayan proteinazlar salınmaktadır. İnsan- larda bunun primer olay olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Yazarlar alveollerin homeostatik denge bozukluklarında;

a. Artan endotel ve epitel ölümlerini, b. Ölü hücrelerin azalmış klerensini,

c. Epitel ve endotel hücrelerinin azalan prolife- rasyonunu sorumlu tutmuştur.

Sigara dumanı alveol yapısal hücrelerinin apopitozunu indükleyerek ve bunların uzaklaştırılma- sını yavaşlatarak homeostatik denge bozukluğu- nu başlatabilir ve idame ettirebilir.

(8)

Parankim homeostazının idamesinde epitel veya endotel rejenerasyonu anahtar bileşenler midir?

Yoksa her ikisi de kritik öneme sahip midir? Ger- çekten epitel ve/veya endotel rejenerasyonu anahtar ise ve KOAH’ta rejenerasyonları bozul- muşsa o zaman hangi büyüme ve idame faktör- leri sürece dahildir?

Etkin olmayan onarım: KOAH’ta bozulmuş doku onarımı sonucunda ya doku kaybı (amfizem) ya da fibrozis (skar) oluşmaktadır. Amfizemde bo- zulmuş alveoler ve ECM onarımı, birbirleriyle birleşen ve genişleyen hava boşluklarına neden olur. Bu onarımda parankim elastik lifleri eksik ya da bozuktur, yoğun ve anormal olarak düzen- lenmiş kollajen vardır. Massaro 1997 yılında yaptığı bir çalışmada, akciğer onarımını etkile- yebileceğimiz yönünde bir ümit ışığı oluşturmuş- tur (65). Elastaz ile oluşturulan harabiyetten sonra retinoik asit ile tedaviyle sınırlı ama belirgin onarım sağlamıştır. Bu bulgular insan çalış- malarıyla tekrarlanamamıştır. Ancak en azından onarımı etkileyebilecek potansiyel mekanizmalar konusunda bilginin eşiğine gelinmiştir. Reje- neratif ilaçların ortaya çıkması ve kök hücre bi- yolojisi ile bir gün yeni fonksiyonel akciğer dokusu oluşturabileceği ümit edilmektedir.

KOAH’ta Hasta Alt Gruplarının Ayırt Edilmesi Gereği (Fenotiplendirme)

KOAH’ta farklı fenotipler arasında ayrım yapıl- ması gereği vardır. KOAH hastalarında pulmoner hipertansiyon, kronik hipoksemi, uyku solunum bozukluğu ve noktürnal hipoksemi, beslenme bozukluğu, düşük beden kitle indeksi (BKİ) ya da egzersiz bozuklukları olabilir. Bunlar KO- AH’a eşlik eden klinik tablolar ya da komorbiditelerin sadece bazılarıdır. Bu klinik tabloların hepsi sağkalımı etkileyebilmektedir. Bunlar ara- cılığıyla yararlı fenotiplerin ayırt edilmesi ile prognozdaki değişiklik daha iyi takip edilebilir veya tedaviler daha iyi şekillendirilebilir. Celli ve arkadaşları, sağkalıma etkili, iyi tanımlanmış KOAH fenotiplerinin kombinasyonuna dayanan çok boyutlu bir indeks olan BODE indeksini ge- liştirerek bu konuda çok önemli bir adım atmış- tır (66). Bu indeksin başarısı KOAH’ın sistemik, pulmoner ve nörolojik etkilerini değerlendiren parametreleri kombine etmesindedir. BODE klinik anlamlı hasta alt gruplarını ayırt edebilir.

Yine “maksimum egzersiz kapasitesi” tek başına KOAH hasta alt gruplarını klinik olarak anlamlı bir şekilde ayırt edebilir. Oga ve arkadaşları, bir grup KOAH hastasında maksimum O₂kapasitesi ve sağlık durumunu mortalite ile ilişkilendir- mişler; azalan egzersiz kapasitesi ile yüksek mortalite arasında yaş ya da FEV₁’den bağımsız bir ilişki saptamışlardır (67).

KOAH’ta hava akımı sınırlanmasının nedeni, kü- çük hava yollarının inflamasyonu ile yeniden ya- pılanması (obstrüktif bronşiyolit) ve amfizem olup, hastalarda bireysel olarak ya bronşiyolit ya da amfizem daha belirgindir. Yüksek rezolüsyon- lu bilgisayarlı tomografi (YRBT) büyük ve orta çaplı hava yollarının boyutlarını belirlemede yar- dımcı olur, daha az doğru olmak üzere de küçük hava yolları boyutlarını öngörebilir ki bu bölge KOAH’ta hava yolu obstrüksiyonu açısından en önemli bölgedir. Kapsamlı solunum fonksiyonla- rı ve akciğer inflamasyonu ile kombine ele alın- dığında amfizemin YRBT ile değerlendirilmesi KOAH hastalarının daha doğru fenotiplendiril- mesini sağlar (68,69). İlaveten, YRBT alt lob bronşektazilerin ayrımını da sağlar.

KOAH Tedavisine Yönelik Beklentiler

Alevlenmelerin önlenmesi ve tedavi stratejileri:

KOAH alevlenmeleri önemli morbidite ve mortalite nedeni olup, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve sağlık harcamalarında artışa neden olur. KOAH ile ilgili doğrudan harcamaların %64’ü hastane yatış- ları ve acil servis başvuruları ile ilgilidir (70).

Uzun etkili beta-2 agonistler, antikolinerjikler ve inhale steroidler alevlenme oranlarını azaltmak- ta fakat yetersiz reçete edilmektedir. KOAH alevlenmelerinin optimal tedavisi halen araştırıl- ması gereken bir konudur. Gerrits ve arkadaşla- rına ait yakınlarda yapılan bir çalışmada, oral N- asetilsisteinin alevlenmeler nedeniyle yeniden hastanede yatış riskini %30 azalttığı gösterilmiş- tir (71). Aynı zamanda bu etki doz-cevap ilişkisi göstermektedir. Aksine oral prednizon tedavisinin relaps oranında sınırlı bir azalmaya neden ol- duğu gösterilmiştir (72). İnhale steroidlerle tedavi ise halen tartışma aşamasındadır (73).

Stabil KOAH tedavi stratejileri: Günümüzde KOAH fizyopatolojisi konusundaki bilgilerimizin artması ile kuşkusuz bu hastaları daha iyi tanım- lıyor ve daha kapsamlı, daha iyi tedavi edebili-

(9)

yoruz. Ancak KOAH’ın nasıl tanımlanacağı, na- sıl teşhis ve tedavi edileceği tartışmaları halen sürmektedir. Ne yazık ki KOAH’ta sigara bırak- ma dışında kullanılan tedavilerin hastalığın do- ğal seyrine etkileri halen bilinmemektedir. Bu durum hastalığın moleküler ve hücresel alt yapı- larını henüz yeterince anlayamadığımızın göster- gesidir. Uzun yıllar ihmal edilmiş olan bu hasta- lıkta yeni tedavi hedefleri belirlemek için KO- AH’ın moleküler ve hücresel biyolojisine yönelik araştırmaların çoğu son zamanlara aittir.

KOAH’ta daha etkili sigara bıraktırma stratejileri ve yeni farmakolojik tedavilerin geliştirilmesi- ne ihtiyaç olduğu gibi, mevcut farmakolojik tedavilerin etkinliğine dair bilgilerimiz de eksik olup, bu konuda daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.

Günümüz farmakolojik tedavilerinin hava akımı obstrüksiyonu, semptomlar, egzersiz performan- sı ve ataklara etkileri iyi bilindiği halde, hastalı- ğın doğal seyrine ve sağkalıma etkileri henüz bilinmemektedir. Gelecekteki ilaç çalışmaları has- talığı modifiye etme becerisinin ya da sağkalıma etkinin değerlendirildiği çalışmalar olmalıdır.

İlaçların sağkalıma olumlu etkileri saptandığı taktirde rolleri anlamlı şekilde farklılaşabilir. Gü- nümüzde bu amaçla planlanmış önemli iki çalış- ma Torch ve Uplift çalışmalarıdır.

Torch çalışması, flutikazon propionat ve salme- terolün tek başına ya da kombine kullanımları- nın başlıca sağkalım üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla tasarlanmış; 6000’den fazla has- tayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü bir çalışmadır (74). Uplift çalışması ise, tiotropiumun KOAH’ta akciğer fonksiyonlarının yıllık azalma hızına etkisini araştıran yine 6000’den fazla hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü bir çalışmadır (75). İlk defa bu iki çalışma ile tedavilerin uzun sürede hastalığın doğal seyrine etkisi ve sağkalıma etkisini görme imkanını elde etmiş olacağız.

Günümüzde sigara bırakma stratejilerinin uzun sürede başarıları sınırlıdır. En etkili ilaç olan bup- ropion ile KOAH hastalarında yıllık bırakma ora- nının %15 olması daha etkili sigara bırakma te- davilerine ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Siga- rayı bırakmak için yeni nikotin dışı ilaçlar gelişti- rilmekle beraber uzun dönemde yararı olabilecek bir yaklaşım nikotine karşı aşı geliştirilmesidir.

Bu ilaç nikotine bağlanan antikor yapımını uya- rarak nikotinin beyne girmesini önlemektedir.

Unutulmamalıdır ki, KOAH’tan korunma ve tanı ve tedavisi konusunda ne kadar gelişme sağla- nırsa sağlansın, sigara tüketimini azaltma yö- nünde yeterli önlemler alınamadığı taktirde KO- AH’ın küresel ekonomik yükünde herhangi bir kazanım sağlanması söz konusu olamaz. KOAH tedavisinde ilaç dışı tedaviler ve multidisipliner ekip çalışmalarına ilgi giderek artmaktadır. Kro- nik solunum hastalığı olanlarda pulmoner rehabilitasyon gibi yaşam boyu uygulanması gereken tedaviler KOAH tedavisinin vazgeçilmez komponenti olmalıdır. Çünkü pulmoner rehabilitasyon orta ve ağır KOAH’ta oldukça etkili bir tedavi seçeneğidir. Nice rehberi pulmoner rehabilitasyonun KOAH’ı olan tüm hastalara verilme- sini önermektedir (76).

Pulmoner rehabilitasyon konusunda, hekim ol- mayanların bu konuda sınırlı role sahip olduğu, pulmoner rehabilitasyonun hava akımı sınırlan- ması üzerine etkisinin olmadığı, KOAH’ın son evrelerinde prognozun zaten kötü olduğu, ko- morbidite mevcudiyetinin pulmoner rehabilitasyon için kontrendikasyon oluşturduğu gibi ina- nışların yanlış olduğunun anlaşılması ile pulmoner rehabilitasyon son 10-15 yılda KOAH tedavisinde altın standart olarak gündeme gelmiştir.

Çalışmalar pulmoner rehabilitasyonun ağır hastalar dahil nefes darlığında azalmaya, yaşam kalitesinde iyileşmeye, hastane başvuruları ve ya- tışlarında azalmaya neden olabildiğini göster- miştir (77). Ancak bu yararlar zaman içinde azalma eğilimindedir. İlerideki araştırmaların odak noktası pulmoner rehabilitasyonun yarar- larının idamesinin nasıl sağlanacağı ve sağkalı- mı uzatıp uzatmayacağı olmalıdır. Pulmoner rehabilitasyon programları yaygınlaştırılmalı ve hastaların bu programlara daha erken dönem- lerde ve daha kolay ulaşmaları sağlanmalıdır.

KOAH’ta yeni tedavi stratejileri klinik öncesi ve klinik araştırma evrelerindedir. Ancak KOAH için ilaç geliştirilirken karşılaşılan pek çok sorun var- dır. Erken dönem ilaç testleri için KOAH hayvan modellerinin yeterli olmaması, klinik araştırma- larda KOAH için ilaçların en iyi nasıl test edilece- ğine ait yöntemlerde belirsizlikler olması, çoğu hastada KOAH ile birlikte başka hastalıkların da bulunması ve tedavi etkinliğini değerlendiren be-

(10)

lirteçler konusunda yeterli bilgiye sahip olmama- mız bu konuda en önemli sorunlardandır. Oysa KOAH’taki akciğer inflamasyonunu ve harabiyeti kontrol altına alabilecek ilaçlara acilen gereksinim vardır. Günümüzde sigara bıraktırmada bup- ropionun ve uzun etkili bronkodilatörlerin kullanı- ma girmesi yanında yeni nonsteroid antiinflama- tuvarlar, antioksidanlar, proteaz inhibitörleri ve akciğer onarımı ile ilgili yeni ilaç tedavileri üzerin- de de çalışmalar başlatılmıştır (78). Ayrıca, KO- AH’ta iskelet kas fonksiyonuna yönelik ilaçların geliştirilmesine de gereksinim vardır. Bütün bu ilaçlarla KOAH’ta artmış olan akciğer fonksiyon kaybının durdurulup hastalığın doğal seyrinin de- ğiştirilebileceğini ve böylece bu hızla büyüyen sağlık sorununun neden olduğu erken morbidite ve mortalitenin önlenebileceğini umuyoruz.

KOAH’ın Doğasının Daha İyi Anlaşılması ve Tedavilere Cevabın Değerlendirilmesinde Yeni Paradigmalara Gereksinim

KOAH, akciğerlerde çeşitli patolojik değişiklik- lerle ve başlıca BKİ’de azalma ve kardiyovaskü- ler etkiler gibi sistemik etkilerle karakterize çok bileşenli bir hastalıktır. Aynı zamanda klinik semptomların ortaya çıkışı, hastalık şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı açısından hastalar arasın- da heterojenite bulunmaktadır.

Günümüzde hastalığın etkisinin saptanmasında ve ölçümünde iki genel terim kullanılmaktadır:

Sonuçlar (outcomes) ve belirteçler (markers).

KOAH hastasında semptomlar, kilo kaybı, egzersiz intoleransı, sağlığa bağlı yaşam kalitesinde azalma, alevlenmeler, hekime ya da acile başvu- rular ve ölüm hastalığa bağlı klinik sonuçlardır.

KOAH’ta tedavi amaçlı bir ajanın klinik yarar sağlayıp sağlamadığının araştırıldığı çalışmalar bu klinik sonuçları içermelidir. Belirteç ise bir klinik sonuçla ilişkili olduğu bilinen ölçümdür. Ör- neğin; egzersiz kapasitesi ölçümü hastanın egzersiz intoleransının bir belirteci; anket ile ölçülen yaşam kalitesi hastanın yaşam kalitesinin belir- tecidir. Yine bir klinik sonucun birden fazla belirteci olabilir. Örneğin; BKİ, FEV₁ ve egzersiz kapasitesi mortalitenin bağımsız göstergeleridir.

Uzun yıllar FEV₁KOAH’ta tüm fizyopatolojik de- ğişiklikler için global bir belirteç olarak kullanı- lagelmiştir. Ayrıca, hastalığın evrelemesi ve prognozu da sadece solunum fonksiyonu öl-

çümleri, başlıca FEV₁ esasında yapılmaktadır.

Oysa FEV₁, KOAH’ın hastalara etkisini ya da hastalığın çok bileşenli doğasına olan toplam yükünü yansıtmaktan uzaktır. Solunum fonksiyon ölçümleri ile nefes darlığı ve diğer semp- tomların şiddeti, mortalite, sağlık durumu gibi klinik sonuçlar arasındaki korelasyonların zayıf olduğu gösterilmiştir.

KOAH’ın belirteci olarak sadece FEV₁’e güvenil- mesinin bir başka riski de bronkodilatör dışı ajanların ya da bronkodilatasyon dışındaki mekanizmalar yoluyla etki eden yeni ajanların FEV₁üzerine çok az ya da hiç etkisinin olmama- sı olasılığından dolayı yararlarının göz ardı edile- bilmesidir. Örneğin; solunum rehabilitasyonu- nun FEV₁ya da diğer solunum fonksiyon para- metrelerini değiştirmeden nefes darlığı, kas yor- gunluğu, egzersiz toleransı ve KOAH semptom- larını düzelttiği gösterilmiştir. Oysa geleneksel olarak KOAH ilaçlarının tedavi etkinliğini belirlemede (özellikle kısa ve uzun dönem sonuçlarını inceleyen araştırmalarda) başlıca yöntem akci- ğer fonksiyonları ve özellikle FEV₁ olmuştur.

KOAH’ın etkisini açıklamak ya da tedavi giri- şimlerinin etkinliğini belirlemekte FEV₁ ya da solunum fonksiyon ölçümleri tek başlarına yeterli değildir. Kaldı ki tek bir belirteç kavramı, pek çok hastalıkta olduğu gibi, karmaşık ve ak- ciğer dışı sistemik etkileri bulunan çok bileşenli bir hastalık olan KOAH’ta da uygun değildir.

KOAH’ta altta yatan patobiyolojiyi ve onun deği- şik klinik belirtilerini daha iyi anlamaya çalışırken ve de tedavinin yararlarını değerlendirirken baş- ka yeni ve etkin belirteçlerin bulunup doğrulan- masına gereksinim vardır. Ve bu belirteçlerin ya- rarlı olabilmeleri için, hastalığın ortaya çıkışı, şid- deti ve progresyonunu öngörmeleri ya da alev- lenmelere olan yatkınlığı öngörmeleri ve kulla- nımlarının basit, ucuz olması gerekmektedir.

KOAH’ta günümüzde çok az sayıda onaylanmış belirteç bulunmakla birlıkte, potansiyel olarak değerli olabilecek çok sayıda aday belirteç bu- lunmaktadır.

Dinamik hiperinflasyonu hedefleyen belirteçler:

Akciğer volümlerinin semptomların gelişiminde ve ağır KOAH’ta egzersiz performansının kısıt- lanmasında önemli rolü olduğuna dair kanıtlar giderek artmaktadır. Seri çalışmalarla hastalar-

(11)

da yürürken dahi ortaya çıkabilen egzersiz nefes darlığının, obstrüksiyonun şiddetinden çok dinamik hiperinflasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir (79,80). Gerçekten de akciğer volümleri fonksiyonel cevabı daha iyi yansıtabilir ve KOAH gibi az reversibl olan bir hastalıkta bronkodilatör ilaçlara bağlı semptom iyileşmesi ve egzersiz performansı artışını daha iyi gösterebilir.

Son zamanlarda KOAH’ta önemli bir belirteç olarak ileri sürülen inspirasyon kapasitesi (IC) KO- AH’ta hiperinflasyonun dolaylı bir göstergesidir.

Total akciğer kapasitesi (TLC) de değişiklik ol- madan IC’de azalma, ekspirasyon sonu akciğer volümü (EELV)’nde veya hiperinflasyonda artış anlamına gelmektedir. Casanova ve arkadaşları, toplam 689 stabil KOAH hastasını kapsayan ça- lışmalarında, IC/TLC’nin KOAH’ta mortalite için bağımsız risk faktörü olduğunu göstermişler, bu oranın FEV₁’den daha iyi bir değerlendirme ara- cı olabileceğini belirtmişlerdir (81). Casano- va’nın saptadığı gibi hiperinflasyon artmış mortalite ile ilişkili ise, gelecekteki tedavi paradigma- ları açısından bu fizyolojik anormallik kullanışlı bir hedef olabilir ve rutin uygulamaya girebilir.

Hem kısa hem de uzun etkili bronkodilatörler KOAH’ta hiperinflasyonu azaltmaktadır. Celli ve arkadaşlarına ait bir çalışmada tiotropium ile dört hafta sonunda IC ve total gaz volümü (TGV)’nde anlamlı azalma saptanmıştır (p<

0.05) (82). Benzer sonuçlar uzun etkili beta-2 agonistlerle de elde edilmiştir (83).

Hiperinflasyonu azaltmanın diğer bir yolu akci- ğer volümünü azaltıcı cerrahi (AVAC)’dir. Ulusal Amfizem Tedavi Çalışması (NETT)’nda AVAC ve sağkalım arasındaki ilişkiler ele alınmıştır (84).

Bu çalışma sonucuna göre, üst lob amfizemi ve düşük baseline egzersiz kapasitesi olan hastalar AVAC’dan en çok yararlanan hastalar olmuştur.

KOAH’ın çok bileşenli yapısını hedefleyen belir- teçler: KOAH’ta karmaşık ve çok bileşenli bir fizyopatoloji söz konusudur. Yakın zamanlarda KOAH’ın bu çok bileşenli doğası dikkate alına- rak mortalite prediktörü birden fazla belirteci kapsayan birleşik bir belirteç oluşturulmuştur.

2004 yılında yayınlanan ve BODE İNDEKSİ ola- rak tanımlanan bu indeks çok boyutlu bir skor- lama sistemi olup bu amaca hizmet etmektedir (66). BODE indeksi 207 kişilik hasta kohortun-

da mortalite prediktörü olan faktörlerin değer- lendirmeye alınması ile oluşmuştur. Ele alınan dört faktör şunlardır: Beden Kitle İndeksi “BKİ”

(B); hava akımı obstrüksiyonu (O); dispne (D);

egzersiz kapasitesi (E)’dir. Bu dört faktörün öl- çümüne skorlar verilmiş ve bu skorların toplan- masıyla hastalık şiddeti konusunda bir indeks olan BODE indeksi elde edilmiştir. Görüldüğü gibi, BODE hem semptomlar hem de fizyolojik öl- çümleri içermektedir. Bu indeksin FEV₁’den daha iyi bir mortalite prediktörü olduğu kanıtlan- mıştır. Sadece solunumsal nedenli ölümler konusunda değil; diğer nedenli ölümler konusunda da bilgi vermektedir. Quartiller şeklinde skorla- ması sağkalım açısından ATS spirometrik evre- lemesinden daha prediktiftir (66).

BODE indeksi klinik olarak da anlamlı hasta alt gruplarını ayırt edebilir. Ong ve arkadaşları, BO- DE indeksinin yararlı prognostik bilgiler verebi- leceğini göstermiştir (85).

KOAH’ta klinik cevabı değerlendirmek üzere daha gelişmiş, sofistike yaklaşımlar da mümkün olabilir. Son zamanlarda pek çok şeyin eş za- manlı ekspresyon paternlerinin incelenmesi ile kompleks bozukluklar konusunda bilgi edinmek anlamına gelen “omik” kavramı geliştirilmiştir.

Örneğin; binlerce genin eş zamanlı ekspresyon- larına ait miktarların belirlenmesinin mümkün olması ile “genomik alan” gelişmiştir. Gen grup- ları koşulları tek bir gen ekspresyonundan daha iyi tanımlar. Pek çok proteinin eş zamanlı eksp- resyonlarının miktarının belirlenebilmesi “prote- omik alan”ın gelişmesine yol açmıştır. Lipidler ve metabolitlerin incelenmesindeki benzer ilerle- melerle “lipidomik” ve “metabonomik” alanlar gelişmektedir. Bu yaklaşımın klinik eşdeğeri olabilir mi? Hastanın klinik değerlendirilmesinde rutin kullanılan pek çok bulgu, örneğin; ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene bulguları klinikomik- ler olarak ele alınabilir. Çok boyutlu bu yöntemin klinik sonuçların değerlendirilmesinde kullanıl- ması yeni tedavilerin değerlendirilmesi için önemli bir paradigma olabilir (86).

Sistemik etkilere yönelik belirteçler: Son 10 yıl- da KOAH’ın sistemik etkilerinin öneminin giderek daha iyi anlaşılmasıyla iskelet kas disfonksiyonu ve azalan vücut kitlesi gibi önemli sistemik etkiler konusunda standart belirteçlere gereksinim ortaya çıkmıştır. Bu bozuklukların KOAH’taki fonksi-

(12)

yonları hangi sıklık ve oranda etkilediği önemlidir.

Çünkü bu bozuklukların varlığında bronkodilatör- ler, kortikosteroidler, oksijen gibi sadece akciğer- lere yönelik olan tedavi yanında egzersiz, beslenme desteği ve anabolik ajanları içeren bir tedavi ile yararlı olunmaya çalışılacaktır.

Gerek kas güçsüzlüğü gerekse azalan vücut kitlesi KOAH’ta sağkalımda azalma ile ilişkili bu- lunmuştur. Schols’un 1998 yılına ait, beslenme bozukluğunun etkilerinin gözlendiği bir araştır- mada, BKİ 25 kg/m²eşik değeri altında morta- litede artış gözlenmiştir (87).

Marquis’in 2002 yılına ait çalışmasında, baldır ortası kesitsel alan mortalite için prediktif sap- tanmıştır. Özellikle FEV₁< %50 hastalarda sağ- kalım üzerine önemli etkiye sahip olduğu görül- müştür (88).

Kas gücü azalması, hastanın fonksiyonel kapasitesi ya da egzersiz kapasitesini de yansıtır ve egzersiz testleriyle de ölçülebilir. Fonksiyonel egzersiz kapasitesi günlük yaşamdaki fiziksel aktivite ile en iyi korelasyon gösteren parametre olduğu için, hastalığın şiddetinin ve tedaviye cevabın daha kapsamlı değerlendirilmesi amacıyla egzersiz testleri tavsiye edilmektedir. Bunlar arasında 6 dakika yürüme testi ve özellikle “endurance shuttle” testi duyarlı bir test olup, bronkodilatör- lerin ve rehabilitasyonun indüklediği egzersiz kapasitesi değişikliklerini belirleyebilir (89,90).

Her ne kadar kas güçsüzlüğü (baldır ortası kesit alanı), egzersiz kapasitesi (6 dakika yürüme testi) ve BKİ birbiriyle bağlantılı olsa da KOAH fiz- yopatolojisinin farklı boyutlarını gösterir ve ba- ğımsız mortalite prediktörleridir (85,89-93).

İnflamasyon belirteçleri KOAH’ta akciğer dışı etkilerin de belirteci olabilir. Vücudun herhangi bir yerinde inflamasyon olduğunda bazı kan protein- lerinin yapımında artma olur. Kanda kolaylıkla öl- çülebilen bu proteinler akut faz proteinleri ya da inflamasyon belirteçleri olarak adlandırılır. Bu be- lirteçler arasında C-reaktif protein (CRP), fibrino- jen, alfa-2 globulin, alfa-1antitripsin ve serülop- lazmin sayılabilir. Bunlardan CRP çok duyarlı bir inflamasyon belirteci olup, KOAH’ta yükselmiştir ve steroid tedavisi ile düştüğü gösterilmiştir. Ko- morbiditelerin varlığı ile ilişkilidir ve böylece bu hastalığın sistemik etkilerinin ve komorbiditelerin daha iyi değerlendirilmesine fırsat tanır (94).

Sin ve arkadaşlarına ait bir çalışmada, inhale flutikazon ile iki hafta gibi kısa bir kullanımla bile CRP’nin %50 azaldığı görülmüştür (95). Bunun kardiyovasküler prognoz üzerinde olumlu etkisi olabilir (96). Acaba CRP’yi düşüren diğer tedaviler (örneğin; aspirin ve statinler) KOAH hastalık sonuçlarını etkileyebilir mi? Bu gözlem son dere- cede önemlidir. Çünkü tümü olmasa da bazı inflamasyon belirteçlerini değiştirebileceğimizin gösterilmesi tedavide yeni ufuklar açacaktır.

Kronik hastalıklar hormonal disfonksiyon ve sistemik dolaşımda artan düzeylerde proinflamatuvar sitokinlere yol açmaktadır. Bu durum kata- bolizmayı artırıp sonunda kas dokusunda kayıp- lara neden olabilmektedir. TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin hayvanlarda kas kaybına neden olduğu gibi, insanlarda da kaşek- si oluşturduğuna dair veriler mevcuttur. KOAH hastalarının %30-50’sinde gözlenen nedeni açık- lanamayan kilo kaybının, TNF-α düzeyleri ile ilişkisi ortaya konmuştur (97). Di Francia ve ar- kadaşlarının çalışmasında, 30 stabil KOAH has- tasında TNF-α düzeyleri ortalama vücut ağırlığı

%81 (normalin) olan hastalarda, %121 (normalin) olan hastalardakinden 10 kat daha yüksek bulunmuştur (98). TNF-αkilo kaybına, kas güç- süzlüğüne ve azalmış BKİ üzerine kesinlikle kat- kıda bulunan bir faktördür.

Amfizem hastalarında akciğerlerde VEGF dü- zeyleri azaldığı için VEGF de değerli bir belirteç olabilir (62).

Pek çok çalışma ile KOAH hastalarında sistemik metabolik defektler olduğu gösterilmiştir. Maltais ve arkadaşları, dokuz KOAH hastasında arter laktik asit konsantrasyonları ve iskelet kasının egzersiz sırasındaki oksidatif kapasitesini incele- mişler; kontrollerle karşılaştırdıklarında KOAH hastalarında hem oksidatif enzim düzeylerini çok düşük hem de laktik asit düzeylerini belirgin art- mış bulmuşlardır (99). Sauleda ve arkadaşları, kronik solunum yetmezliği bulunan KOAH hasta- larının solunum kaslarında mitokondriyal sitok- rom oksidaz aktivitesinin normal bireylere naza- ran yükseldiğini göstermişlerdir (100). Bu so- nuçlar birlikte değerlendirildiğinde, KOAH hasta- larının normal bireylerle kıyaslandığında, kas do- kusunun metabolik prekürsörleri ve atık ürünleri daha az işleyebildiği söylenebilir. Bunun sonucu hastalar egzersiz sırasında daha fazla metabolik

(13)

oksidatif strese maruz kalmaktadır. Bu gözlemler KOAH hastalarının tanımladığı solunum ve peri- ferik kas güçsüzlüğü ile yakından ilişkilidir. Ayrı- ca, bu tür gözlemlerin hastalığın klinik sonuçları üzerine ciddi etkisi vardır. Ekshale edilen hava ve hava kondensatı, özellikle inflamasyon belirleyicileri (örneğin; sitokinler, lökotrienler) ve oksidan stres belirleyicileri (örneğin; NO, CO, H₂O₂) açı- sından üzerinde çalışılan potansiyel hastalık kay- naklarıdır (101). Bu yöntemlerin başlıca avantajı noninvaziv olmalarıdır.

Gen polimorfizmleri ve KOAH ile olan ilişkileri de araştırılmaktadır. Guo ve arkadaşları, KOAH ile ilişkili çok sayıda sigara içmeye bağımlı ve bağım- sız sürfaktan protein polimorfizmleri tanımlanmış- tır (102). Yang ve arkadaşları, KOAH hastalarında mannoz bağlayan lektin polimorfizmlerinin daha sık solunum yolu hastalığı nedenli hastane yatışla- rına eşlik ettiğini göstermişlerdir (103).

KOAH’ta sistemik biyolojik belirteçleri ve düzey- lerini araştırırken, hem bu belirteçlerin sistemik bulgularla ilişkileri anlaşılabilecek hem de hasta- lığın klinik seyrini değiştirebilecek yeni tedavi stratejileri uygulanabilecektir.

SONUÇ

Son yıllarda KOAH hastalarını karakterize edebilme ve tedavi edebilme konusunda önemli ge- lişmelere tanık olduk. Ancak en çarpıcı kavram- sal değişiklik tanımla ilgili olup, KOAH’ın inflamatuvar ve sistemik bir hastalık olduğu; eşlik eden ve sık görülen komorbiditelerin hastalığın şiddeti ve mortalitesine önemli ölçüde katkıda bulunduğu ve tedavi ile farklılaşabildiğidir. KO- AH’a günümüzde daha iyimser bakmamızın önemli nedenlerinden biri budur. Kuşkusuz gü- nümüzde bu hastalar daha iyi tanımlanmakta ve daha iyi tedavi edilmektedir. Ne var ki, henüz hastalığın patogenezi ve fizyopatolojisi tam ay- dınlatılmış değildir, sigara dışında risk faktörleri konusunda bilgilerimiz yetersizdir, nasıl teşhis ve tedavi edileceği tartışmaları da halen devam etmektedir. Mevcut tedaviler semptomatik olup, tatminkar olmaktan uzaktır. Acilen yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi ve mevcut tedavilerin de tüm kapsamıyla kullanılmasına gerek var- dır. Bu amaçla daha etkin sigara bıraktırma stratejileri ve yeni hedeflere yönelik farmakolojik tedaviler geliştirilmelidir. Hastalığı modifiye etme

becerisinin ya da sağkalımın değerlendirildiği kapsamlı ilaç çalışmaları da KOAH ve tedavisini daha iyi anlamamızı sağlayacaktır.

KOAH’ı daha iyi anlamaya çalışırken ve tedavi yaklaşımlarının yararlarını değerlendirirken, hastalığın çok bileşenli doğasına yönelik ve özel- likle sistemik etkilerin hedeflendiği yeni paradigmalara gereksinim vardır. Çok sayıda hastanın uzun süreli izlemleri ile ilaç geliştirilebilen bir hastalıkta klasik paradigmaların kullanılması sorun yaratmaktadır.

Gelecekteki araştırmaların odağı, KOAH’ın hüc- resel ve moleküler zeminini tam anlayabilmek ve bunun hastalığın fizyopatolojisini nasıl etkile- diğini saptamak olmalıdır. Ancak bu bilgiler ışı- ğında hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek yeni tedaviler geliştirilebilecektir. Böylece hızla büyüyen bu sağlık sorununun neden olduğu erken morbidite ve mortalitenin önlenebileceğini ümit etmekteyiz.

KAYNAKLAR

1. The world health report 2004-changing history. 2005.

Available at: http: //www.who.int/whr/2004/en/

2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of morta- lity and disability by cause 1990-2020: Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: 1498-504.

3. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance: United Sta- tes, 1971-2000. Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ 2002; 51: 1-16.

4. Celli BR, Halbert RJ, Isonaka S, Schau B. Population im- pact of different definitions of airways obstruction. Eur Respir J 2003; 22: 268-73.

5. Menezes A, Perez-Padilla R, Jardim J, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities: The PLATINO study. Lancet 2005; 366:

1875-81.

6. Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic vari- ations in prevalence and underdiagnosis of COPD: Re- sults of the IBERPOC multicentre epidemiological study.

Chest 2000; 118: 981-9.

7. Tzanakis N, Anagnostopoulou U, Filaditaki V, et al.

COPD group of the Hellenic Thoracic Society: Prevalance of COPD in Greece. Chest 2004; 125: 892-900.

8. de Marco R, Accordini S, Cerveri I, et al. European Com- munity Respiratory Health Survey Study Group. An in- ternational survey of chronic obstructive pulmonary di- sease in young adults according to GOLD stages. Thorax 2004; 59: 120-5.

(14)

9. Baykal Y. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976; 24: 3-18.

10. Kocabaş A. KOAH’da doğal gelişim. Umut S, Yıldırım N (editörler). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul:

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fak. Göğüs Hasta- lıkları ABD Kitapları Dizisi, 2005: 10-27.

11. Sağlık İstatistikleri 1964-1994. Ankara: SB APK Dairesi Yayınları, 1995.

12. Foster TS, Miller JD, Marton JP, et al. Assessment of the Economic Burden of COPD in the U.S.: A review and Synthesis of the Literature. COPD: Journal of COPD 2005; 3: 211-8.

13. Rennard S, Decramer M, Calverley PM, et al. Impact of COPD in North America and Europe in 2000: Subjects perspective of Confronting COPD International Survey.

Eur Respir J 2002; 20: 799-805.

14. Global Initiative for chronic obstructive lung disease.

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Pre- vention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of He- alth and Human Services. Public Health Service, Nati- onal Institutes of Health, National Hearth, Lung and Blo- od Institute. NIH Publication No. 2701, April 2001.

15. Celli BR, Mac Nee W. Standarts for the diagnosis and tre- atment of COPD. Eur Respir J 2002; 23: 932-46.

16. Wouters EF. Chronic obstructive pulmonary disease. 5.

Systemic effects of COPD. Thorax 2002; 57: 1067-70.

17. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004;

59: 574-80.

18. Global Initiative for chronic obstructive lung disease.

Global strategy for the Diagnosis, Management, and Pre- vention of chronic obstructive pulmonary disease.

NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of He- alth and Human Services. Public Health Service, Nati- onal Institutes of Health, National Hearth, Lung and Blo- od Institute, 2006.

19. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructi- ve pulmonary disease: Molecular and cellular mecha- nisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.

20. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004; 56: 515-8.

21. Turato G, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Effect of smo- king cessation on airway inflammation in chronic bronc- hitis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1262-7.

22. Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, et al. Ongoing airway inflamation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55: 12-8.

23. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflamation in emphysema and its association with la- tent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 469-73.

24. Domagala-Kulawik J, Maskey-Warzechowska M, Kras- zewska I, Chazan R. The cellular composition and mac- rophage phenotype in induced sputum in smokers and

ex-smokers with COPD. Chest 2003; 123: 1054-9.

25. Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of COPD.

Respir Care 2003; 48: 1204-13.

26. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: 456-60.

27. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 957-60.

28. Pulmonary Rehabilitation. Thorax 2001; 56: 827-34.

29. Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al. Reduction of hos- pital utilization in patients with COPD: A disease specific self-management intervention. Arch Intern Med 2003;

163: 585-91.

30. Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, et al. Results at 1 ye- ar of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilita- tion: A randomised controlled trial. Lancet 2000; 355:

362-8.

31. Geddes DM, Davies M, Koyama H, et al. Effect of lung-vo- lume-reduction surgery in patients with severe emphy- sema. N Engl J Med 2000; 343: 239-45.

32. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year morta- lity: A randomised clinical trial. Ann Intern Med 2005;

142: 233-9.

33. Willemse BW, Postma DS, Timens W, ten Hacken NH.

The impact of smoking cessation on respiratory symp- toms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation. Eur Respir J 2004; 23: 464-76.

34. Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH. Domicili- ary oxygen for chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD001744.

35. Shapiro SD, Ingenito EP. The Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (advances in the past 100 years). Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 32: 367-72.

36. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Update in chro- nic obstructive pulmonary disease 2005. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1056-65.

37. Soriano JB, Maier WC, Egger P, et al. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK. Thorax 2000; 55: 789-94.

38. Hogg JC. Role of latent viral infections in chronic obst- ructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 71-5.

39. Matsuse T, Hayashi S, Kuwano K, et al. Latent adenovi- ral infection in the pathogenesis of chronic airways obst- ruction. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 177-84.

40. Vitalis TZ, Kern I, Croome A, et al. The effect of latent ade- novirus 5 infection on cigarette smoke-induced lung inf- lammation. Eur Respir J 1998; 11: 664-9.

41. Ogawa E, Elliott WM, Hughes F, et al. Latent adenoviral infection induces production of growth factors relevant to airway remodeling in COPD. Am J Physiol, Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L189-L97.