Kumarinler, ilk olarak Münih A.Vogel tarafından benzoik asit zannettiği için izole edilmiştir [1]. IUPAC ismiyle 2H-chromen-2-one ya da diğer ismiyle 1-benzopyran-2-one isimli bileşiklerdir. İsmini Fransızca bir terimden almaktadır. Bu madde ilk olarak hint fasulyesinden (coumarou) 1820 yılında bir doğal bir ürün olarak izole edilmiştir. İsmini izole edildiği bu bitkiden (Dipteryx Coumarou) almıştır [2]. Bazik ortamda parçalanmaktadır ve renksizdir. Birçok bitki türünde ya tek başına ya da karışım halinde bulunmaktadır. 1868 yılında Perkin tarafından yapay olarak sentezlenmiştir [3]. Yeni biçilmiş saman kokusu nedeniyle 1882 den bu yana parfüm sanayinde kullanılmaktadır.
Kumarin, özellikle hintbaklasında (Dipteryx coumarou), yüksek konsantrasyonda, vanilya çimeninde (Anthoxanthum odoratum), tatlı çim (Hierochloe odorata), sinameki(cassia) tarçın (Cinnamomum) ve birçok bitkide doğal olarak bulunur. Kumarin, çilek, siyah kuş üzümü, kayısı ve kiraz gibi birçok yenilebilir bitkide doğal olarak bulunur. Kumarinler, yoğun şekilde ilaç sanayisinde, parfüm (yeni biçilmiş tatlı saman kokusu), kozmetik, gıda, içecek, tütün sanayide (koku ve tat verici bir gıda katkı maddesi olarak yasaklanmış olmasına rağmen, alkollü içeceklerde aroma artırıcı olarak), lazer boyalarda, floresans ilaç (kimya ve biyolojide) ve pestisit olarak kullanılmaktadır. Kumarin türevlerinin birçoğunda biyolojik faaliyetlerine yönelik kanıtlar olmasına karşın çok az sayıda kumarin türevi ilaç olarak onay almıştır.
Kumarin içerdiği floresans ışık yayma özelliğine sahip yapısı nedeniylede son yıllarda yapılan çalışmalarda anyon algılayıcısı olabilme potansiyeli araştırılmaktadır. Anyonlar, başta insan vücudunda ve yaşadığımız çevrede ciddi bir yere sahiptir. Canlılığın var olduğu her ortamda kimyasal ve biyolojik süreçlerde yer alan anyonlar, çoğu enzimatik reaksiyonlarda ciddi yer edinmektedir. Sinir siteminin aktif kalmasında kan basıncının belli bir aralıkta kalmasında solunumda, hücre hacminin korunmasında da anyonların ve katyonların etkisi oldukça fazladır. Bütün bu işlemlerin belirli bir denge içinde yürüyebilmesi için anyon konsatntrasyonunun belirli bir değer aralığında kalması zorunludur. Bu değerler gereğinden fazla olduğunda toksik etki ve gereğinden azlığında ise vücutta organ yetmezliği gibi hayati tehlikelere neden olmaktadır. Tüm bu durumlarda canlı yaşamını etkilemektedir. Bu anyon ve katyonların hem vücudumuzda hem canlılılğın devam ettiği her ortamda miktarının belirlenmesi önemli ve zorunludur. Anyonların tespit
edilmesine yönelik geçmişten günümüze birçok metod geliştirilmiştir. Ancak bu metodların pahalı araç-gereçlere ihtiyaç duyulması, analiz sürelerinin uzun olması, seçicilik/duyarlılıklarının düşük olması ve maliyetinin yüksek olması gibi birçok dezavantaj bulunmaktadır [6-8]. “Klasik metodlar” olarak adlandırabileceğimiz bu metodların dezavantajlarından dolayı araştırmacılar yeni tayin metodlarının arayışı içine girmişlerdir. Bu bakımdan son yıllarda floresans kemosensörler; maliyetlerinin düşük olması, hızlı ve kolay uygulanabilmesi, seçicilik ve duyarlılığının yüksek olması ve anında sonucun alınması gibi avantajlardan dolayı araştırmacılar tarafından oldukça ilgi çekmektedir [9-11]. Floresans boyarmadde sınıfı içerisinde kumarin bileşikleri sahip olduğu fotofiziksel özelliklerinden dolayı oldukça ilgi çekmektedir. Kumarin bileşikleri içerisinde özellikle 7-Sübstitüe kumarin bileşikleri büyük bir öneme sahiptir. Bu bileşiğin gösterdiği floresans özellik; çözücü polaritesi, sıcaklık ve sübstitüentlere bağlı olarak oldukça değişiklik göstermektedir [9-10]. 3-konumunda heterosiklik halka (benzimidazol ve benzotiyazol gibi) bulunan 7-Sübstitüe kumarin bileşiklerinin gösterdiği donör-akseptör davranışından dolayı floresans kemosensör olarak kullanılma potansiyeli oldukça yüksektir [12-14].
Tiyazoller, bir azot ve bir kükürt atomu bulunduran beşli halka yapısına sahip heterosiklik bileşiklerin ortak adıdır. Hantszch tarafından 1889 da sentetik olarak sentezlenmiştir [4]
Birçok bitki türünde ya tek başına ya da karışım halinde bulunmaktadır. Bulunduğu gıdalara pirinç kabuğu, rafine edilmemiş tahıl, süt ve süt ürünleri, yumurta sarısı, örnek verilebilir. Biyolojik aktif tabii bileşiklerin yanı sıra sentez yoluyla elde edilen birçok ilaç aktif maddesi, boya ve sanayide kullanılan bazı kimyasal maddeler tiyazol halkası ihtiva eder. Birçok antibiyotik yapısı tiyazol halkası içermektedir. Biyolojik aktif doğal bileşiklerine Penisilin örnek verilebilir [5]. Penisilin, Anjin, bakteriyel zatürreler, akciğer apsesi, mesane ve böbrek iltihaplarının bir kısmı, prostat iltihabı, iltihaplı cilt yanıkları, farenjit, göz içi, kemik, orta kulak ve meme iltihapları, beyin absesi, menenjit, kan zehirlenmeleri (sepsisler), larenjit gibi sağlık problemlerinde etkilidir.
Bu tez iki aşamada tasarlanmıştır. Tezin ilk aşamasında önemli kemosensör özelliğe sahip olacak tiyazol-kumarin molekülü ve onların çeşitli aldehitlerle kondenzasyon reaksiyonu sonucunda oluşan üç farklı floresans Schiff bazı sentezlenip yapıları karakterize edilmiştir.
Bu Shiff bazların florofor ve kromofor grup olarak tiyazol-kumarin halkalarını
içermesinden dolayı, çeşitli metallere ve anyonlara karşı olan ilgileri (anyon kemosensor özelliği) spektroflorimetrik ve fotometrik titrasyon metodları ile belirlenmiştir. İkinci aşamada ise Schiff bazlarının Pd(II), Pt(II) kompleksleri sentezlenmiş ve antikanserojen özellikleri incelenmiştir. Bunun için başlangıç ürünü olan tiyazolkumarin ile 5metilsalisilaldehit, 3metoksisalisilaldehit ve 3tersiyertbütilsalisilaldehit kullanılarak, 5metilsalisilaldehittiyazolkumarin (5m-saltk), 3metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (o-vantk) ve 3tersiyertbütilsalisilaldehittiyazolkumarin (3-tertbutsaltk) ilk kez sentezlenmiştir. Molekül yapıları FTIR, 1H-NMR, 13C-NMR, spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Bunlardan o-3metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin ve 5-metilsalisilaldehit tiyazolkumarinbileşiklerinin yapıları X-ışınları kırınım yöntemi ile desteklenmiştir.
Sentezlenen tüm ligandların anyon duyarlılık çalışmaları UV-GB ve Florimetri spektrofotometrisi ile belirlenmiştir. Ayrıca bunların Pt(II) ve Pd(II) kompleksleri sentezlenmiş yapıları LC/MS, FTIR spektrumları, iletkenlik ve manyetik duyarlık ölçümleri ile aydınlatılmıştır. Sentezlenen tüm bileşikler invitro ortamda prostat, meme ve kolon kanseri üzerinde denenmiş ve antikanser aktiviteleri incelenmiştir.
Bu çalışmada sentezlenen ligandların ve komplekslerin isimleri ve formülleri aşağıda verilmektedir.
1. (tk) : Tiyazolkumarin
2. (o-vantk) : 3-metoksisalisilaldehit tiyazolkumarin (L1) 3. (3-tertbutsaltk) : 3-tertbütilsalisilaldehit tiyazolkumarin (L2) 4. (5m-saltk) : 5-metilsalisilaldehit tiyazolkumarin (L3)
1 nolu bileşik (tk) daha önce 1954 yılında sentezlenmiş olup yapısı bilinmektedir.1, 2, 3 ve 4 nolu bileşikler ilk kez sentezlenmiş olup yapısı 1H-13C NMR, FT-IR metodu ile aydınlatılmıştır ve ayrıca 2 ve 4 nolu bileşiğin yapısı X-ışınları kristolografisi ile kesinleştirilmiştir.
Çalışmanın ikinci aşamasında ise sentezlenen 3 adet tiyazol kumarin Schiff bazları (L1-L3) ile Platin ve Paladyum tuzlarının metal katyonları kullanılarak aşağıda isimleri verilen ML2
kapalı formüllerine sahip kompleksler elde edilmiş ve yapıları LC-MS, FT-IR, iletkenlik ve manyetik duyarlılık ölçümleri ile aydınlatılmıştır.
5. Pd(o-vantk)2 : Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L1)2
6. Pd(3-tertbutsaltk)2 : Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L2)2
7. Pd(5m-saltk)2 : Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Paladyum (II) Pd(L3)2
8. Pt(o-vantk)2 : Bis(3-metoksisalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L1)2
9. Pt(3-tertbutsaltk)2 : Bis(3-terbütilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L2)2
10. Pt(5m-saltk)2 : Bis(5-metilsalisilaldehittiyazolkumarin) Platin(II) Pt(L3)2
Şekil 1.1. Kumarin tiyazol yapısı
Şekil 1.2. Kumarin tiyazol Schiff bazlarının genel gösterimi
R1 R2
L1 OCH3 H
L2 C(CH3)3 H
L3 H CH3
R1 R2
Pd(L1)2 OCH3 H
Pd(L2)2 C(CH3)3 H
Pd(L3)2 H CH3
Pt(L1)2 OCH3 H
Pt(L2)2 C(CH3)3 H
Pt(L3)2 H CH3
Şekil 1.3. Komplekslerin genel gösterimi (M=Pd, Pt)