ÖZET
‹nsan papillomavirus (HPV) ile servikal kanser aras›ndaki iliflkinin tan›mlanmas› genç kad›nlarda servikal kanserin önlenmesine yönelik yeni olanaklar sa¤lam›flt›r.
Halen Amerikan ilaç G›da Dairesi (FDA) ve Avrupa Komisyonu tip 6, tip 11, tip 16 ve tip 18 içeren insan papilloma- virus afl›s›n› servikal kanserlerin, yüksek dereceli servikal displazinin, prekanseröz servikal lezyonun, prekanseröz vulvar displastik lezyonlar›n ve yayg›n genital si¤illerin (kondiloma akuminata) önlenmesi için onaylam›flt›r. Bu afl› 11-12 yafllar›n- da 3 doz olarak uygulanmaktad›r. Halen HPV tip 16 ve tip 18, içeren baflka bir afl› onaylanmak üzeredir. Profilaktik HPV afl›- lar›n›n rutin servikal tarama ile birlikte HPV ile iliflkili morbidite ve mortalite üzerinde çarp›c› etkileri olaca¤› öngörülmektedir.
Anahtar sözcükler: afl›lar, HPV, servikal kanser
SUMMARY
Human Papillomavirus Vaccine
With the understanding of the causal connection between human papillomavirus (HPV) infection and cervical cancer efforts have paved the way for prevention of cervical cancer in young women recently.
The US. Food and Drug Administration (FDA) recently licensed a prophylactic guadrivalent vaccine offering protec- tion against cervical cancer, cervical dysplasias, vulvar or vaginal dysplasias and genital warts associated with HPV geno- types 6, 11, 16 and 18. This 3 dose vaccine is administered to 11-12 year old females. A second bivalent formulation of an HPV vaccine is going to be approved soon. Together with routine cervical cytology screening these vaccines will have profound effect on morbidity and mortality caused by HPV infections.
Keywords: cervical cancer, HPV, vaccines
‹NSAN PAP‹LLOMAV‹RUS AfiISI
Nuran SALMAN
‹stanbul T›p Fakültesi Çocuk Sa¤l›¤› ve Hastal›klar› Anabilim Dal›, Pediatrik ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik ‹mmunoloji Bilim Dal›, ‹STANBUL
nsalman@istanbul.edu.tr
Servikal kanser dünyada 45 yafl alt›ndaki kad›nlarda en s›k gözlenen kanserlerden biridir.
Kad›nlarda, tüm yafllarda, gö¤üs ve akci¤er kanserinden sonra üçüncü s›kl›kta görülen bir kanser türüdür. Servikal kansere ba¤l› ölümle- rin yüzde seksenbefli geliflmekte olan ülkelerde görülmektedir. Bunun en önemli nedeni bu ül- kelerde etkin bir tarama program› olmamas›d›r.
Tarama programlar› servikal hücresel anomali- leri erken dönemde saptayabilir ve bu flekilde erken ve h›zl› tedavi flans› verebilir. Servikal kanser insan papilloma virusu (HPV)’nin onko- jenik tiplerinin uzun süren infeksiyonu sonucu ortaya ç›kar. HPV’nin servikal kanserinde sap- tanma oran› % 99.7’dir. fiimdiye dek 100 HPV ti- pi saptanm›flt›r; bunlardan 15’i onkojeniktir ve servikal kansere ya da vulvar prekanseröz lez-
yonlara neden olmaktad›r(8). Cinsel aç›dan aktif her kad›n servikal kanser riski tafl›r. Kad›nlar›n yüzde elli veya sekseni HPV infeksiyonuna ya- kalan›r; bunlar›n yüzde 50’si onkojenik HPV ile- dir. HPV infeksiyonlar›n›n birço¤u immun sis- tem taraf›ndan bafledilir ama, onkojenik HPV tiplerinin neden oldu¤u infeksiyon geçmezse servikal kanser geliflebilir(1).
Önemli bir kanserin etkeninin bir virus ol- du¤unun bulunmas› afl›lama sayesinde kanse- rin önlenmesi flans›n› do¤urmufltur. Buna kar- fl›n HPV biyolojisi ve onun servikal kanser ile iliflkisi etkin bir afl› gelifltirilmesini güçlefltirmifl- tir. Genelde polio veya k›zam›k gibi viruslara karfl› canl›, attenüe veya inaktif virionlar›n kul- lan›lmas› çok etkili olmufltur. Bu strateji HPV afl›s›nda uygulanamam›flt›r. Bunun nedenleri
99
ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):99-101
bu virusun ço¤alt›lmas›ndaki güçlükler ve daha da önemlisi viral genomlar›n›n onkogenler içer- mesidir. Bu nedenle profilaktik HPV afl›lar› su- büniteler kullan›larak haz›rlanm›flt›r(11).
Ana kapsid antijeni olarak sentezlenen, DNA içermeyen virusa benzer partiküller (VLP) yüksek titrede nötralizan antikor oluflturacak hümoral yan›ta neden olmaktad›r. Bundan do- lay› VLP’ler HPV afl› çal›flmalar› için en uygun immunojen olmufllard›r. VLP’ler elektron mik- roskobunda gerçek viruslardan ay›rt edilemez, enzim immunoesseyler için de uygun antijen ol- duklar›ndan HPV’ye karfl› oluflan humoral ya- n›t› ölçmekte kullan›l›rlar(4).
HPV genomu 10 gen içerir; bunlardan 8’i erken (E: early), 2’si ise geç (L: late) gen olarak adland›r›l›rlar. Geç genler kapsid proteinleri (L1, L2) sentezini sa¤larlar. L1 proteini ana kap- sid protein antijenidir(4).
Tüm dünyada servikal kanserlerin etyolo- jisinde en önemli etken olarak HPV 16 bulun- mufltur (olgular›n % 50-60’›). Bunu HPV 18 (%
10-20), HPV 45 (% 4-8) ve HPV 31 (% 1-5) izler.
Bu bulgular ilk HPV afl› çal›flmalar›n›n HPV 16 VLP ile yap›lmas›na neden olmufltur. Bu afl›lar tüm afl›lanm›fl kad›nlarda do¤al infeksiyondan k›rk kat› fazla antikor oluflmas›na yol açmakta, HPV infeksiyonundan, persistan HPV infeksi- yonundan ve HPV ile iliflkili CIN’den korumak- tad›r. HPV afl›lar› tipe spesifik oldu¤undan HPV 16 VLP ile afl›lama yap›lmas› sadece HPV 16 infeksiyonundan koruyucu olup di¤er tiplere karfl› koruyucu de¤ildir(6,10). Sadece HPV 16 ile HPV 31, HPV 33, HPV 58, HPV 18 ile HPV 45 aras›nda nötralizan epitoplar›n ortak kullan›m›
sonucu çapraz koruma olmaktad›r(6).
HPV 16 ile yap›lan monovalan afl›laman›n baflar›s›ndan sonra HPV 16 ve 18 içeren bivalan ve genital si¤il etkeni olan 2 HPV tipini (HPV 6 ve HPV 11) de kapsayan kuadrivalan afl›larla yo¤un çal›flmalar yap›lm›fl ve kuadrivalan afl›
onay alm›flt›r. Bivalan HPV 16 ve 18 afl›s›n›n da 2007’de onay almas› beklenmektedir.
Bucalovirus rekombinan teknolojisi kulla- n›larak gelifltirilen GSK afl›s›n›n (Cervarix’in) faz 3 çal›flmalar› Kuzey Amerika, Latin Ameri- ka, Avrupa ve Asya’da 18,000’in üstünde kad›- n› kapsam›flt›r ve bu çal›flmalar›n sonunda afl›-
n›n yeni infeksiyona karfl› % 92 ve persistan in- feksiyona karfl› % 100 koruyuculu¤u oldu¤u saptanm›flt›r(5,7). Merck firmas› ise HPV tip 6, 11, 16 ve 18’e karfl› afl› gelifltirmifl (Gardasil) ve bu afl› ile 25,000 kad›n afl›lanarak persistan in- feksiyondan % 100 korunabildi¤i gösterilmifltir.
Villa ve ark.(12). çal›flmalar›nda genç kad›nlarda HPV 16 ve 18’e karfl› CINI/CINII geliflimini de
% 100 önledi¤ini göstermifltir(8). Profilaktik afl›larla ilgili öneriler:
ACOG (American College of Obstretri- cians and Gynecologists) önerileri(3)
1. Afl›lanma yafl›: Bu afl› 9-26 yafl aras› genç k›zlara verilebilir: Afl›n›n ideal verilme yafl›
11-12 olmas›na karfl›n bu yafltaki k›zlar›n ka- d›n-do¤um uzman› taraf›ndan görülmeye- ce¤i varsay›larak 13-26 yafl›nda herhangi bir nedenle kad›n-do¤um uzman›na giden k›z- lara bu afl› önerilmektedir.
2. Servikal sitoloji taramas›: Servikal sitoloji ta- ramas›, eskiden oldu¤u gibi, yap›lmal›d›r.
Yeni kuadrivalan afl› servikal kansere neden olan HPV genotiplerinin sadece %70’inden ve genital si¤ilin % 90’›ndan korur. Bu afl›
önleyicidir ama servikal tarama yerine geç- mez.
3. HPV testi: Afl› öncesi HPV testi hem sadece flimdiki infeksiyonu tan›mlay›p geçmifl in- feksiyonlar› göstermedi¤inden, hem de afl›- lama programlar›n›n maliyetini artt›raca-
¤›ndan önerilemez.
4. Seksüel aktif kad›n›n afl›lanmas›: Seksüel aktif kad›n afl›lanabilir. Sadece bu kiflelere afl›n›n seksüel aktivitesi bafllam›fl genç k›z- lardan daha az etkili olabilece¤i anlat›lmal›- d›r.
5. Daha evvel servikal intraepitelya neoplazis olan kad›nlar›n afl›lanmas›: Daha evvel bu patalojisi olan kad›nlarda afl›n›n faydalar›
k›s›tl›d›r ve servikal sitolojik tarama testleri ihmal edilmelidir.
6. Afl› tedavi edici de¤ildir. Bu afl› servikal si- tolojik anormallikleri veya genital si¤illeri tedavi amac› tafl›mamaktad›r. Bu hastal›klar uygun flekilde tedavi edilmelidir.
7. Afl›n›n gebe ve süt veren annelere uygulan- mas›: FDA’n›n afl›y› hamileler için B katego-
100
risine koydu¤u göz önüne al›n›rsa bu afl› ge- belerde uygulanmaz. ‹naktif oldu¤undan süt veren anneler emniyetle afl› olabilir.
8. ‹mmunyetersiz kiflilerin afl›lanmas›: AIDS gibi immunyetersiz kad›nlar›n afl›lanmas›
kontrendike de¤ildir. ‹mmun yan›t›n daha zay›f olmas› beklenir.
9. 26 yafl üstü kad›nlar›n ve erkeklerin afl›lan- mas›: Henüz bu konudaki araflt›rmalar ye- terli de¤ildir.
AICP (Advisory Committee on Immuniza- tion Practices) önerileri(2):
HPV afl›s› 3 doz olarak ve ikinci ile üçüncü dozlar›n›n ilk dozdan 2 ve 6 ay sonra yap›lmas›
önerilir. 11-12 yafl›ndaki k›zlara rutin yap›lmas›
önerilir. Afl› en erken 9 yafl›nda bafllanabilir ve 13-26 yafl›nda afl›lanmam›fl olanlar›n afl›lanmas›
öngörülür.
2004 y›l›nda dünya Sa¤l›k Örgütü liderli-
¤inde toplanan Dünya Sa¤l›k Asamblesi serviks kanserlerinin önlenmesini üreme sa¤l›¤› aç›s›n- dan en önemli 5 konudan biri olarak seçmifltir.
Dünyada HPV afl›s›n›n rutin olarak yap›lmas›n- da baz› zorluklar vard›r. Bunlar flöyle özetlene- bilir:
• Bu afl› adolesanlara uygulanaca¤› için ru- tin çocukluk ça¤› programlar› (EPI) içine giremez.
• Okulda bu afl›lar›n yap›lmas› daha kolay gibi gözükse de bir çok ülkede 9 yafl üstü okula giden k›z oran› düflüktür.
• 9-25 yafl aras› k›zlara hizmet veren üreme sa¤l›¤› veya aile planlamas› servisleri ço-
¤u ülkede yoktur. Bunun için afl›n›n bu gibi yerlerde yap›lmas› olana¤› yoktur.
• Ailelerin ve toplumun afl›n›n önemini al- g›lamalar› gereklidir. Özellikle tutucu toplumlarda cinsel yolla bulaflan bir has- tal›¤a karfl› afl›lama k›zlar›n daha serbest
davranaca¤› gibi varsay›mlara yol açma- mal›d›r.
• Serviks kanseri ise fakir ülkelerde daha öldürücüdür. UNICEF ve baflka vak›flar- dan destek sa¤lanmas› gereklidir(9).
KAYNAKLAR
1. Bosch FX, de Sanjose S: Human papillomavirus and cer- vical cancer-burden and assessment of causality, J Natl Cancer Inst Monogr 2003;(31):3-13.
2. Centers for Disease Control and Prevention: Recom- mended immunization schedules for persons aged 0-18 years-United States, 2007, MMWR 2007;55(51-52);Q1-4.
3. Committee on Adolescent Health Care: ACOG Commit- tee Opinion No. 344: Human papillomavirus vaccinati- on, Obstet Gynecol 2006;108(3):699-705.
4. Dunne EF , Markowitz LE: Genital human papillomavi- rus infection, Clin Infect Dis 2006;43(5):624-9.
5. Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al: Efficacy of a bi- valent L1 virus-like particle vaccine in prevention of in- fection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial, Lancet 2004;364(9447):1757-65.
6. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al: A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine, N Engl J Med 2002;347(21):1645-51.
7. Koutsy LA, Harper DM: Current findings from prophy- lactic HPV vaccine trials, Vaccine 2006:24(Suppl 3):S114- 21.
8. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al: Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer, N Engl J Med 2003;348(6):518-27.
9. Pollack AE, Balkin M, Edouard L, Cutts F, Broutet N:
Ensuring access to HPV vaccines through integrated services: a reproductive health perspective, Bull World Health Organ 2007;85(1):57-63.
10. Stanley MA: HPV vaccines. Best practice and research, Clin Obstet Gynaecol 2006; 20(2):1-15.
11. Stanley M: Immune responses to human papillomavi- rus, Vaccine 2006;24(Suppl 1):S16-22.
12. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al: Prophylactic quadri- valent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a rando- mised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial, Lancet Oncol 2005;6(5):271-8.
101
