KUMARİN TiYAZOL HALKASI İÇEREN YENİ FLORESANS ÖZELLİKLİ SCHİFF BAZLARININ VE Pd (II), Pt (II) KOMPLEKSLERİNİN SENTEZİ, ANYON KEMOSENSORÜ OLARAK KULLANILMA POTANSİYELLERİ
VE ANTİKANSER AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ
Ömer ŞAHİN
YÜKSEK LİSANS TEZİ KİMYA ANABİLİM DALI
GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
ARALIK 2015
Ömer Şahin tarafından hazırlanan “KUMARİN TiYAZOL HALKASI İÇEREN YENİ FLORESANS ÖZELLİKLİ SCHİFF BAZLARININ VE Pd (II), Pt (II) KOMPLEKSLERİNİN SENTEZİ, ANYON KEMOSENSORÜ OLARAK KULLANILMA POTANSİYELLERİ VE ANTİKANSER AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ” adlı tez çalışması aşağıdaki jüri tarafından OY BİRLİĞİ ile Gazi Üniversitesi Kimya Anabilim Dalı YÜKSEK LİSANS TEZİ olarak kabul edilmiştir.
Danışman: Doç. Dr. Ümmühan ÖZDEMİR ÖZMEN Kimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum. …..………
Başkan : Prof. Dr. Nurcan KARACAN Kimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum. ………..
Üye : Prof. Dr . Nurşen ALTUNTAŞ ÖZTAŞ Kimya Anabilim Dalı, Hacettepe Üniversitesi
Bu tezin, kapsam ve kalite olarak Yüksek Lisans Tezi olduğunu onaylıyorum. ……….
Tez Savunma Tarihi: 03/12/2015
Jüri tarafından kabul edilen bu tezin Yüksek Lisans Tezi olması için gerekli şartları yerine getirdiğini onaylıyorum.
……….…….
Prof. Dr. Metin GÜRÜ Fen Bilimleri Enstitüsü Müdürü
ETİK BEYAN
Gazi Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Tez Yazım Kurallarına uygun olarak hazırladığım bu tez çalışmasında;
Tez içinde sunduğum verileri, bilgileri ve dokümanları akademik ve etik kurallar çerçevesinde elde ettiğimi,
Tüm bilgi, belge, değerlendirme ve sonuçları bilimsel etik ve ahlak kurallarına uygun olarak sunduğumu,
Tez çalışmasında yararlandığım eserlerin tümüne uygun atıfta bulunarak kaynak gösterdiğimi,
Kullanılan verilerde herhangi bir değişiklik yapmadığımı,
Bu tezde sunduğum çalışmanın özgün olduğunu,
bildirir, aksi bir durumda aleyhime doğabilecek tüm hak kayıplarını kabullendiğimi beyan ederim.
…………
Ömer ŞAHİN 03/12/2015
KUMARİN TiYAZOL HALKASI İÇEREN YENİ FLORESANS ÖZELLİKLİ SCHİFF BAZLARININ VE Pd (II), Pt (II) KOMPLEKSLERİNİN SENTEZİ, ANYON KEMOSENSORÜ OLARAK KULLANILMA POTANSİYELLERİ VE ANTİKANSER
AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ (Yüksek Lisans Tezi)
Ömer ŞAHİN
GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
Aralık 2015
ÖZET
Bu çalışmada kumarin tiyazol türevi ile bundan türetilen 3-metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (o-vantk) , 3-tersiyerbutilsalisilaldehittiyazolkumarin (3-tertbusaltk) ve 5- metilsalisilaldehittiyazolkumarin (5m-saltk) bileşikleri sentezlenmiştir. Yeni kumarin tiyazol Schiff bazlarının yapıları element analizi ve spektroskopik metodlarla (FT-IR,
1H/13C-NMR, LC/MS) karekterize edilmiştir. Ayrıca 3-metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (o-vantk) ve 5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin(5m-saltk) nin yapısı X-ışınları kırınım yöntemiyle desteklenmiştir. Sentezlenen ligandların farklı anyonlara karşı (F-, Cl-, Br-, I-, AcO-, CN-, H2PO4-,HSO4- ve ClO4- NO3- ) duyarlılık çalışmaları gerçekleştirilmiş ve kemosensor olabilme özellikleri incelenmiştir. Kumarin tiyazol Schiff bazlarının kompleksleri ML2, (M=Pd(II), Pt(II)) genel formülüne sahiptir, yapıları; spektroskopik metodlarla (FTIR, 1H-NMR, LC/MS), manyetik duyarlık ve molar iletkenlik yöntemleri kullanarak belirlenmiştir. Sentezlenen kumarin tiyazol Schiff bazlarının Pd(II) ve Pt(II) komplekslerinin MCF-7 (insan göğüs kanseri), LS174T (insan kolon kanseri) ve LNCAP (insan prostat kanseri) üzerindeki anti-kanser etkileri enzimatik test yöntemlerinden biri olan MTT [3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)difenil tetrazolium bromid] yöntemi ile in vitro kullanılarak deneysel olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak Pd(5m-saltk)2 kompleksinin antikanser aktivitesi diğer bileşiklerden daha iyi etki göstermiştir.
Bilim Kodu : 201.1.005
Anahtar Kelimeler : Kumarin, Tiyazol, Platin(II), Paladyum(II) kompleksleri, X ışınları yöntemi, antikanser aktivite, Floresans, Kemosensör, Anyon , Seçicilik
Sayfa Adedi : 123
Danışman : Doç. Dr. Ümmühan Özdemir ÖZMEN
THE SYNTHESIS OF FLUORESCENT FEATURED SCHIFF BASES CONTAINING COUMARIN THIAZOLE CIRCLE AND Pd (II), Pt (II) COMPLEXES
AND THE INVESTIGATION OF THEIR ANTICANCER ACTIVITY AND THE POTENTIAL FOR USAGE AS ANION CHEMOSENSOR
(M.Sc Thesis)
Ömer ŞAHİN
GAZİ UNIVERSITY
GRADUATE SCHOOL OF NATURAL AND APPLIED SCIENCES December 2015
ABSTRACT
In this work, coumarin thiazole derivative and its derivatives 3-methoxysalicylaldehyde thiazole coumarin (o-vantk), 3-tert-butylsalicylaldehyde thiazole coumarin (3-tert-butsaltk) and 5-methylsalicylaldehyde thiazole coumarin (5m-saltk) have been synthesized. The structures of new coumarin thiazole Schiff bases have been characterized by elemental analysis and spectroscopic methods ( FTIR, 1H, 13C-NMR, LC/MS) and also 3- methoxysalicylaldehyde thiazole coumarin (o-vantk) and 5-methylsalicylaldehyde thiazolecoumarin (5m-saltk) were supported with X-ray crystallography method.Sensitivity studies of the synthesized ligands have been determinedagainst different anion (F-, Cl-, Br-, I-, AcO-, CN-, H2PO4-, HSO4- ve NO3-) and chemosensor properties were examined. The complexes of coumarin thiazole Schiff bases have general formule as ML2, (M= Pd(II), Pt(II)) and their structures have been determined by using elemental analysis, FT-IR, LC/MS, 1H-NMR, UV-Vis spectra, magnetic susceptibiliy and molar conductivity methods.
Anti-cancer activity of synthesized coumarin thiazole Schiff bases and their Pd(II), Pt(II) complexes were evaluated in vitro mode using MTT assay on the human cancer lines MCF- 7 (human breast adenocarcinoma), LS174T (human colon carcinoma) and LNCAP (human prostate adenocarcinoma). As a result; anticancer activities of Pd(5m-saltk)2 (II) complexes were observed higher active than the other compounds.
Science Code : 201.1.005
Key Words : Coumarin, Thiazole, Platin(II), Paladyum(II) metal complexes, X- ray method, anticancer activity, Fluorescence, Chemosensor, Anion, Sensitivity
Page Number : 123
Supervisor : Assoc. Prof. Dr. Ümmühan ÖZMEN ÖZDEMİR
TEŞEKKÜR
Çalışmalarım boyunca katkılarıyla bana yol gösteren tüm zor şartlar altında maddi manevi desteğini benden hiçbir zaman esirgemeyen çok değerli hocam Doç. Dr. Ümmühan ÖZDEMİR ÖZMEN’e, özveriyle yardımlarını esirgemeyen Doç. Dr. Zeynel SEFEROĞLU’na, Prof. Dr. Mehmet Sayım KARACAN’a antikanser aktivite çalışmalarımdaki yardımlarından dolayı Yrd. Doç. Dr. Zuhal KARAGÖZ GENÇ hocama teşekkür ederim.
Tezimin çalışma konusunu oluşturan projeye (Proje kodu: 114Z152) finansal desteklerinden ötürü TÜBİTAK’a (Türkiye Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Kurumu) teşekkür ederim.
Laboratuvar çalışmalarımda bana hep destek olan değerli dostlarım Sedat SEL’e, Kübra Begüm VENEDİK’e, Talya Tuğana KURŞUN’a Meltem ALKIŞ’a, Ahmet ALTUN’a,
Maddi ve manevi destekleriyle beni hiçbir zaman yalnız bırakmayan babam Faruk ŞAHİN, annem Zeynep ŞAHİN ve kardeşim Yasin ŞAHİN’e ve değerli büyüklerim Osman KINA, Mustafa KINA ve Bünyamin CİHAN’a teşekkürlerimi sunarım.
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖZET ... iv
ABSTRACT ... v
TEŞEKKÜR ... vi
İÇİNDEKİLER ... vii
ÇİZELGELERİN LİSTESİ ... x
ŞEKİLLERİN LİSTESİ ... xi
SİMGELER VE KISALTMALAR... xvi
1. GİRİŞ
... 12. KURAMSAL TEMELLER VE KAYNAK ARAŞTIRMASI
... 52.1. Floresans Kemosensörler... 5
2.2. Floresans Özellikli Bileşiklerde Hidrojen Bağının Önemi ... 7
2.3. Mekanizma ... 8
2.4. Tautomerleşme ... 10
2.5. Kumarinlerin Floresans Özellikleri ... 11
2.6. Anyonların Kemosensörlerle Algılanmasının Önemi ... 12
2.7. Anyonlar ve Anyon Duyarlılığı ile İlgili Temel Özellikler ... 15
2.8. Kanser ... 17
2.9. Kemoterapi ... 18
2.10. Meme Kanseri ... 20
2.11. Prostat Kanseri... 20
2.12. Kolon Kanseri ... 21
2.13. Koordinasyon Bileşiklerinin Biyolojik Yönü ... 23
2.13.1. Antikanser bileşikler ... 23
2.13.2. [Pt(NH3)2Cl2] (DDP) ve [Pt(NH3)2Cl4] komplekslerinin antikanser ve antibakteriyel Etkisi ... 23
Sayfa
2.12.3. Cisplatinin kimyası ve DNA’ya bağlanması... 24
2.12.5. Diğer platin kompleksi ilaçları ... 27
2.13.1. Paladyum kompleksi ilaçlar ... 29
2.14. Kumarin ve Tiyazol Türevlerinin Biyolojik Yönü ... 34
2.15. Kumarin türevi ligandlar ve metal kompleksleri ... 36
3. MATERYAL VE METODLAR
... 393.1. Kullanılan Cihazlar ve Kimyasal Maddeler ... 39
3.2. Yapı Analizlerinde Kullanılan Cihazlar ... 39
4. DENEYSEL BÖLÜM
... 424.1. Kumarin Tiyazol Amin Sentezi ... 42
4.1.1. 1.Aşama: Asetilkumarin sentezi ... 42
4.1.2. 2.Aşama:3-Bromo Asetilkumarin sentezi ... 42
4.1.3. 3.Aşama: Kumarin Tiyazol sentezi ... 43
4.2. Ligandların Sentezi ... 43
4.2.1. 3-Metoksi salisilaldehit tiyazolkumarin Schiff bazı (O-vantk) ... 43
4.2.2. 3-terbütilsalisilaldehit tiyazolkumarin Schiff bazı (3-tertbutsaltk) ... 44
4.2.3. 5-metil salisilaldehit tiyazolkumarin (5m-saltk) ... 44
4.3. Komplekslerin Sentezi... 45
4.3.1. Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 45
4.3.2. Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 45
4.3.3. Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 46
4.3.4. Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) ... 46
4.3.5. Bis(3-terbütilsalisilaldehit tiyazol kumarin) Paladyum (II) ... 47
4.3.6. Bis(5-metilsalisilaldehit tiyazol kumarin) Paladyum (II) ... 47
4.4. Bileşiklerin Fotofiziksel Özelliklerinin İncelenmesi ... 48
4.5. Antikanser Özelliklerinin İncelenmesi ... 48
Sayfa
5
.ARAŞTIRMA BULGULARI VE TARTIŞMA
... 505.1. Ligantların Deneysel Verileri ... 50
5.1.1. Asetil kumarin ... 50
5.1.2. 3-Bromo Asetilkumarin ... 52
5.1.3. Tiyazol Kumarin ... 54
5.1.4. 3-Metoksi salisilaldehit tiyazolkumarin (O-vantk) ... 56
5.1.5. 3-tertbütilsalisilaldehit tiyazolkumarin (3-tertbutsaltk) ... 61
5.1.6. 5-metilsalisilaldehit tiyazolkumarin (5m-saltk) ... 64
5.2.1. Bileşiklerin kemosensör özelliklerinin araştırılması ... 69
5.2.2. Bileşiklerin fotofiziksel özelliklerinin incelenmesi ... 70
5.3.1. Anyon duyarlılık için gerçekleştirilen genel yöntem ... 73
5.4. Komplekslerin Deneysel Verileri ... 92
5.4.1. Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) ... 92
5.4.2. Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 97
5.4.3. Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) ... 99
5.4.5. Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 101
5.4.3.Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) ... 103
5.4.6. Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin (II) ... 105
5.5. Bileşiklerin Antikanserojen Özelliklerinin Sonuçları ... 107
6. SONUÇ VE TARTIŞMA
... 112KAYNAKLAR ... 113
ÖZGEÇMİŞ ... 124
ÇİZELGELERİN LİSTESİ
Çizelge Sayfa Çizelge 2.1. Amin Ligandı içeren Platin antikanser ajanlar ... 28 Çizelge 5.1. O-Vantk ligandına ait 1H-NMR ve 13C-NMR spektroskopik verileri ... 58 Çizelge 5.2. Ovantk ligandına ve metal komplekslerine ait başlıca IR titreşim dalga
sayıları ... 59 Çizelge 5.3. 3-tertbutsaltk ligandına ait 1H-NMR ve 13C-NMR spektroskopik verileri . 62 Çizelge 5.4. 3-tertbutsaltk ligandına ve metal komplekslerine ait başlıca IR titreşim
dalga sayıları ... 63 Çizelge 5.5. 5m-saltk ligandına ait 1H-NMR ve 13C-NMR spektroskopik verileri ... 66 Çizelge 5.6. 5m-saltk ve metal komplekslerine ait başlıca IR titreşim dalga sayıları .... 67 Çizelge 5.7. O-vantk bileşiğine ait fotofiziksel özellikler ... 70 Çizelge 5.8. 3-tertbutsaltk bileşiğine ait fotofiziksel özellikler ... 71 Çizelge 5.9. 5m-saltk bileşiğine ait fotofiziksel özellikler ... 71 Çizelge 5.10. Sentezlenen ligantlar ve metal komplekslerine ait IC50 µg/ml değerleri 105 Çizelge 5.11. Sentezlenen ligantlara ait IC50 µg/ml değerleri ... 107 Çizelge 5.12. Sentezlenen komplekslere ait IC50 µg/ml değerleri ... 107
ŞEKİLLERİN LİSTESİ
Şekil Sayfa
Şekil 1.1. Kumarin tiyazol yapısı ... 4
Şekil 1.2. Kumarin tiyazol Schiff bazlarının genel gösterimi ... 4
Şekil 1.3. Komplekslerin genel gösterimi (M=Pd,Pt) ... 5
Şekil 2.1. Florimetrik ve kolorimetrik sensör için örnek tasarımlar ... 5
Şekil 2.2. ESIPT mekanizması... 9
Şekil 2.3. ICT mekanizması ... 10
Şekil 2.4. İmin ve aldehitin olası tautomerik yapıları ... 11
Şekil 2.5. Anyon türlerine ait geometrik Şekiller ... 16
Şekil 2.6. İnsan vücudunda kolon ... 22
Şekil 2.7. Cisplatinin E.coli bakterisine etkisi ... 23
Şekil 2.8. Antikanser özelliği olan (cis izomer) ve olmayan (trans izomer) platin kompleksleri ... 24
Şekil 2.9. Kompleksin hücre içine alınımı ve hücre içi etkileşimleri ... 25
Şekil 2.10. DNA’nın pürin kısmının Adenin ve Guanin baz çiftini içeren bölümü ... 26
Şekil 2.11. Kompleksin DNA’ya bağlanışı (Platin DNA protein kompleksi) ... 27
Şekil 2.12. Platin komplekslerine ait diğer ilaç türevleri ... 27
Şekil 2.13. Antikanser etki gösteren Pd(II) kompleksleri ... 30
Şekil 2.14. [trans-(2- dqmp)2PdCl2] kompleksi ... 31
Şekil 2.15. Trans-[(L)2Pd(X)2] kompleksleri ... 32
Şekil 2.16. [(MP)3Pd(Br)]+. Br - kompleksi ... 32
Şekil 2.17. Trans-[Pd(harmine)(DMSO)Cl2] kompleksi ... 32
Şekil 2.18. Trans-[Pd{(R)-(+)-bornylamine} 2Cl2] kompleksi ... 33
Şekil 2.19. Pd [(spermidin)Cl2] kompleksi ... 34
Şekil 2.20. Kumarin içeren metal kompleksleri... 36
Şekil 2.21. Kumarin içeren gümüş kompleksi ... 37
Şekil 2.22. Kumarin içeren bakır ve mangan kompleksleri ... 37
Şekil Sayfa
Şekil 2.23. Kumarin içeren metal kompleksleri... 38
Şekil 2.24. Kumarin içeren Pd kompleksi ... 38
Şekil 5.1. Asetil kumarin bileşiğinin yapısı ... 50
Şekil 5.2. Asetil kumarin 1H NMR spektrumu ... 51
Şekil 5.3. Asetilkumarin bileşiğinin IR spektrumu ... 54
Şekil 5.4. 3-Bromo asetil kumarin bileşiğinin yapısı ... 52
Şekil 5.5. 3-Bromo asetilkumarin bileşiğinin 1H NMR spektrumu ... 53
Şekil 5.6. 3-Bromo asetilkumarin bileşiğinin IR spektrumu ... 54
Şekil 5.7. Tiyazol kumarin bileşiğinin yapısı ... 54
Şekil 5.8. Tiyazol kumarin bileşiğinin 1H-NMR spektrumu ... 55
Şekil 5.9. Tiyazol kumarin bileşiğinin IR Yorumu... 56
Şekil 5.10. O-vantk molekülün X-ışını ortep diyagramı ... 57
Şekil 5.11. O-vantk bileşiğinin 1H NMR Spektrumu ... 57
Şekil 5.12. O-van-tk 13C NMR spektrumu... 58
Şekil 5.13. O-vantk IR spektrumu ... 58
Şekil 5.14. O-vantk bileşiğinin LC-MS spektrumu ... 59
Şekil 5.15. 3-tertbutsaltk bileşiğinin 3-D yapısı ... 61
Şekil 5.16. 3-tertbutsaltk bileşiğinin 1H NMR Spektrumu ... 61
Şekil 5.17. 3-tertbutsaltk bileşiğinin 13C NMR Spektrumu ... 62
Şekil 5.18. 3-tertbutsaltk bileşiğinin IR spektrumu ... 63
Şekil 5.19. 5m-saltk bileşiğinin X-ışınları Ortep diyagramı ... 65
Şekil 5.20. 5m-saltk bileşiğinin b-ekseni boyunca birim hücre görüntüsü ... 65
Şekil 5.21.5m-saltk bileşiğinin 1H-NMR spektrumu ... 65
Şekil 5.22. 5m-saltk bileşiğinin 13C-NMR spektrumu ... 66
Şekil 5.23. 5m-saltk bileşiğinin LC-MS spektrumu ... 67
Şekil 5.24. 5m-saltk bileşiğinin IR spektrumu... 67
Şekil Sayfa Şekil 5.25. O-vantk bileşiğinin farklı çözücülerdeki UV-GB absorpsiyon spektrumu
(1) Emisyon spektrumu (2) ... 71 Şekil 5.26. 3-tertbutsaltk bileşiğinin farklı çözücülerdeki UV-GB absorpsiyon
spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 71 Şekil 5.27. 5m-saltk bileşiğinin farklı çözücülerdeki UV-GB absorpsiyon spektrumu
(1) Emisyon spektrumu (2) ... 72 Şekil 5.28. O-vantk için F-, Cl-, Br-, I-, AcO-, CN-, H2PO4-, HSO4- ve NO3- anyonları
ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu ... 74 Şekil 5.29. 1 eşdeğer molar anyon içeren 1x10-3 M O-vantk’ya ait görünür ışık
altında DMSO içerisinde bulunan çözeltiler ... 75 Şekil 5.30. 1 eşdeğer molar anyon içeren 1x10-5 M O-vantk’ya ait UV lambası
altında DMSO içerisinde bulunan çözeltiler ... 75 Şekil 5.31. O-vantk için TBAF ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB
absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 76 Şekil 5.32. O-vantk için TBAAcO ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB
absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 77 Şekil 5.33. O-vantk için TBAH2PO4 ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB
absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 78 Şekil 5.34. O-vantk için TBACN ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB
absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 79 Şekil 5.35. O-vantk (10-2 M ) bileşiğine ait 1H-NMR TBAF titrasyon spektrumları ... 80 Şekil 5.36. Ovantk (10-2 M ) bileşiğine ait 1H-NMR TBAAcO titrasyon spektrumları . 81 Şekil 5.37. Ovantk (10-2 M ) bileşiğine ait 1H-NMR TBACN titrasyon spektrumları ... 82 Şekil 5.38. 1 eşdeğer molar anyon içeren 1x10-3 M O-vantk’ya ait görünür ışık ve
UV lambası altında DMSO içerisinde bulunan çözeltiler ... 83 Şekil 5.39. O-vantk Siyanür katılması ... 83 Şekil 5.40. 3-tertbutsaltk için için F-, Cl-, Br-, I-, AcO-, CN-, H2PO4-, HSO4- ve NO3-
anyonları ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon
spektrumu (40 eşdeğer molar anyon eklemesi ile belirlenen değerlerdir ) ... 84 Şekil 5.41. 1 eşdeğer molar anyon içeren 1x10-3 M 3-tbsaltk’ya ait görünür ışık ve
UV lambası altında DMSO içerisinde bulunan çözeltiler ... 84 Şekil 5.42. 3-tertbutsaltk için TBAF ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-
absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 86
Şekil Sayfa Şekil 5.43. 3-tertbutsaltk için TBAAcO ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri
UV-GB absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 87
Şekil 5.44. 3-tertbutsaltk için TBACN ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 88
Şekil 5.45. 5m-saltk için F-, Cl-, Br-, I-, AcO-, CN-, H2PO4-, HSO4- ve NO3- anyonları ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu ... 88
Şekil 5.46. 1 eşdeğer molar anyon içeren 1x10-3 M 5m-saltk’ya ait görünür ışık ve UV lambası altında DMSO içerisinde bulunan çözeltiler ... 89
Şekil 5.47. 5m-saltk için TBAF ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 90
Şekil 5.48. 5m-saltk için TBAAcO ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 91
Şekil 5.49. 5m-saltk için TBACN ile gerçekleştirilen titrasyon denemeleri UV-GB absorpsiyon spektrumu (1) Emisyon spektrumu (2) ... 92
Şekil 5.50. Pd(ovantk)2 ’nin geometrik şekli ... 92
Şekil 5.51. O-vantk bileşiğinin Pd kompleksine ait LC-MS spektrumu... 93
Şekil 5.52. O-vantk bileşiğinin metal komplekslerine ait parçalanma ürünleri ... 94
Şekil 5.53. O-vantk bileşiğinin Pd kompleksine ait IR spektrumu ... 95
Şekil 5.54. O-vantk bileşiğinin Pd kompleksine ait 1H- NMR spektrumu ... 96
Şekil 5.55. Pt(O-vantk)2 ’nin molekülyapısı ... 97
Şekil 5.56. O-vantk bileşiğinin Pt kompleksine ait LC-MS spektrumu ... 97
Şekil 5.57. O-vantk bileşiğinin (mavi çizgi) Pt kompleksine ait (kırmızı) IR spektrumu ... 98
Şekil 5.58. Pd(3-tertbutsaltk)2 ’nin geometrik şekli ... 99
Şekil 5.59. 3-tertbutsaltk bileşiğinin Pd kompleksine ait LC-MS spektrumu ... 99
Şekil 5.60. 3-tertbutsaltk bileşiğinin Pd kompleksine ait IR spektrumu ... 100 Şekil 5.61. Pt(3-tertbutsaltk)2 ’nin geometrik şekli ... 101
Şekil 5.62. 3-tertbutsaltk bileşiğinin Pt kompleksine ait LC-MS spektrumu ... 101
Şekil 5.63. 3-tertbutsaltk bileşiğinin Pt kompleksine ait IR spektrumu ... 102
Şekil 5.64. Pd(5m-saltk)2 ’nin geometrik şekli ... 103
Şekil Sayfa Şekil 5.65. 5m-saltk bileşiğinin Pd kompleksine ait LC-MS spektrumu ... 103
Şekil 5.66. 5m-saltk bileşiğinin Pd kompleksine ait IR spektrumu ... 104
Şekil 5.67. Pt(5m-saltk)2 ’nin geometrik şekli ... 105
Şekil 5.68. 5m-saltk bileşiğinin Pt kompleksine ait LC-MS spektrumu... 105
Şekil 5.69. 5m-saltk bileşiğinin Pt kompleksine ait IR spektrumu ... 106
Şekil 5.70. MCF-7(insan göğüs kanseri), LS174T (insan kolon kanseri) ve LNCAP (insan prostat kanseri) hücre kültürlerine Ovantk, Pt(Ovantk) ve Pd(Ovantk) bileşiklerinin uygulanmasından 24 saat sonra hücre canlılık oranlarında meydana gelen % değişiklikler ... 109
Şekil 5.71. MCF-7(insan göğüs kanseri), LS174T (insan kolon kanseri) ve LNCAP (insan prostat kanseri) hücre kültürlerine 3-tertbutsaltk, Pt(3-tertbutsaltk) ve Pt(3-tertbutsaltk) bileşiklerinin uygulanmasından 24 saat sonra hücre canlılık oranlarında meydana gelen % değişiklikler ... 110
Şekil 5.72. MCF-7(insan göğüs kanseri), LS174T (insan kolon kanseri) ve LNCAP (insan prostat kanseri) hücre kültürlerine 5m-saltk, Pt(5m-saltk) ve Pt(5m-saltk) bileşiklerinin uygulanmasından 24 saat sonra hücre canlılık oranlarında meydana gelen % değişiklikler ... 111
SİMGELER VE KISALTMALAR
Bu çalışma için kullanılan bazı simge ve kısaltmalari açıklamaları ile birlikte aşağıdaki gibi verildi.
Simgeler
ν δ γ s m w br Å λ
Kısaltmalar
AAS
a.u.
DMSO-d6
DMSO DCM EtOH FTIR LC/MS
MeOH mL μL NMR
Açıklamalar
Gerilme titreşimi Düzlem içi bükülme Düzlem dışı bükülme Şiddetli bant
Orta şiddetli bant Zayıf şiddetli bant Yayvan bant Angström Dalga boyu
Açıklamalar
Atomic Absorption Spectroscopy (Atomik absorpsiyon spektroskopisi) Atomik birim
Dötorodimetilsülfoksit Dimetilsülfoksit Diklorometan Etanol
Fourier Transform Infrared Spektroskopisi Liquid Chromatography Mass Spectrometry (Likid Kromatografi Kütle Spektroskopisi) Metanol
Mililitre Mikrolitre
Nükleer Magnetik RezonansSpektroskopisi
THF TCM Kısaltmalar
TBAF TBACl TBABr TBAI TBAAcO TBACN TBAH2PO4
TBAHSO4 TBANO3
UV-GB (WHO)
Tetrahidrofuran
Triklormetan (Kloroform) Açıklamalar
Tetrabütilamonyum florür Tetrabütilamonyum klorür Tetrabütilamonyum bromür Tetrabütilamonyum iyodür Tetrabütilamonyum asetat Tetrabütilamonyum siyanür
Tetrabütilamonyum dihidrojenfosfat Tetrabütilamonyum bisülfat
Tetrabütilamonyum nitrat
Ultraviyole Görünür Bölge Spektroskopisi World Health Organization
(Dünya Sağlık Örgütü)
1. GİRİŞ
Kumarinler, ilk olarak Münih A.Vogel tarafından benzoik asit zannettiği için izole edilmiştir [1]. IUPAC ismiyle 2H-chromen-2-one ya da diğer ismiyle 1-benzopyran-2-one isimli bileşiklerdir. İsmini Fransızca bir terimden almaktadır. Bu madde ilk olarak hint fasulyesinden (coumarou) 1820 yılında bir doğal bir ürün olarak izole edilmiştir. İsmini izole edildiği bu bitkiden (Dipteryx Coumarou) almıştır [2]. Bazik ortamda parçalanmaktadır ve renksizdir. Birçok bitki türünde ya tek başına ya da karışım halinde bulunmaktadır. 1868 yılında Perkin tarafından yapay olarak sentezlenmiştir [3]. Yeni biçilmiş saman kokusu nedeniyle 1882 den bu yana parfüm sanayinde kullanılmaktadır.
Kumarin, özellikle hintbaklasında (Dipteryx coumarou), yüksek konsantrasyonda, vanilya çimeninde (Anthoxanthum odoratum), tatlı çim (Hierochloe odorata), sinameki(cassia) tarçın (Cinnamomum) ve birçok bitkide doğal olarak bulunur. Kumarin, çilek, siyah kuş üzümü, kayısı ve kiraz gibi birçok yenilebilir bitkide doğal olarak bulunur. Kumarinler, yoğun şekilde ilaç sanayisinde, parfüm (yeni biçilmiş tatlı saman kokusu), kozmetik, gıda, içecek, tütün sanayide (koku ve tat verici bir gıda katkı maddesi olarak yasaklanmış olmasına rağmen, alkollü içeceklerde aroma artırıcı olarak), lazer boyalarda, floresans ilaç (kimya ve biyolojide) ve pestisit olarak kullanılmaktadır. Kumarin türevlerinin birçoğunda biyolojik faaliyetlerine yönelik kanıtlar olmasına karşın çok az sayıda kumarin türevi ilaç olarak onay almıştır.
Kumarin içerdiği floresans ışık yayma özelliğine sahip yapısı nedeniylede son yıllarda yapılan çalışmalarda anyon algılayıcısı olabilme potansiyeli araştırılmaktadır. Anyonlar, başta insan vücudunda ve yaşadığımız çevrede ciddi bir yere sahiptir. Canlılığın var olduğu her ortamda kimyasal ve biyolojik süreçlerde yer alan anyonlar, çoğu enzimatik reaksiyonlarda ciddi yer edinmektedir. Sinir siteminin aktif kalmasında kan basıncının belli bir aralıkta kalmasında solunumda, hücre hacminin korunmasında da anyonların ve katyonların etkisi oldukça fazladır. Bütün bu işlemlerin belirli bir denge içinde yürüyebilmesi için anyon konsatntrasyonunun belirli bir değer aralığında kalması zorunludur. Bu değerler gereğinden fazla olduğunda toksik etki ve gereğinden azlığında ise vücutta organ yetmezliği gibi hayati tehlikelere neden olmaktadır. Tüm bu durumlarda canlı yaşamını etkilemektedir. Bu anyon ve katyonların hem vücudumuzda hem canlılılğın devam ettiği her ortamda miktarının belirlenmesi önemli ve zorunludur. Anyonların tespit
edilmesine yönelik geçmişten günümüze birçok metod geliştirilmiştir. Ancak bu metodların pahalı araç-gereçlere ihtiyaç duyulması, analiz sürelerinin uzun olması, seçicilik/duyarlılıklarının düşük olması ve maliyetinin yüksek olması gibi birçok dezavantaj bulunmaktadır [6-8]. “Klasik metodlar” olarak adlandırabileceğimiz bu metodların dezavantajlarından dolayı araştırmacılar yeni tayin metodlarının arayışı içine girmişlerdir. Bu bakımdan son yıllarda floresans kemosensörler; maliyetlerinin düşük olması, hızlı ve kolay uygulanabilmesi, seçicilik ve duyarlılığının yüksek olması ve anında sonucun alınması gibi avantajlardan dolayı araştırmacılar tarafından oldukça ilgi çekmektedir [9-11]. Floresans boyarmadde sınıfı içerisinde kumarin bileşikleri sahip olduğu fotofiziksel özelliklerinden dolayı oldukça ilgi çekmektedir. Kumarin bileşikleri içerisinde özellikle 7-Sübstitüe kumarin bileşikleri büyük bir öneme sahiptir. Bu bileşiğin gösterdiği floresans özellik; çözücü polaritesi, sıcaklık ve sübstitüentlere bağlı olarak oldukça değişiklik göstermektedir [9-10]. 3-konumunda heterosiklik halka (benzimidazol ve benzotiyazol gibi) bulunan 7-Sübstitüe kumarin bileşiklerinin gösterdiği donör-akseptör davranışından dolayı floresans kemosensör olarak kullanılma potansiyeli oldukça yüksektir [12-14].
Tiyazoller, bir azot ve bir kükürt atomu bulunduran beşli halka yapısına sahip heterosiklik bileşiklerin ortak adıdır. Hantszch tarafından 1889 da sentetik olarak sentezlenmiştir [4]
Birçok bitki türünde ya tek başına ya da karışım halinde bulunmaktadır. Bulunduğu gıdalara pirinç kabuğu, rafine edilmemiş tahıl, süt ve süt ürünleri, yumurta sarısı, örnek verilebilir. Biyolojik aktif tabii bileşiklerin yanı sıra sentez yoluyla elde edilen birçok ilaç aktif maddesi, boya ve sanayide kullanılan bazı kimyasal maddeler tiyazol halkası ihtiva eder. Birçok antibiyotik yapısı tiyazol halkası içermektedir. Biyolojik aktif doğal bileşiklerine Penisilin örnek verilebilir [5]. Penisilin, Anjin, bakteriyel zatürreler, akciğer apsesi, mesane ve böbrek iltihaplarının bir kısmı, prostat iltihabı, iltihaplı cilt yanıkları, farenjit, göz içi, kemik, orta kulak ve meme iltihapları, beyin absesi, menenjit, kan zehirlenmeleri (sepsisler), larenjit gibi sağlık problemlerinde etkilidir.
Bu tez iki aşamada tasarlanmıştır. Tezin ilk aşamasında önemli kemosensör özelliğe sahip olacak tiyazol-kumarin molekülü ve onların çeşitli aldehitlerle kondenzasyon reaksiyonu sonucunda oluşan üç farklı floresans Schiff bazı sentezlenip yapıları karakterize edilmiştir.
Bu Shiff bazların florofor ve kromofor grup olarak tiyazol-kumarin halkalarını
içermesinden dolayı, çeşitli metallere ve anyonlara karşı olan ilgileri (anyon kemosensor özelliği) spektroflorimetrik ve fotometrik titrasyon metodları ile belirlenmiştir. İkinci aşamada ise Schiff bazlarının Pd(II), Pt(II) kompleksleri sentezlenmiş ve antikanserojen özellikleri incelenmiştir. Bunun için başlangıç ürünü olan tiyazolkumarin ile 5metilsalisilaldehit, 3metoksisalisilaldehit ve 3tersiyertbütilsalisilaldehit kullanılarak, 5metilsalisilaldehittiyazolkumarin (5m-saltk), 3metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (o- vantk) ve 3tersiyertbütilsalisilaldehittiyazolkumarin (3-tertbutsaltk) ilk kez sentezlenmiştir. Molekül yapıları FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR, spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Bunlardan o-3metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin ve 5-metilsalisilaldehit tiyazolkumarinbileşiklerinin yapıları X-ışınları kırınım yöntemi ile desteklenmiştir.
Sentezlenen tüm ligandların anyon duyarlılık çalışmaları UV-GB ve Florimetri spektrofotometrisi ile belirlenmiştir. Ayrıca bunların Pt(II) ve Pd(II) kompleksleri sentezlenmiş yapıları LC/MS, FTIR spektrumları, iletkenlik ve manyetik duyarlık ölçümleri ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen tüm bileşikler invitro ortamda prostat, meme ve kolon kanseri üzerinde denenmiş ve antikanser aktiviteleri incelenmiştir.
Bu çalışmada sentezlenen ligandların ve komplekslerin isimleri ve formülleri aşağıda verilmektedir.
1. (tk) : Tiyazolkumarin
2. (o-vantk) : 3-metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (L1) 3. (3-tertbutsaltk) : 3-tertbütilsalisilaldehit tiyazolkumarin (L2) 4. (5m-saltk) : 5-metilsalisilaldehit tiyazolkumarin (L3)
1 nolu bileşik (tk) daha önce 1954 yılında sentezlenmiş olup yapısı bilinmektedir.1, 2, 3 ve 4 nolu bileşikler ilk kez sentezlenmiş olup yapısı 1H-13C NMR, FT-IR metodu ile aydınlatılmıştır ve ayrıca 2 ve 4 nolu bileşiğin yapısı X-ışınları kristolografisi ile kesinleştirilmiştir.
Çalışmanın ikinci aşamasında ise sentezlenen 3 adet tiyazol kumarin Schiff bazları (L1-L3) ile Platin ve Paladyum tuzlarının metal katyonları kullanılarak aşağıda isimleri verilen ML2
kapalı formüllerine sahip kompleksler elde edilmiş ve yapıları LC-MS, FT-IR, iletkenlik ve manyetik duyarlılık ölçümleri ile aydınlatılmıştır.
5. Pd(o-vantk)2 : Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L1)2
6. Pd(3-tertbutsaltk)2 : Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L2)2
7. Pd(5m-saltk)2 : Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L3)2
8. Pt(o-vantk)2 : Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L1)2
9. Pt(3-tertbutsaltk)2 : Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L2)2
10. Pt(5m-saltk)2 : Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L3)2
Şekil 1.1. Kumarin tiyazol yapısı
Şekil 1.2. Kumarin tiyazol Schiff bazlarının genel gösterimi
R1 R2
L1 OCH3 H
L2 C(CH3)3 H
L3 H CH3
R1 R2
Pd(L1)2 OCH3 H
Pd(L2)2 C(CH3)3 H
Pd(L3)2 H CH3
Pt(L1)2 OCH3 H
Pt(L2)2 C(CH3)3 H
Pt(L3)2 H CH3
Şekil 1.3. Komplekslerin genel gösterimi (M=Pd, Pt)
2. KURAMSAL TEMELLER VE KAYNAK ARAŞTIRMASI
2.1. Floresans Kemosensörler
Floresans kemosensörler pratik, hızlı, yüksek seçicilik ve hassasiyete sahip olmaları nedeniyle anyon duyarlılık çalışmalarında geniş çapta çalışılmaktadır. Literatürde bu alanla ilgili pek çok örnek çalışma mevcuttur. Kemosensör; analitin tespitine kimyasal bir reaksiyon sonucu olanak sağlayan ve algılayıcı olarak kullanılabilme potansiyeline sahip bileşiklerdir. Cambridge tanımına göre kimyasal sensörler minyatürize edilmiş cihazlar olup, iyonların ve reseptörün bulunduğu ortamda eş zamanlı olarak cevap verebilen/iletebilen sistemlerdir. Geniş bir alanda kullanılan kemosensör teknikleri optik absorpsiyon, luminesans, redoks potansiyeli ile optik parametrelerin de kullanılabildiği sistemlerdir.
Kemosensörler açıklandığı üzere pek çok çeşidi bulunmaktadır. Bunlardan özellikle floresans özelliğe sahip olanlar oldukça önemlidir. Hem floresans hem kolorimetrik sensörler pratik ve hızlı kullanım olanağına sahip olmaları nedeniyle son yıllarda oldukça fazla çalışılmaktadırlar [15]. Florimetrik ve kolorimetrik sensör için örnek tasarımlar Şekil 2.1. de verilmektedir.
Şekil 2.1. Florimetrik ve kolorimetrik sensör için örnek tasarımlar
Analitin bağlandığı algılayıcı kısım, sinyali sağlayan kısma direk veya araya metilen, azo vb. köprüler ile bağlanabilir. Son yıllarda sensör amaçlı bileşiklerin tasarımında klasik donör-akseptör-donör, akseptör-donör-akseptör veya donör-akseptör gibi sistemlerin dışına çıkılmaktadır. Birden fazla donör veya akseptör grupları da sisteme dahil edilebilmektedir. Burada temel olay sistemde meydana gelen mevcut π-π* etkileşimleri ile görünür bölge de cevap alınabilen sistemlerin analit ile etkileşim sonucu floresans özelliğini kaybetmesi veya renk değiştirmesi, ya da floresans özelliği bulunmayan veya renksiz bir sistemin analit ile etkileşimi sonucu π-π*/n-π* etkileşimleri ile renk veya floresans özelliği kazanmasıdır. Kemosensörler için özellikle çalışılan ortam çok önemlidir. Açıklandığı üzere önemli olan sulu ortamlarda çalışılabilmesidir. Anyonların pek çoğu sulu ortamda su ile hidrat oluşturmuş formda bulunur. Anyonları bu ortamda tespit edebilmek ve yüksek solvatasyon enerjisine sahip bu türlerden suyu ayırabilmek oldukça güçtür. Bu nedenle günümüzde pek çok sistem, anyonların su ile bağ yapmış halini algılayabilecek kemosensorler tasarlanması üzerinedir.
Sulu ortamda çalışabilmenin bir diğer zorluğu ise mevcut reseptörlerin bu ortamda çözünürlüklerinin düşük olmasıdır. Bu nedenle kemosensör çalışmalarında protik/aprotik polaritesi yüksek çözücüler kullanılarak gerçeğe yakın sonuçlar elde edilmeye çalışılmaktadır. En çok arzu edilen sistemler su ortamında çalışabilen ve ekstra bir çözücü eklenmesi gerektirmeyenlerdir. Mevcut kemosensörlerde bulunması istenen en önemli özelliklerden birisi hassasiyetlerinin yüksek olmasıdır. Bu nedenle tek bir anyona seçici
veya yüksek hassasiyete ve birden fazla anyonla etkileşse dahi farklı renk ve aralık da cevap verebilen sistemler geliştirilmektedir. Özellikle kemosensörlerin flor gibi küçük anyonlar ile etkileştikten sonra sistemin yeniden kullanılabilir olması oldukça güçtür. Bu nedenle kemosensör amaçlı kullanılan reseptörün veya bulunduğu çözelti ortamının geri dönüştürülebilir/tersinir özelliğe sahip olması ve yeniden kullanılabilir olması oldukça önemlidir [16]. Kemosensörün fotofiziksel özelliklerinin değişmesi bileşiğin elektronik yapısının değişmesi sonucu gerçekleşen bir olaydır.
2.2. Floresans Özellikli Bileşiklerde Hidrojen Bağının Önemi
Literatür çalışmaları incelendiğinde kemosensörlerin pek çok farklı mekanizma üzerinden etkileştikleri görülmektedir. Bunlardan birisi hidrojen bağı üzerinden gerçekleştirilen mekanizmalardır. Hidrojen bağı reseptörün analit ile etkileşebileceği sterik engeli az veya olmayan bir kısmında bulunur. Hidrojen bağı ile algılanabilen türler doğal olarak hidrojen bağı yapan veya yapma yatkınlığı bulunan, ortamdaki asidik proton üzerinden deprotonlanma ile sisteme katılan anyonlardır. Burada amaç reseptörün sahip olduğu hidrojen bağı ile anyonun etkileşmesi ve bağı zayıflatması veya deprotonasyona sebep olmasıdır. Bunun sonucunda meydana gelen gözle görülür değişiklikler oldukça önemlidir [17]. Hidrojen bağı üzerinden gerçekleştirilen çalışmalar incelendiğinde bunların amit türevleri, pirol, kalikspirol, pirazol, üre, tiyoüre, azofenol, imidazol vb. olduğu görülmektedir. –NH bağı ise daha düşük asitliğe sahip olması nedeniyle mevcut anyonlara daha geç cevap vermekte, daha fazla analit veya reseptör kullanımına dolayısıyla belirlenme limitinin artmasına neden olmaktadır. Bu nedenle yapılan birçok yeni çalışmada birden fazla hidrojen bağı içeren gruplar kullanılmaktadır. Ancak bunların çözücü ve birden fazla anyonla etkileşimi, bileşiklerin birbiri ile hidrojen bağı oluşturması gibi dezavantajları bulunmaktadır.
Hidrojen bağı kullanılan sistemler de çözücü ile etkileşimlerin minimum düzeye indirilmesi sonucunda olabilecek girişimlerin azaltılması oldukça önemlidir. Bu tip sistemlerde protonlanmaya müsait reseptörlerin birbirleri ile etkileşimleri, anyonların çözücüler ile sarılması veya protonlanabilmesi, birden çok anyonun girişim yapmasının önlenmesi gerekmektedir. Hidrojen bağı üzerinden gerçekleştirilen etkileşimlerin belki de en önemli kısmı H•••X anyon etkileşimi arasında meydana gelen etkileşimin uzaklığıdır. Burada bileşiğin yapısına da bağlı olarak meydana gelen etkileşim sonucu oluşan bağ uzunluğu ile
yapının yeterince asidik protona sahip olup olmadığı tespit edilerek gerçek ve yarışan ortamlarda kullanım potansiyeli tespit edilebilmektedir. Daha güçlü etkileşime sahip sistemlerin algılayıcı olarak kullanılabilme potansiyelleri artmakta, bağ uzunluğu arttıkça sistemin asidik protonunun algılama kapasitesi azalmaktadır.
2.3. Mekanizma
Floresans özelliğe sahip kemosensörlerde analit ile etkileşim sonucu sistemde meydana gelen florimetrik veya kolorimetrik değişimleri açıklamak üzere pek çok mekanizma geliştirilmektedir. Günümüzde hala birçok mekanizmanın tam olarak anlaşılmadığı ve bununla ilgili bilgi eksikliği olduğu görülmektedir. Anyon duyarlılık alanında kullanılan ve mevcut değişimleri açıklamada başvurulan sistemlerden bazıları ışık indüklemeli elektron aktarımı (PET), ışık indüklemeli yük aktarımı (ICT), metal-ligand yük aktarımı (MLCT), uyarılmış hal molekül içi proton transferi (ESIPT), floresans rezonans enerji transferi (FRET), bükülmüş molekül içi yük transferi (TICT), eksimer/eksipleks oluşumu, agregasyon uyarılmış emisyon (AIE) dur. Tez kapsamında sentezlenen hedef kemosensörler için öne sürülen mekanizma ise katılma olduğu düşünülen bileşiklerde ICT, (molekül içi yük aktarımı)’dir.
ESIPT mekanizması için en belirgin özellikler birbirine proton aktarabilecek kadar yakın olan (2 Å) veya komşu olan iki heteroatom üzerinde uyarılmış halde iken proton transferi ile gerçekleşebilen tautomer değişimidir. Bu tautomer değişiminin sonucunda geniş bir stoke kayması oluşmaktadır. Bu stoke kayması bileşiğin her iki tautomerik formuna ait olan uyarılma ve temel hale dönme seviyelerini kapsayan absorpsiyon ve emisyon dönüşümlerine ait 4 basamaktan oluşan seviyeler yer almaktadır. Bu nedenle bileşiğin mevcut formu üzerinden elde edilen emisyon bandı beklenen forma ait olup normal stoke kaymasına, diğer formu üzerinden elde edilen emisyon bandı ise geniş bir stoke kaymasına neden olmaktadır. Özellikle bu durumun emisyon spektrumunda gözlenebilmesi gerekmektedir [18, 19].
ESIPT mekanizması heteroatom içeren beşli veya altılı halkalarda meydana gelmektedir.
Sistemin işleyebilmesi için proton aktarımı sonucu oluşan diğer formun kararlı olması ve diğer tautomerik formun uyarılmış halinden daha düşük enerji seviyesinde bulunan uyarılma enerjisine sahip olması gerekmektedir. ESIPT oldukça hızlı gerçekleşen bir olay
olup gözlenebilmesi için genellikle pikosaniye üzerinden gerçekleştirilen emisyon ölçümleri gerçekleştirilmektedir. ESIPT özelliğine sahip floroforlar fotostabilizör, foto- modelleme, kemosensör, ışık saçan sistemler ve proton transfer lazerler gibi birçok alanda kullanıma sahiptirler.
Şekil 2.2. ESIPT mekanizması [20]
ESIPT mekanizmalarında özellikle çözücü seçimi oldukça önemlidir. Çünkü çözücü polaritesinin artması daha geniş stoke kaymalarına ve protik olması veya kuru olmaması bileşikler üzerinde tautomerleşmenin gerçekleşebileceği elekton çiftine sahip atomların protonlanmasına ve böylece tautomerleşmenin gerçekleşmemesine neden olabilmektedir.
Denemeler de hem protik hem aprotik olarak farklı çözücülerde içinde aynı sonuçların gözlenmesi ile çözücü hatasından gelebilecek yanlış sonuçların bertaraf edildiğini kanıtlamıştır [21]. Ancak denemeler süresince ESIPT mekanizmasına dair somut bir veri olan geniş stoke kaymasının gözlenmemesi, keto forma dair herhangi bir bulgu elde edilememesi nedeniyle bileşiklerde meydana gelen mekanizmanın ne olduğu araştırılmıştır. Yapılan ölçümler sonucu ICT mekanizması üzerinden kısmi pozitif ve kısmi negatif yük aktarımı ile anyon etkileşiminin gerçekleştiği saptanmıştır. ICT mekanizmasına ait literatürde pek çok örnek bulunmaktadır [22]. Floroforun sınır orbitallerinde gerçekleşen HOMO→LUMO π-π* geçişleri sonucu kazanılan enerji ışık olarak salınmakta ve bileşik floresans özellik kazanmaktadır. Çalışılan bileşikler düşük floresans özelliğe sahiptir.
Anyon ile etkileşim sonucu deprotonasyon ile oluşan enolat formunda bulunan fenol halkası, kumarin üzerinde gerçekleşen π-π* geçişlerini bozarak sistemin floresans
özelliğini kaybetmesine neden olmaktadır. Katılma reaksiyonunda ise bu durum korunarak floresans özellik devam etmekte ve daha da artmaktadır.
Şekil 2.3. ICT mekanizması [22]
2.4. Tautomerleşme
Bileşiklerin 2 farklı tautomerik forma sahip olduğu bilinmektedir. Tautomerik formların gerçekleştiği imin benzen halkası incelendiğinde literatürde özellikle enol formunun baskın olduğu gözlenmektedir. Ancak literatürde karşılaşılan en önemli sorunlardan birisinin enol ile keto B formunun ayrımının yapılamamasıdır [23-25]. Fakat daha önce çalışılan benzer bileşikler üzerinden karşılaştırılma yapılarak bu bileşiklerin enol formunun baskın olduğu bilinmektedir. [26].
Şekil 2.4. İmin ve aldehitin olası tautomerik yapıları
İmin bağı ve benzen halkasının sahip olduğu tautomerik formlar gün ışığında ve çözücü içerisinde değişebilmektedir. Kullanılan çözücünün polaritesinin değişmesi ile formlar arasında geçiş yapılmaktadır.
Tez kapsamında sentezlenen floresans kemosensörlerde enol formu baskın tautomerik form olarak karşımıza çıkmaktadır. İmin üzerinde bulunan azot ile benzen halkasında bulunan - OH arasında hidrojen bağının oluşması, kemosensörün rijit bir hal alarak düzlemsel ve kararlı halde bulunmasından ileri geldiği düşünülmektedir. Ayrıca tez kapsamında sentezlenen ligandlarda bazı anyonlara karşı her iki formun da gözlenebilmesi formlar arasında ayrımın daha net ve kesin olarak yapılabilmesini sağlamıştır. Enol tautomerik formunun baskın olduğunun belirlenmesi, bileşiklerin hem anyon hem de katyon algılayıcısı alanında kullanılabilme potansiyelinin olduğunun ispatlanabilmesi açısından oldukça önemlidir. Bileşikler de bulunan PET mekanizması ile benzer olarak literatürde hidrojen bağının deprotonlanması üzerinden yürüyen örnek çalışmalar incelendiğinde reseptörik bölge olarak kemosensörlerde fenol/azofenol fonksiyonel grupların bulunduğu gözlenmektedir. Bu yapılar özellikle -OH bağı üzerinden deprotonasyona uğrayarak işlev göstermektedir.
2.5. Kumarinlerin Floresans Özellikleri
Son yıllarda anyon katyon algılayıcı moleküllerde floresans özellik gösteren molekül yapıları tercih edilmektedir. Kumarin halkaları florofor özellik göstermektedir ve bu yüzden sentezlenen hedef bileşiklere florofor özellik kazandırma amacıyla eklenmektedir.
Florofor grubun HOMO→LUMO sınır orbitalleri üzerinde gerçekleşen π-π* geçişleri sayesinde kumarin bulunduğu bileşiğe floresans özellik kazandırmaktadır.
Sübstitüe olmamış kumarin halkasının gün ışığında (naked-eye) floresans şiddeti oldukça düşük iken özellikle 7 konumundan elektron verici gruplar ve 3,4 konumundan elektron çekici gruplar ile türevlendirilmesiyle oluşturulmuş kumarin bileşiklerinin yüksek floresans şiddetine ve kuantum verimine sahip oldukları görülmüştür. Floresans Şiddetinde ortam pH’sı oldukça büyük rol oynamaktadır.
Kumarin bileşiği üzerinde yıllarca yapılan çalışmalar sonucunda çeşitli türevlerinin oldukça iyi fotofiziksel özelliklere sahip olduğu ve gün ışığında bile floresans şiddetinin oldukça yüksek olduğu tespit edilmiştir [27]. Yüksek fotokararlılık ve kuantum verimleri ve özellikle floresans özelliği nedeniyle çeşitli alanlarda geniş çapta çalışılmakta ve kullanılmaktadır. Organik ışık saçan cihazlar (OLED), doğrusal olmayan optik (NLO) malzemeler, lazer boya, kemosensör, parfümeri, kozmetik, ilaç, boyar maddeler gibi alanlarda yüksek floresans şiddetine sahip olması nedeniyle tercih edilen bir florofor/kromofor grubudur [28]. Kumarin antioksidant, enzim inhibitörleri olarak ve toksik maddelerin varlığını haber eden bileşikler olarak da görev yapmaktadır. Ayrıca bitkilerde gelişme hormonlarının düzenlenmesine, solunuma, fotosenteze katkıda bulunmaktadırlar.
2.6. Anyonların Kemosensörlerle Algılanmasının Önemi
Anyonlar; insan vücudunda sahip olduğu rolü, çevremizde çeşitli işlemlerde kullanılması ve bulunduğu ortamda sebep olduğu etkilerden dolayı önemli bir yere sahiptir. İnsan vücudunda anyonlar, osmotik basıncın düzenlenmesinde, sinyal dönüşüm yollarının aktifleştirilmesinde ve hücre hacminin korunmasında aktif bir şekilde rol oynamaktadırlar [15]. Çevremizde ise, çeşitli endüstriyel ve tarımsal işlemler sonucu ortaya çıkmakta ve sahip olduğu özelliklerden dolayı çeşitli meşrubat, gıda ve ilaçlarda koruyucu olarak bulunması gibi birçok alanda yaygın bir şekilde kullanılmaktadır [6, 7]. Örneğin Sülfit (SO3¯) ve bisülfit (HSO3¯); çoğu yiyeceklerde, meşrubatlarda ve ilaçla ilgili ürünlerde oksidasyonu ve bakteri yetişmesini önlemede ve aynı zamanda üretim ve depolama süresince enzimatik reaksiyonları kontrol etmek amacıyla temel koruyucu olarak kullanılmaktadır. Belirli konsantrasyon seviyelerinin bazı insanlarda astım ataklarına ve alerjik reaksiyonlara neden olduğu keşfedilmiştir. Dolayısıyla; ilaçlardaki ve meşrubatlardaki sülfit ve SO₂ (sülfürdioksit) miktarına bazı ülkeler katı bir şekilde sınırlama getirmişlerdir [29, 30].
Siyanür (CN¯), absorpsiyon yoluyla akciğer, mide-bağırsak ve deriye zarar vermekte ve heme (demir-porfirin) ünitesine bağlanarak memelileri öldürebilmektedir. İnsanlar CN⁻’e beslenme, endüstriyel, çevresel ve diğer kaynaklardan maruz kalabilmektedir [31]. Siyanür vücudumuzda, bitkilerde ve pek çok yiyeceğin yapısında doğal formda bulunmaktadır.
EPA (Birleşik devletler çevre koruma ajansı) tarafından belirlenen limit siyanür miktarı 800 ppb olarak saptanmıştır. Siyanür miktarının artması insan vücudunda hipoksi denilen şoka ve devamında ölüme, astıma, hipertansiyona, bronşite sebep olmaktadır. Cilt tarafından absorbe edilerek zehirlenmelere yol açmaktadır. Bu zehirlenme sitokrom oksidazların aktif bölgesine bağlanarak ve mitokondriyal elektron transfer zincirinde inhibisyona sebep olarak gerçekleşir. Ayrıca siyanür altın madenciliği, elektrokaplama, metalurji, tekstil, plastik, naylon ve poliakrilik üretimi gibi pek çok alanda kullanıma sahiptir.
Fosfat ve türevleri, biyolojik süreçlerde sinyal iletimi ve enerji korunmasında önemli rol oynarlar. Paratiroid bezinin işlevini yerine getirememesi ve vitamin D4 eksikliği gibi rahatsızlıkların vücuttaki fosfat konsantrasyonuyla bir ilişkisinin olduğu belirlenmiştir.
Paratiroid bezi, vücutta kalsiyum ve fosfor mineralleri arasındaki dengeyi sağlayan
"parathormon" adı verilen hormonu salgılamakla görevlidir. Bu minerallerin vücutta fazla veya az olması kemik, böbrek, kas ve sinir bozukluklarına sebep olabilir, D vitamininin iki temel fizyolojik görevinden biri vücutta kalsiyum ve fosfat tutulmasını sağlayıp, bunların kan düzeyini yükseltmek ve ikincisi de tutulan bu iki iyonun kandan kemik matriksine geçmesini sağlamaktır. Ayrıca topraktan doğal su kaynaklarına fosfat geçişi ötrifikasyona neden olmaktadır. Ötrifikasyon, bir sulu ortamda yosun, ot gibi bitkilerin aşırı büyümesine neden olan yapı taşının gereğinden fazla olduğu bir olay olarak bilinir. Bu olay, diğer organizmalar için gerekli oksijen miktarını ve su kalitesini azaltarak sudaki ekosistemin dengesini bozmaktadır [32].
Asetat ve karboksilat, antikor ve enzimlerde spesifik biyokimyasal davranışlar ortaya koymakta ve çok sayıda metabolik süreçte önemli bir bileşen olarak görev almaktadır.
Ayrıca endüstride; naylon, kağıt ve boya gibi birçok günlük ihtiyacın üretimi için önemli bir ham maddedir [33, 34].
F¯, Cl¯, Br¯ ve I¯ gibi anyonlar vücudumuzda temel olarak belirli miktarlarda bulunmaktadır. Bu iyonlar içinde F¯, insan vücudu ve kemik gelişimi için oldukça önemli bir anyondur. Bilinen en önemli F¯ kaynağı içme suyudur. Florürlü suyun uzun vadede kullanımı kemikleri olumsuz etkilemekte ve ağır iskelet problemlerine yol açmaktadır.
İçme suyundaki florür konsantrasyonunun 0,5 mg/L'den düşük olduğunda diş hassasiyeti oluştuğu, 0,5 - 1,5 mg/L arasında vücut için gerekli olduğu, 1,5 - 4 mg/L arasında diş florozis hastalığı, 4 mg/L den fazla ise diş ve iskelet florozisi ve 10 mg/L'den fazla ise kırılmaların gerçekleştiği florozis hastalıkları olarak belirlenmiştir [35]. Yeraltı sularında yaklaşık olarak 10 mg/L miktarında F¯ bulunur ve bu miktar insan vücudu için gerekli olan 0,5-1,5 mg/L aralık değerine göre oldukça fazladır. Hindistan, Çin, Özbekistan ve Etiyopya gibi ülkelerde sudaki fazla florürden oldukça çok sayıda insanın zehirlendiği ve bunun sonucunda özellikle çocuklarda kemik yapılarının bozulduğu rapor edilmiştir. Florür içeriği bakımından zengin olan diş macunlarında da bu aralığa dikkat edilmelidir. Hem Dünya Sağlık Örgütü’ne (WHO) hem de T.C.Sağlık Bakanlığı tarafından yayınlanmış olan "İnsani Tüketim Amaçlı Sular HakkındaYönetmeliğe" (17.02.2005 tarih ve 25730 sayılı) göre içme suyunda bulunması gereken maksimum florür konsantrasyonu 1,5 mg/L olarak belirtilmiştir [36-38]. Fazla flor miktarı diş çürüklerine, osteoporoza (kemik erimesi), zehirlenmelere, kansere, osteosarkomaya (bir çeşit kemik tümörü) sebep olmaktadır Anyonlarla ilgili detaylı inceleme yapıldığında başta F- anyonunun incelenmesi gerekmektedir. Flor özellikle II. Dünya savaşında sarin gazlarının hidrolizi/bozunmasından ötürü çevreye salınım miktarı ve dolayısıyla yan etkileri çok fazla olmuştur (Savaş zamanı kullanılan kimyasal silahların özellikle doğayı kirletmesi anyon/katyon duyarlılık çalışmalarını tetiklemiş olup bu alana yönelik çalışmaların artmasının temel sebeplerinden birisidir). Bu iyonlar içinde Cl¯ miktarı vücudumuzda iskelet kaslarında 2 mM, epitelyum hücrelerde 20-40 mM ve alyuvarlarda 90 mM arasındadır. Yapılan araştırmalar sonucunda Kistik fibrozis (sıklıkla çocukluk çağında başlayan, akciğer enfeksiyonları ve ölümle seyreden hastalık) olarak bilinen genetik rahatsızlığa sahip olan insanlarda Cl¯
konsantrasyonunun normalden fazla olduğu görülmüştür [7, 13]. Br¯, üre ve tükürük gibi biyolojik sıvılarda bulunmakta ve fonksiyonları tam olarak bilinmemektedir. Fakat çevresel olaylarda önemli bir rol oynamaktadır [7, 40]. Biyolojik olarak önemli anyonlar arasında olan I¯, insanların gelişimi için temel bir yapıtaşıdır ve tiroid hormonuna etkisinden dolayı oldukça önemli bir anyondur. İyotun hem eksikliği hem de fazlalığı tiroid bezinde rahatsızlığa neden olmaktadır. [41-42]. Asetat bir karboksilat anyon olup günlük
kullanımda plastik, naylon, boya endüstrisi gibi pek çok alanda kullanıma sahip olup vücutta gerçekleşen birçok metabolik olay safhasında (asetil koenzim) yer almaktadır.
2.7. Anyonlar ve Anyon Duyarlılığı ile İlgili Temel Özellikler
Anyon duyarlılık çalışmaları 1960’ların sonunda gelişmeye başlamış ancak yeterli ilgiyi görmemiştir. Her ne kadar geç kalınmış olsa da anyonların öneminin anlaşılması bu alana yönelik araştırma çalışmalarının artmasına neden olmuştur. Anyonlar biyolojik sistemler için oldukça önemli olup günlük hayatımızda hem metabolizmalar hem de çevre açısından birçok fizyolojik ihtiyacımızı karşılama potansiyeline sahiplerdir. Anyonların insanlar için pek çok faydası mevcut iken, eksikliğinde vücutta çeşitli hastalıklara ve günlük hayatın devamlılığını sağlayan metabolik faaliyetlerin aksamasına sebep olmakla birlikte çeşitlerine göre eksikliklerinin sebep olduğu hastalıklar oldukça fazladır [15, 46]. Anyonlar genetik bilgileri (DNA bir polianyondur) taşımakta, başlıca önemli enzim substartlarını ve kofaktörleri oluşturmaktadırlar [44]. Anyonlar ilaç ve kataliz alanında önemli oldukları gibi anyon kirliliğinin yol açtığı yerlerde çevre açısından bir o kadar önemlidir. Anyon miktarının kontrolsüz artışı veya fazlalığı birçok hastalığa, çevresel kirliliğe sebep olmaktadır. Örneğin Fosfat miktarının artması ötrofikasyona, nitrat zehirlenmesi kanserojen maddelerin artmasına ve dolayısıyla kansere, nükleer yakıt sızıntıları ise özellikle deniz ve okyanusların kirlenmesine yol açmaktadır. Bu nedenle anyonların herhangi bir ortamda tespiti son 25 yılın en önemli konularından birisidir.
Anyon duyarlılık çalışmaları ise oldukça zahmetlidir. Buna neden olan temel sebep ise anyonların farklı yapılara (Şekil 2.5 ) ve yüksek solvatasyon enerjilerine sahip olması gibi kendilerine has özelliklerinden gelmektedir. Anyonların katyonlardan daha geniş boyutta olmaları nedeniyle çap oranlarına daha az miktarda yük dağılmaktadır. Bu nedenden dolayı anyonlar ile elektrostatik bağlanma etkileşimleri katyonlardan daha zayıf ve zor olmaktadır.
Şekil 2.5. Anyon türlerine ait geometrik Şekiller [28]
Ayrıca anyonların büyük çoğunluğu pH’a duyarlı olmakta ve düşük pH’a sahip ortamlarda protonlanabilmektedirler. Protonlanmaları sonucu negatif yüklerini kaybeden anyonların tespiti olanaksız olmaktadır [46].
Anyonların çözücü ile etkileşimleri de oldukça önemlidir. Anyon solvatasyonu ve ortamda bulunan protik çözücüler nedeniyle anyon duyarlılığının hassasiyeti oldukça azalmaktadır.
Pek çok anyon çeşidinin olması anyon duyarlılık çalışmalarında da pek çok farklı çalışmanın denenmesine sebebiyet vermiştir.
Anyon duyarlılık alanına yönelik pek çok yöntem ve cihaz kullanılmaktadır. Çevre laboratuvarlarında AAS (atomik absorpsiyon spektroskopisi), ICP (indüktif eşleşmiş plazma), HPLC (yüksek Performanslı sıvı kromatografisi) gibi cihazlar ile sonuç elde edilebilmektedir. Ancak sonuçların elde edilebilmesi için cihaza, paraya, büyük bir alan teminine ihtiyaç duyulması, cihazların taşınabilir olmaması ve hızlı ve pratik kullanıma uygun olmamaları nedeniyle farklı alanlara ihtiyaç doğmuştur. Bunların yanı sıra elektronik anyon sensörleri alanında iyon seçici elektrotlar, ISFET, CHEMFET ve MEMFET gibi cihazlarda anyon duyarlılık alanında kullanılmaktadır [46, 47]. Ancak bu yöntemlerde benzer sebeplerden dolayı yaygın olarak kullanıma sahip değillerdir.
Anyon duyarlılığına yönelik yapılan çalışmaların temel amacı anyonların sulu ortamlarda tespitini sağlamaktır. Anyon duyarlılık çalışmalarında ortamda farklı çözücülerin ve farklı türlerin girişimlerinin bulunması mevcut ortamı yarışmalı bir ortam haline getirmekte ve hassasiyeti azaltmaktadır. Anyonların özellikle su ile hidrojen bağı yapmaları veya hidrat şeklinde ortamda bulunmaları ve bu hidrat formları üzerinden birbirleri ile hidrojen bağı yapmaları en temel sorunlardan birisidir. Örneğin; florür, klorür gibi yüksek pKa değerlerine sahip küçük çaplı anyonların hidrofilik özellikleri baskın iken daha büyük çapa ve düşük pKa değerlerine sahip perklorat gibi anyonlar ise hidrofobik karakterlere sahiptir.
Ancak her iki farklı karakterdeki anyonların tespiti oldukça zordur.
Anyonların tespitine yönelik daha pratik ve hızlı uygulanabilen bir yöntem olarak kemosensörler son yıllarda oldukça gelişmektedir [48]. Kemosensörler anyonların etkileşimine göre pek çok çeşide sahiptir. Literatür örnekleri incelendiğinde elektronik etkileşimler, hidrojen bağı, metal veya lewis asitleri ile koordinasyon bağı üzerinden etkileşimler, elektrokimyasal sensörler, kolorimetrik ve luminesans sensörler, iyon çifti, katalizler gibi pek çok türü bulunmaktadır. Her bir etkileşim üzerine birçok çalışma yapılmış ve günümüzde bu alanının gelişimine yönelik katkılar devam etmektedir.
2.8. Kanser
Kanser tüm dünyada ve vücudun her hangi bir yerinde ortaya çıkabilen ve önemi giderek artan bir sağlık ve yasam sorunu durumudur. Her üç kisiden biri hayatının herhangi bir döneminde bu hastalığa yakalanmaktadır. Ölüm nedeni olarak, kanser kalp ve damar hastalıklarının hemen ardından gelmektedir. Batı toplumlarında her yıl 250-350 kisiden biri kansere yakalanmaktadır. 60 yaşın üzerindeki gurupta ise kanser riski, 300 kiside 4-5 kisi civarına yükselmektedir. Yurdumuzda en sık görülen kanserler erkeklerde akciğer, prostat, kalın barsak, rektum, mide ve pankreas, kadınlarda meme, akciğer, kalın barsak, rektum, serviks, over, mide ve pankreas kanserleri olarak sıralanabilir. Deri kanseri sıklığı her iki cinste de yüksek olmakla birlikte, habis melanom dışındaki deri kanserleri tedaviye iyi cevap verdiklerinden ölüm oranı çok düşüktür [49].
Günlük konuşmalarda kanser diye de adlandırılan karsinom, bir dokunun veya organın hücrelerinde sağlıksız bir değisimin ortaya çıkıp bu hücrelerin denetimsiz çoğalmaya
başlamasıyla meydana gelen hastalıkların tümü için kullanılan bir genel kavramdır.
Vücudumuzun her organı bir çok farklı hücre tiplerinden oluşmaktadır. Normal olarak bu hücreler vücut için gerekli olduğu şekilde belli bir düzen içinde büyüyerek bölünürler. Bu süreç bir düzen içinde yürür ve vücut sağlığının korunmasına yarar. Eğer, yeni hücrelere ihtiyaç olmadığı halde hücreler bölünmeye başlarsa, gereğinden fazla doku oluşmaya baslar. Bu fazlalık dokular “tümör” denen bir ürün ortaya çıkmasına sebep olurlar. Böylece oluşan fazlalık doku iyi huylu veya kötü huylu olabilir. İyi huylu tümörler, kanser değildir.
Bunlar normal olarak yok edilir ve bir daha da meydana çıkmazlar. Kötü huylu tümörler ise kanser anlamına gelir. Kanser hücreleri denetimsiz büyüyüp bölünür. Bunlar yakınlarındaki sağlıklı dokuların içine girerek bunları bozabilirler. Kanser hücreleri ayrıca ilk tümörden koparak kan dolaşımına veya lenf sistemine girebilirler [50]. Kanser; normal hücrelerin çoğalması, olgunlaşması ve diğer fonksiyonlarındaki bütünlüğün kaybolması ile karakterize edilir, kanserde temel sorun hücre çoğalmasındaki kontrolün kaybolmasıdır.
Çoğalma ya da büyüme genlerin kontrolü altında olduğuna göre genetik faktörler tüm kanser türlerinde etkilidir [51]. Genlerdeki bozukluklar doğuştan olabileceği gibi, sonradan meydana gelen mutasyon adı verilen degişikliklerle de oluşabilir.
Kanser çok hızlı yayılım özelliği göstermesi nedeniyle tedavisi oldukça zor bir hastalıktır.
Çok farklı tedavi stratejileri kullanılarak bu sorun çözülmeye çalışılmaktadır. Özellikle metastaz yapmış kanser türlerinde kemoterapik tedavi yaklaşımları oldukça önemlidir. Bu nedenle çok farklı kemoterapik ajanlar geliştirilmeye çalışılmaktadır, bunların metabolizmada yapmış oldukları hasar ve doğuracakları yan etkilerin azaltılması en büyük hedeftir. Bu amaçla dizayn edilen bu ajanların hücre düzeyinde etkilerinin çok iyi araştırılması gereklidir. Bu yaklasımlar diger tedavi yöntemleri ile birlikte, tümör büyümesinin önlenmesi, kontrol altına alınmasını ya da tedavi edilmesini saglayarak bu hastalıgın tam olarak yok edilmesini amaçlamaktadır. Bu tür yaklasımlar ve umut verici sonuçlar kanserin tam olarak tedavisi için önemli aşamalardır.
2.9. Kemoterapi
Kemoterapi, enfeksiyona uğramış hücrelerin, kimyasal maddeler kullanılarak, sahibine zarar vermeksizin yok edilmesi diye tanımlanır. İnanmak çok zor olsa da kemoterapi nispeten modern bir olgudur. 1900’den önce yalnızca üç özel ilaç biliniyordu. Bunlar frengi tedavisinde kullanılan, ama çoğu kez zararlı etkileri olan civa, sıtma tedavisinde kullanılan
