Evaluation of the Polycyctic Ovarian Syndrome in Female Epileptic Patients
Nurten POLAT, Dilek ATAKLI, Hüseyin SARI, Baki ARPACI Epilepsi 2006;12(1):13-20
Dergiye gelifl tarihi: 02.06.2005 Düzeltme iste¤i: 06.02.2006 Yay›n için kabul tarihi: 15.02.2006 Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i.
‹letiflim adresi: Dr. Dilek Atakl›. Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› Hastanesi 1. Nöroloji Klini¤i, 34740 Bak›rköy, ‹stanbul.
Tel: 0212 - 543 65 65 / 330 Faks: 0212 - 231 73 59 e-posta: cematakli@superonline.com
Amaç: Üreme ça¤›ndaki epilepsili kad›n hastalarda poli- kistik over sendromunun (PKOS) yayg›nl›¤›, epilepsinin PKOS patogenezine katk›lar› ve kullan›lan antiepileptik ilaçlar›n (AE‹) PKOS’la iliflkisi de¤erlendirildi.
Hastalar ve Yöntemler: Valproat (VPA) monoterapisi (n=28), karbamazepin (KBZ) monoterapisi (n=30) alan ve ilaçs›z izlenen (n=21) 79 epilepsili kad›n hastan›n (ort. yafl 23.4; da¤›l›m 16-32) klinik muayeneleri yap›ld›, hormon de-
¤erleri ölçüldü ve transabdominal ultrasonografi inceleme- si yap›larak, bulgular› kontrol grubundaki 30 sa¤l›kl› kad›- n›n (ort. yafl 25.3; da¤›l›m 21-37) sonuçlar›yla karfl›laflt›r›l- d›.
Bulgular: Yetmifl dokuz epilepsili kad›n hastada %22.7 oran›nda PKOS saptand›, bu oran kontrol grubunda %6.7 idi. Kontrol grubuyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, PKOS oranlar›
kriptojenik parsiyel epilepsi (KPE) grubunda istatistiksel olarak anlaml› derecede yüksek iken (%30, p=0.02); idi- opatik jeneralize epilepsi (‹JE) grubunda fark anlaml› de¤il- di (%18.4, p=0.19). KBZ alan hastalarda PKOS oranlar›
kontrol grubuna göre anlaml› derecede yüksek iken, VPA alan hastalarda ve ilaç kullanmayan grupta anlaml› bir fark yoktu (s›ras›yla %26.7 p=0.038, %25 p=0.075 %14.3, p=0.637). Gruplar aras›nda menarfl yafl›, menarfl öncesi epilepsi bafllang›c›, nöbetlerin menstrüel dönemde olmas›, epilepsi süresi, tedavi süresi; nöbet s›kl›¤›, ortalama kilo al›m› aç›s›ndan anlaml› bir fark saptanmad›. Hormon dü- zeyleri aç›s›ndan VPA alan grupta total testosteron (TTE) art›fl›nda istatistiksel olarak anlaml› fark saptand› (p=0.01).
Sonuç: Bulgular›m›z, üreme ça¤›ndaki epilepsili kad›n hastalarda PKOS görülme s›kl›¤›nda art›fl oldu¤u ve AE‹
tedavisinin hormonal de¤iflikli¤e yol açt›¤› yönündeki gö- rüflleri desteklemektedir.
Anahtar Sözcükler: Antikonvülzan/yan etki; epilepsi/ilaç tedavisi;
kad›n; gonadal steroid hormonlar; polikistik over sendromu; do-
¤urganl›k/ilaç etkisi.
Objectives: We evaluated the polycystic ovarian syn- drome (PCOS) in female epileptic patients within repro- ductive age; the role of epilepsy in pathogenesis of PCOS;
the relation between antiepileptic drugs (AED) and PCOS.
Patients and Methods: 79 female epileptic patients (mean age 23.4; range 16 to 32 years) receiving valproate (VPA) monotherapy (n=28), carbamazepine (CBZ) monotherapy (n=30) and no antiepileptic medication (n=
21) were clinically examined; their hormones were mea- sured and had transabdominal ultrasonography. The results were compared with those of 30 healthy age- matched controls (mean age 25.3; range 21 to 37 years).
Results: PCOS were found in 22.7% of 79 epileptic female patients. Statistically significant difference in PCOS was determined in the group with cryptogenic partial epilepsy (p=0.02), but not in the group of idiopathic gener- alized epilepsy (p=0.19). Patients with CBZ monotherapy had significantly higher PCOS than the control group (26.7% p=0.038), but there was no significant difference in the group receiving VPA (25% p=0.075) and in the group receiving no antiepileptic medication (14.3% p=0.637).
PCOS in the patients groups did not show any significant relationship with the age of menarche, initiation of epilep- sy pre-menarche, the duration of epilepsy, the duration of drug treatment, seizures during menstrual period, the fre- quency of seizures and weight gain. However, increase in total testosterone level was statistically significant in the group with VPA monotherapy.
Conclusion: Our findings corroborate the concept that increased possibility of PCOS in female epileptic patients within reproductive age and hormonal changes as a result of AED.
Key Words: Anticonvulsants/adverse effects; epilepsy/drug thera- py; female; gonadal steroid hormones; polycystic ovary syndrome;
reproduction/drug effects.
Epilepsili Kad›n Hastalarda Polikistik Over Sendromunun
Araflt›r›lmas›
Epilepsili kad›n hastalarda üreme sistemiy- le ilgili fonksiyon bozukluklar› oldukça yay- g›nd›r. Epilepsi hem nöbetler, hem de kullan›- lan antiepileptik ilaçlar (AE‹) yoluyla nöroen- dokrin mekanizmalar› etkilemektedir.[1-3] Nö- betler hipotalamik hormonlar›n kortikal regü- lasyonunu bozarak hipotalamo-pituiter-gona- dal aks›n çal›flmas›n› etkileyebilir. Özellikle limbik yap›lardan kaynaklanan deflarjlar, hi- potalamus ve hipofiz hormonlar›n›n salg›lan- mas›nda de¤iflimlere neden olabilir.[3-6] Di¤er yandan epilepsi tedavisinde kullan›lan AE‹’ler de bu hormon regülasyonundan so- rumlu merkezleri veya seks hormonlar›n› etki- leyerek üreme sistemi fonksiyonlar›n› bozabi- lir.[7-9]
Bu çal›flma, üreme ça¤›ndaki epilepsili ka- d›n hastalar›n yaflam kalitesini ve hastal›k prognozunu olumsuz etkileme olas›l›¤› olan polikistik over sendromunun (PKOS) yayg›nl›-
¤›n› de¤erlendirmek, epilepsinin PKOS patoge- nezine katk›lar›n› irdelemek ve kullan›lan AE‹’lerin PKOS’la iliflkisini de¤erlendirmek amac›yla yap›lm›flt›r. Valproik asit (VPA) ve karbamazepin (KBZ) epilepside kullan›lan en yayg›n ilaçlar oldu¤undan, AE‹’lerin kad›n üreme sistemi ve hormonlar›na etkilerini ince- lemek üzere seçilmifllerdir.
Polikistik over sendromu (Stein-Leventhal sendromu), ilk kez 1935 y›l›nda Stein ve Le- venthal adl› iki araflt›rmac› taraf›ndan “overle- rin histolojik de¤iflimleriyle karakterize, iki ta- rafl› sklerotik overler, hirsutizm, obezite ve amenoreyle seyreden bir tablo” olarak tan›m- lanm›flt›r.[10-12]Epilepsi ve PKOS aras›ndaki bir- liktelik, Herzog ve Schachter[13] taraf›ndan öne sürülmüfl, çeflitli yay›nlarda, üreme ça¤›ndaki epilepsili kad›nlarda %13-25 oran›nda PKOS geliflti¤i bildirilmifltir.[11]Son zamanlarda, PKOS tan›s› koyabilmek için klinik, endokrin ve me- tabolik olmak üzere üç grup kriter öne sürül- müfltür. Klinik parametreler, oligomenore, amenore, hirsutism, akne, erkek tipi alopesi, obezite, infertilite; endokrin parametreler, LH seviyesinde art›fl (LH/FSH oran›nda art›fl), androjen düzeylerinde art›fl (testosteron, and- rostenedion, dehidroepiandrostenodion (DHE- AS)), E2 ve prolaktin düzeylerinde ›l›ml› art›fl olas›l›¤›, SHBG konsantrasyonlar› azalma; me- tabolik parametreler dislipidemi ve hiperinsü- linemidir.
GEREÇ VE YÖNTEM
Çal›flmaya, Eylül 2002-Temmuz 2004 tarihle- ri aras›nda, epilepsi poliklini¤ine baflvuran epilepsili kad›n hastalar aras›ndan rasgele seçi- len 79 hasta al›nd›.
1. grup: Valproat monoterapisi alan epilep- sili kad›n hastalar (n=28).
2. grup: Karbamazepin monoterapisi alan epilepsili kad›n hastalar (n=30).
3. grup: ‹laçs›z izlenen epilepsili kad›n has- talar (n=21).
4. grup: Kontrol grubu olarak 15-45 yafl ara- s›nda sa¤l›kl› kad›n (n=30).
Çal›flma grubuna, klinik muayene, öykü ve elektroensefalografi (EEG) bulgular›na dayana- rak, kriptojenik parsiyel epilepsi (KPE) veya idiyopatik jeneralize epilepsi (‹JE) tan›s› alan, 15-45 yafllar› aras›nda olan, nörolojik muayene ve kraniyal manyetik rezonans (MR) görüntü- lemeleri normal olan, en az alt› ayd›r VPA veya KBZ monoterapisiyle takip edilen kad›n hasta- lar al›nd›.
Endokrin sistemi etkileyen, hiperlipidemiy- le seyreden (kronik karaci¤er hastal›¤›, diyabet, hipotiroidi), sistemik veya psikiyatrik hastal›¤›
olanlar, AE‹ monoterapisi d›fl›nda herhangi bir ilaç kullanan hastalar, hamile veya süt verenler, kraniyal MR’de semptomatik epilepsi nedeni olabilen organik lezyonlar› olanlar, öyküsünde farkl› antiepileptik ilaçlar da kulland›¤› ö¤reni- lenler, politerapi fleklinde AE‹ tedavisi alanlar çal›flmaya al›nmad›.
Çal›flma protokolü
Çal›flma gruplar›nda, epilepsi bafllang›ç ya- fl›, nöbet s›kl›¤›, ilaç kullanma süresi, nöbetlerin adet dönemiyle iliflkisi, ilaç kullan›m›yla kilo art›fl› olup olmad›¤› sorguland›. Tüm çal›flma gruplar›ndan menarfl yafl›, medeni hali, do¤ur- ganl›k, menstrüel siklus düzeni hakk›nda ay- r›nt›l› bilgi al›nd›.
Çal›flmaya al›nan tüm kad›nlar›n menstrüel siklus paterni belirlendi: Sikluslar› 21-35 gün aras› düzenli seyreden kad›nlar›n adet düzeni normal, sikluslar aras› süre 35 günü aflanlar oli- gomenore, sikluslar aras› süre 21 günden k›sa olanlar polimenore, en az üç ayd›r adet görme- yenler amenore olarak kabul edildi. Baz› siklus- lar› 21 günden k›sa, baz› sikluslar› 35 günden
uzun olarak seyreden kad›nlar irregüler siklus- lu olarak ele al›nd›.
Hirsutizm de¤erlendirmesi Ferriman skor- lamas›na göre yap›ld›; çene, üst dudak, gö¤üs aras›, alt s›rt, kar›n, üst kol, uylukta terminal k›llar›n varl›¤› arand›.[12] Akne de¤erlendirme- sinde yüz, üst çene, s›rt ve omuzlarda komedon varl›¤›na bak›ld›.[12]
Yafl, boy ve kilo de¤erleri kaydedildi. Vücut kütle indeksi (VK‹=kg/m2) de¤erleri saptand›:
25 kg/m2 alt›nda olanlar normal, 25-30 kg/m2 aras›nda olanlar obez, 30 kg/m2üstünde olan- lar ciddi obez olarak de¤erlendirildi.[12]
Çal›flma ve kontrol gruplar›na transabdomi- nal ultrasonografi incelemesi yap›larak polikistik over (PKO) varl›¤› arand›. Polikistik over morfo- lojisinin belirlenmesi için, uluslararas› kriterlere uygun olarak, over hacminde ve/veya stromada art›fl, 2-8 mm çap›nda periferik veya yayg›n yer- leflimli en az 10 folikül varl›¤› arand›.[14]
Tüm kad›nlar›n bir gecelik açl›k sonras› sa- bah venöz kanlar› al›nd›. Tüm hormonlar menstrüel siklusun üç-sekizinci günlerinde er- ken foliküler fazda ölçüldü (FSH, LH, PRL, E2, progesteron, TTE, DHEAS, insülin düzeyleri).
Açl›k kan›nda kan lipitleri (total kolesterol, TG, LDL, VLDL, HDL) ölçüldü.
Klinik muayene, hormon de¤erleri ve ultra- sonografi de¤erlendirmeleri sonucunda PKOS tan› kriterleri[7] çerçevesinde PKOS’lu olgular belirlendi.
Kronik anovulatuvar siklusu (oligomenore veya amenoresi) olan kad›nlarda, hiperandroje- nizmin en az bir klinik bulgusu ve/veya en az
bir laboratuvar bulgusunun varl›¤› PKOS ola- rak de¤erlendirildi.
Sikluslar› düzenli olan kad›nlarda ultrason- da PKO bulgusu varl›¤›, hiperandrojenizmin klinik bulgular› ve androjen düzeylerinin yük- sekli¤i PKOS kabul edildi.
Çal›flman›n istatistik yöntemi
‹statistiksel analizler SPSS Windows 10.0 is- tatistik paket program›nda yap›ld›. Gruplar›n karfl›laflt›r›lmas›, kategorik de¤erler için ki-kare testi, numerik de¤erler için ANOVA ve Krus- kal-Wallis testleri kullan›larak yap›ld›. P<0.05 de¤eri anlaml› olarak kabul edildi.
BULGULAR
Yafl ortalamas›, VPA alan grupta 21.9±5.6, KBZ alan grupta 24.3±7.3, ilaç kullanmayan grupta 23.9±6.9, kontrol grubunda 25.3±8.5 y›l olarak saptand›. Gruplar aras›nda yafl aç›s›n- dan istatistiksel olarak anlaml› fark yoktu (p=0.8). Hastalar›n demografik verileri Tablo 1’de gösterilmifltir.
Gruplar aras›nda, ortalama epilepsi süresi (p=0.46), ortalama tedavi süresi (p=0.66), nöbet s›kl›¤› (p=0.62), ortalama kilo al›m› (p=0.64) aç›s›ndan anlaml› fark yoktu.
Çal›flma grubundaki 79 epilepsili kad›n has- tada %22.7 oran›nda PKOS saptand›.
Kriptojenik parsiyel epilepsi grubunda
%26.7, ‹JE grubunda %22.4, kontrol grubunda
%10 oranlar›nda PKO saptand›. Her iki grubun kontrol grubuyla karfl›laflt›r›lmalar›nda PKO oranlar› aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml›
fark saptanmad› (s›ras›yla p=0.095; p=0.160).
TABLO 1
Epilepsili kad›n hastalar›n demografik verileri
Valporat Karbamazepin ‹laçs›z p
Epilepsi süresi (y›l) 6.8±5 8.13±7 5.3±6 =0.46
Epilepsi tipi
1. Parsiyel %21.4 %53.3 %38.1 –
2. Jeneralize %78.6 %46.7 %61.9 –
Nöbet s›kl›¤›
1. Nöbetleri kontrol alt›nda %39.3 %50 %38.1 –
2. Nöbetler devam eden %60.7 %50 %61.9 =0.62
Tedavi süresi (ay) 40.4±32 53.9±46 – =0.66
Ortalama kilo al›m› (kg) 7.3±6.9 5±6.4 – =0.64
Kriptojenik parsiyel epilepsi grubunda %30;
‹JE grubunda %18.4; kontrol grubunda %6.7 oran›nda PKOS saptand›. Gruplar›n kontrol grubuyla karfl›laflt›r›lmalar›nda PKOS oranlar›
aç›s›ndan KPE grubunda istatistiksel olarak an- laml› fark saptan›rken, ‹JE grubunda bu fark anlaml› de¤ildi (s›ras›yla p=0.02; p=0.19).
Kullan›lan ilaçlara göre PKO ve PKOS karfl›- laflt›rmas›;
Valproat kullanan grupta %32.1, KBZ kulla- nan grupta %23.3, ilaç kullanmayan grupta
%14.3 oranlar›nda PKO saptand›. Polikistik over oranlar› aç›s›ndan sadece VPA alan grup- ta istatistiksel olarak anlaml› fark görüldü (s›ra- s›yla p=0.038, p=0.166, p=0.680).
Valproat kullanan grupta %25, KBZ kulla- nan grupta %26.7, ilaç kullanmayan grupta
%14.3 oranlar›nda PKOS saptand›. Polikistik over sendromunun oranlar› aç›s›ndan KBZ alan hastalarda, kontrol grubuna göre istatis- tiksel olarak anlaml› fark saptan›rken, VPA alan hastalarda ve ilaç kullanmayan grupta an- laml› bir fark yoktu (s›ras›yla %26.7 p=0.038,
%25 p=0.075, %14.3, p=0.637).
Vücut kütle indeksi, VPA kullanan grupta 24.1±5.4 (kg/m2), KBZ kullanan grupta 23.7±4.6 (kg/m2), ilaç kullanmayan grupta 24.0±4.6 (kg/m2) olarak hesapland› ve gruplar aras›nda istatistiksel olarak anlaml› bir fark saptanmad› (p=0.4).
Valproat ve KBZ kullanan hastalar ve ilaç kullanmayan hastalar, PKOS saptan›p saptan- mamas›na göre VK‹ aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld› ve aralar›nda istatistiksel anlaml› bir fark saptan- mad› (Tablo 2).
Menarfl yafl›; PKOS saptanan hastalarda 13±1.0, saptanmayan hastalarda 13.2±1.2 ola- rak bulundu. Menarfl yafl›yla PKOS aras›nda is- tatistiksel olarak anlaml› bir iliflki yoktu (p=0.24).
Menarfl öncesi epilepsi bafllang›c›n›n PKOS’la iliflkisi de¤erlendirildi. Polikistik over sendromu saptanan kad›nlar›n %33.3’ünde;
PKOS saptanmayan epilepsili kad›nlar›n
%24.6’s›nda epilepsi nöbetleri menarfl öncesi dönemde bafllam›flt›. Nöbetlerin menarfl öncesi bafllam›fl olmas› PKOS gelifltirme riski aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› bulunmad› (p=0.54).
Nöbetleri katameniyal özellikte olan epilep- sili kad›nlar PKOS riski aç›s›ndan irdelendi. Po- likistik over sendromu saptanan kad›nlar›n
%16.2’sinde, PKOS saptanmayan kad›nlarda
%14.8’inde nöbetler menstrüel dönemde olur- ken, PKOS saptanan kad›nlarda %83.3; PKOS saptanmayan kad›nlar›n %85.2’sinde nöbetler menstrüel dönemle iliflkisizdi. Nöbetlerin menstrüel dönemde olmas› PKOS gelifltirme riski aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› bu- lunmad› (p=0.7).
Ortalama epilepsi süresi PKOS saptanan hastalarda 7.1±7.7, saptanmayan hastalarda 6.9±5.5 y›l olarak bulundu, aralar›nda istatistik- sel olarak anlaml› bir fark yoktu (p=0.8).
Ortalama tedavi süresi, VPA kullanan hasta- larda, PKOS saptanan grupta 31.7±40.4 ay, sap- tanmayan grupta ise 43.2±30 ay; KBZ kullanan hastalarda, PKOS saptanan grupta 61±64.1 ay, saptanmayan grupta ise 51.4±38.8 ay olarak bu- lundu. Her iki ilaç için de tedavi süreleri ve PKOS geliflimi aras›nda anlaml› bir iliflki bu- lunmad› (s›ras›yla p=0.3, p=0.59).
Nöbet s›kl›¤› yönünden incelendi¤inde, PKOS saptanan hastalar›n %38.9’unda, saptan- mayan hastalar›n %44.3’ünde nöbetler kontrol alt›ndayd›. Nöbet s›kl›¤›yla PKOS geliflmesi aras›nda olarak anlaml› bir iliflki saptanmad›
(p=0.69).
‹laç kullanan ve ilaç kullanmayan epilepsili kad›n hastalar›n hormon düzeyleri ortalamala- r›n›n kontrol grubuyla karfl›laflt›r›lmas›nda; fo-
TABLO 2
Polikistik over sendromu ve ilaç kullan›m›na göre vücut kütle indeksi de¤erleri Valporat Karbamazepin ‹laçs›z
PKOS saptanan hastalar 24.1±4.6 25.3±5 20.1±4.5
PKOS saptanmayan hastalar 24.1±5.7 23.1±4.2 22.3±4.7
p 0.984 0.293 0.504
likül stimulan hormon (FSH), luteinizan hor- mon (LH), prolaktin (PRL), progesteron, estro- diol (E2), dehidroepiandrostenodion (DHEAS), insülin düzeyleri aç›s›ndan istatistiksel olarak anlaml› fark saptanmad›. Sadece VPA alan grupta total testosteron (TTE) (63.1±35.0 ng/dL) kontrol grubuna (40,1±31,9 ng/dL) gö- re anlaml› olarak yüksekti (p=0.01) (Tablo 3).
TARTIfiMA
Epilepsili kad›nlarda, menstrüel siklus dü- zensizli¤i, libido azalmas›, fertilite sorunlar›, obezite ve hirsutizm yak›nmalar›n›n genel nü- fusa göre daha s›k oldu¤u bilinmektedir.[1,3,15]
Epilepsi ve PKOS aras›ndaki birlikteli¤i, Her- zog ve Schachter[13]öne sürmüfl, çeflitli yay›nlar- da üreme ça¤›ndaki epilepsili kad›nlarda %13- 25 oran›nda PKOS geliflti¤i bildirilmifltir.[11]Ça- l›flmam›zda bu oran %22.7 olarak saptand›.
Polikistik over ve PKOS aras›nda tan›, kli- nik, biyokimyasal ve prognoz yönünden bir çok fark vard›r. Genel nüfusta %17-22 PKO sap- tan›rken, PKOS kad›nlar›n sadece %4-7’sinde görülmektedir.[16,17] Clayton’un tan›m›na göre izole PKO normalin varyasyonudur ve klinik bulgu vermeden saptanabilir. Polikistik over morfolojisinin saptanmas›n›n önemi PKOS kli- ni¤ine progresyon riski tafl›yabilmesidir.[12,18]
Çal›flmam›zda kontrol grubunun PKO oran›
%10, PKOS oran› %6.7 olarak saptand›, PKO oran› daha düflük olmakla beraber, PKOS oran›
genel nüfusla uyumlu bulundu.
Epilepsi ve PKOS aras›ndaki birlikteli¤i ilk kez öne süren, Herzog ve Schachter’in[13] çal›fl-
mas›nda, temporolimbik orijinli parsiyel nöbet- leri olan hastalarda %25 oran›nda PKOS saptan- m›flt›r. Daha sonraki bir çal›flmas›nda Herzog,[5]
temporal lob epilepsisi olan kad›nlarda %22.2 oran›nda menstrüel bozukluk, hirsutizm, hipe- randrojenizm kombinasyonundan oluflan PKOS saptad›¤›n› bildirmifltir.[4]Epilepsi cerrahisinden sonra, interiktal deflarjlar›n kesilmesinin ard›n- dan endokrin disfonksiyonun düzeldi¤i yönün- de bilgi veren baflka bir çal›flma da, fokal epilep- sinin PKOS s›kl›¤›n› art›rd›¤›n› desteklemekte- dir.[19] Bizim çal›flmam›zda KPE grubunda %30 oran›nda PKOS saptand›, bu de¤er kontrol gru- buna göre anlaml› olarak yüksek bulundu. Ça- l›flmam›z sadece temporal kaynakl› nöbetleri olan hastalar› kapsamamakla beraber, bu grup hastalar›m›z›n ço¤unlu¤unu oluflturmaktayd›.
Bilo ve ark.n›n[20] yapt›¤› çal›flmada, primer jeneralize epilepsi hastalar›nda %15 oran›nda PKOS saptanm›flt›r. Daha sonraki bir çal›flmada Murialdo ve ark. da[23]primer jeneralize epilep- si hastalar›nda PKO prevalans›nda art›flla bir- likte, %15 oran›nda ovulatuvar disfonksiyon ve hiperandrojenizmle seyreden PKOS saptam›fl- t›r. Çal›flma grubumuzda ‹JE’li kad›nlarda
%18.4 oran›nda PKOS bulundu. Kontrol gru- buyla karfl›laflt›r›l›nca anlaml› fark saptanma- makla beraber, ‹JE hastalar›nda PKOS oranlar›- n›n yüksek oldu¤u dikkat çekiyordu.
Çal›flmam›z daha önce birçok çal›flmada ol- du¤u gibi epilepsi ve PKOS birlikteli¤ini des- teklemektedir. Sonuçlar›m›z özellikle parsiyel epilepsi nöbetlerinin PKOS patogenezine katk›- s› olabilece¤ini düflündürmektedir.
TABLO 3
Çal›flma gruplar›na göre serum hormon düzeyleri
Hormon düzeyi Valporat Karbamazepin ‹laçs›z Kontrol p
Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS
Folikül stimulan hormon (mIU/mL) 5.9±1.9 7.1±3.6 6.1±1.4 7.9±4.8 0.093
Luteinizan hormon (mIU/mL) 5.0±3.6 5.4±4.2 5.0±3.4 5.5±2.9 0.914
Prolaktin (ng/mL) 16.6±10.5 15.5±9.5 10.9±7.2 14.6±10.1 0.200
Progesteron (ng/mL) 0.9±1.2 0.52±0.3 0.9±1.0 1.0±2.2 0.517
Estrodiol (pg/mL) 63.6±50.7 51.3±37.6 63.2±42.7 53.4±43.1 0.630
Total testosteron (ng/dL) 63.1±35 44.3±23.7 41.1±16.2 40.1±31.9 0.010**
‹nsülin (µIU/mL) 8.8±4.1 9.0±7.7 8.3±6.0 7.0±3.2 0.513
Dehidroepiandrostenodion (µg/dL) 186.5±111.3 139.4±99.2 157.5±82.0 170.6±82.7 0.294
Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma
Polikistik over sendromunun prevalans› ve patogenezinin epilepsiyle olan iliflkisini daha detayl› irdelemek için ilaç kullanmayan, epilep- sili 21 kad›n hasta çal›flmaya al›nd›. ‹laç kullan- mayan hasta grubunun, %38’i KPE, %62’si ‹JE hastalar›yd›. ‹laç kullanmayan hasta grubunda PKOS oran› %14.3 olarak saptand›. Bu sonuç is- tatistiksel olarak anlaml› olmasa da, epilepsili kad›nlarda PKOS geliflimi olas›l›¤›n›n epilepsi- si olmayan kad›nlardan daha fazla oldu¤unu düflündürmektedir.
1990’l› y›llar›n bafllar›nda yay›nlanan, Isojar- vi ve ark.n›n[21,22]AE‹ ve PKOS iliflkisini irdele- yen çal›flmalar›na kadar, epilepsili kad›nlarda PKOS patogenezinde AE‹’lerin etkisi olabilece-
¤inin üzerinde durulmam›flt›r. Isojarvi 1993 y›- l›nda yapt›¤› çal›flmada, VPA kullanan epilepsi hastas› kad›nlarda PKO prevalans›nda ve TTE serum seviyelerinde art›flla birlikte, %60 ora- n›nda PKOS saptam›flt›r. Karbamazepin kulla- nan epilepsi hastas› kad›nlarda ise %33 oran›n- da PKOS bulmufl, PKOS prevalans›n›n AE‹ kul- lan›m›yla yak›n iliflkili oldu¤unu savunmufltur.
Murialdo ve ark.[23] epilepsi tan›s› olan 101 kad›nda üreme sistemi bozukluklar›n› araflt›r- m›fl, %16.9 oran›nda PKOS tan›s› koymufllard›r.
Araflt›rmac›lar bu sonuçlar›n epilepsi tipinden ba¤›ms›z oldu¤unu vurgulam›fl, AE‹ tedavisiy- le PKOS geliflebilece¤ini ve bu durumun öze- likle VPA ile iliflkili oldu¤unu savunmufllar- d›r.[11]
Bizim çal›flmam›zda, VPA kullanan hasta grubunda PKO istatistiksel olarak anlaml›
derecede yüksek iken PKOS aç›s›ndan anlaml›
de¤ildi. Karbamazepin kullanan grupta ise PKO oran›ndaki art›fl istatistiksel aç›dan an- laml› bulunmazken, PKOS prevalans›ndaki ar- t›fl anlaml›yd›.
‹sojarvi, çal›flmalar›nda AE‹ ile oluflan kilo art›fl›n›n ve buna ba¤l› geliflen metabolik de¤i- flimlerin, PKOS patogenezine yol açan bafll›ca faktör oldu¤unu savunmufltur. Isojarvi VPA alan epilepsili kad›n hastalarda kilo al›m› sonu- cu insülin direnci ve hiperinsülinizm meydana geldi¤ini bildirmifltir. Obezite, insülin direnci geliflmesinde önemli bir faktördür.[11]Obeziteye ba¤l› kas ve adipoz dokuda geliflen insülin di- renci, serumda insülin düzeylerinin artmas›na yol açar.[12]Dunalf ve ark. 1992 y›l›nda, serumda ortaya ç›kan hiperinsülinemi sonucu ovarian androjen üretiminde art›fl oldu¤unu göstermifl-
lerdir.[18] Böylece serumda artan androjen dü- zeylerine ba¤l› hirsutizm meydana gelirken, overlerde PKO morfolojisi yan›nda anovulatu- var sikluslar da meydana gelir.[10]Fakat AE‹’le- re ba¤l› geliflen hiperinsülinemiye iliflkin di¤er araflt›rmalar tutarl› sonuçlar vermemifltir. Bir k›s›m araflt›rmac›lar açl›k insülin düzeylerinde subklinik düzeyde art›fl saptam›flt›r.[24] Di¤er yandan açl›k insülini, açl›k proinsülini, açl›k glikozu, C-peptid seviyelerinin normal saptan- d›¤› yay›nlar da bulunmaktad›r.[25]Son y›llarda Betts,[24] Luef[26] gibi baz› araflt›rmac›lar da AE‹’lerle oluflan PKOS patogenezinin obezitey- le ilgisi olmad›¤›n› bildirmifllerdir. Çal›flmam›z- da, her iki ilaç için, PKOS saptanan ve saptan- mayan kad›nlar aras›nda VK‹ de¤erleri aç›s›n- dan, anlaml› fark saptanmad›ndan, bu ilaçlar için PKOS patogenezinin kilo art›fl› yoluyla ol- mad›¤› görüflündeyiz. Çal›flmam›zda ilaç kulla- nan ve kullanmayan gruplarda anlaml› ölçüler- de insülin art›fl› saptanmad›. ‹nsülin de¤erleri- nin normal s›n›rlarda olmas› da bizi bu görüfl- ten uzaklaflt›rd›.
Puberte, GnRH, gonodotropin hormonlar, seks steroidlerinin serum düzeylerinde majör de¤iflikliklere neden olan hiperdinamik bir du- rumdur. Genetik zemini olan ergenlik döne- mindeki k›zlarda, çevresel uyaranlar›n PKOS geliflimini tetikledi¤i düflünülmektedir. Çal›fl- mam›zda menarfl öncesinde epilepsi bafllama- s›n›n PKOS geliflimiyle iliflkisi istatistiksel ola- rak anlaml› bulunmad›. Ayr›ca PKOS saptanan olgularda menarfl yafl› ortalamas›, saptanma- yanlardan farkl› de¤ildi. Benzer flekilde, Muri- aldo ve ark.n›n[23]yapt›¤› bir çal›flmada, nöbet- leri puberte öncesinde veya sonras›nda baflla- mas›n›n over fonksiyonlar› ve hormon para- metreleri üzerine etkisi olmad›¤› bildirilmifltir.
Çal›flmam›zda nöbetlerin katameniyal ol- mas›yla, PKOS riski aras›ndaki iliflki istatistik- sel olarak anlaml› bulunmad›. Bu konuda de- tayl› çal›flmalar az olmakla beraber, AE‹’lerin hormonal aks üzerine etkilerinin tart›fl›ld›¤› bir makalede, katameniyal epilepsisi olan kad›n- larda hormonal profilin daha ayr›nt›l› irdelen- mesiyle, AE‹ ve PKOS iliflkisinde daha fazla bil- gi sa¤lanaca¤› belirtilmifltir.[3]
Çal›flmam›zda PKOS geliflimi aç›s›ndan, epilepsi süresi, tedavi süresi (her iki ilaç için ay- r› ayr›), nöbet s›kl›¤› de¤erlendirildi¤inde an- laml› bir iliflki saptanmad›. Literatürde de nö-
bet s›kl›¤›n›n PKOS prevalans›nda art›fla neden olmad›¤›n› bildiren yay›nlar vard›r.[4,27] Ayr›ca 1995 y›l›nda Murialdo, s›k nöbet geçiren epilep- sili kad›nlarda ovulatuvar fonksiyonlar› arafl- t›rm›fl, nöbet s›kl›¤›yla ilgili olumsuz bir ovula- tuvar etkilenme saptamam›flt›r.[1]
Çal›flmam›zda her iki ilaç kullan›m›yla LH, PRL, E2, FSH ve progesteron düzeyleri kontrol grubuna göre anlaml› derecede yüksek olan ol- gu saptanmad›. Sadece, VPA kullanan hasta grubunda TTE yüksekli¤i istatistiksel olarak anlaml› bulundu. Isojarvi’nin VPA tedavisi ile, PKO ve TTE oranlar›nda art›fl oldu¤unu iddia etmesinin ard›ndan, buna karfl› ç›kan çal›flma- lar olmas›na karfl›n, pek çok çal›flma da bu gö- rüflü desteklemifltir.[4,8,27-31]
Bizim çal›flmam›z da VPA kullanan epilepsi hastalar›nda PKO pre- valans›nda ve TTE düzeylerinde art›fl oldu¤u yönündeki sonuçlar› desteklemektedir.
Çal›flmam›zda KBZ tedavisi alan kad›nlar- da, PKOS prevalans›nda istatistiksel aç›dan an- laml› art›flla birlikte, serum TTE düzeyleri yük- sek olgular dikkat çekiyordu. Karbamazepin hepatik mikrozomal P450 enziminin indüksi- yonuna sebep olur.[9,32]Karbamazepin kullan›m›
sonucu hepatik P450 ile metabolize olan seks hormonlar›n›n serum serbest fraksiyonlar› aza- l›r.[8] Baz› araflt›rmac›lar KBZ’nin seks steroidi seviyelerini minumum de¤erlere düflürerek ovulasyon blo¤una neden oldu¤unu bildirmifl- lerdir.[8,9] Di¤er yandan total testosteron serum düzeylerinin KBZ ile etkilenmedi¤ini, normal ovulatuvar sikluslar›n devam etti¤ini bildiren yay›nlar da vard›r,[32] KBZ’nin santral aks üze- rinde direkt etkisi oldu¤u görüflü de vard›r.[27,31]
Hipotalamustaki GABA’erjik nöronlar›n GnRH sal›n›m› üzerine noradrenerjik transmisyonla modülatör etkisi bulunur. Karbamazepinin merkezi sinir sisteminde GABA, serotonin, en- dojen opiatlar üzerinden hormonal aks›n regü- lasyonunda nörokimyasal bir de¤iflikli¤e ne- den olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Böylece KBZ’nin GnRH üzerinden LH pulzalitesinin re- gülasyonunu bozabildi¤i savunulmaktad›r. Ça- l›flmam›zda LH seviyelerinde art›fl saptanmad›-
¤›ndan, sonuçlar›m›z bu mekanizmayla ilgili görüflleri desteklememifltir. Çal›flmam›zda KBZ kullanan epilepsi hastas› kad›nlarda serum androjen düzeyleri, istatistik olarak anlaml› ol- masa da, kontrol grubuna oranla daha yüksek- ti. Karbamazepinin gonadlar üzerinde direkt
androjen sentezini uyaran etkisi de bildirilmek- tedir.[32] Çal›flma sonuçlar›m›za göre epilepsili kad›nlarda KBZ kullan›m› bu mekanizma ›fl›-
¤›nda PKOS’a zemin oluflturabilir.
Bulgular›m›z, epilepsi hastalar›nda PKO ve PKOS prevalans›n›n artm›fl oldu¤unu göster- mekte ve AE‹ tedavisinin PKOS patogenezini tetikledi¤i fikrini desteklemektedir.
KAYNAKLAR
1. Cummings LN, Giudice L, Morrell MJ. Ovulatory function in epilepsy. Epilepsia 1995;36:355-9.
2. Morrell MJ. Effects of epilepsy on women’s repro- ductive health. Epilepsia 1998;39 Suppl 8:S32-7.
3. Shih TT, Flyyn KL, Morrell M. Menarche in women with epilepsy. Neurology 1999;53:S42-8. [Abstract]
4. Bauer J, Isojarvi JI, Herzog AG, Reuber M, Polson D, Tauboll E, et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evalu- ation and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:121-5.
5. Herzog AG. A hypothesis to integrate partial seizures of temporal lobe origin and reproductive endocrine disorders. Epilepsy Res 1989;3:151-9.
6. Zahn CA, Morrell MJ, Collins SD, Labiner DM, Yerby MS. Management issues for women with epilepsy: a review of the literature. Neurology 1998;
51:949-56.
7. Herzog AG, Seibel MM, Schomer D, Vaitukaitis J, Geschwind N. Temporal lobe epilepsy: an extrahy- pothalamic pathogenesis for polycystic ovarian syn- drome? Neurology 1984;34:1389-93.
8. Rattya J, Pakarinen AJ, Knip M, Repo-Outakoski M, Myllyla VV, Isojarvi JI. Early hormonal changes during valproate or carbamazepine treatment: a 3- month study. Neurology 2001;57:440-4.
9. Zahn C. Neurologic care of pregnant women with epilepsy. Epilepsia 1998;39 Suppl 8:S26-31.
10. Eberle AJ. Valproate and polycystic ovaries. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1998;37:1009.
11. Grant RHE, Barot M. The use of sodium valproate (Epilim) in severely handicapped patients with epilepsy. Clinical and pharmacological aspects of sodium valproate (Epilim) in the treatment of epilepsy. England: Published by MCS Consultants;
1975. p. 14-22.
12. Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP.
Polycystic ovaries and associated clinical and bio- chemical features in young women. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;51:779-86.
13. Herzog AG, Schachter SC. Valproate and the poly- cystic ovarian syndrome: final thoughts. Epilepsia 2001;42:311-5.
14. Duncan S. Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: a review. Epilepsia 2001;42 Suppl 3:60-5.
15. Stephen LJ, Kwan P, Shapiro D, Dominiczak M, Brodie MJ. Hormone profiles in young adults with epilepsy treated with sodium valproate or lamotrig- ine monotherapy. Epilepsia 2001;42:1002-6.
16. Eagleson CA, Gingrich MB, Pastor CL, Arora TK,
Burt CM, Evans WS, et al. Polycystic ovarian syn- drome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse gen- erator to inhibition by estradiol and progesterone. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4047-52.
17. Isojarvi JI, Tauboll E, Tapanainen JS, Pakarinen AJ, Laatikainen TJ, Knip M, et al. On the association between valproate and polycystic ovary syndrome:
a response and an alternative view. Epilepsia 2001;
42:305-10.
18. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1995;333:853-61.
19. Bauer J. Epilepsy therapy: issues for women and men. Curr Opin Neurol 2001;14:199-202.
20. Bilo L, Meo R, Nappi C, Annunziato L, Striano S, Colao AM, et al. Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy.
Epilepsia 1988;29:612-9.
21. Isojarvi JI, Tauboll E, Pakarinen AJ, van Parys J, Rattya J, Harbo HF, et al. Altered ovarian function and cardiovascular risk factors in valproate-treated women. Am J Med 2001;111:290-6.
22. Isojarvi JI, Tapanainen JS. Valproate, hyperandro- genism, and polycystic ovaries: a report of 3 cases.
Arch Neurol 2000;57:1064-8.
23. Murialdo G, Galimberti CA, Magri F, Sampaolo P, Copello F, Gianelli MV, et al. Menstrual cycle and ovary alterations in women with epilepsy on antiepileptic therapy. J Endocrinol Invest 1997;
20:519-26.
24. Betts T, Dutton N, Yarrow H. Epilepsy and the ovary (cutting out the hysteria). Seizure 2001; 10:220-8.
25. Luef G, Abraham I, Trinka E, Alge A, Windisch J,
Daxenbichler G, et al. Hyperandrogenism, post- prandial hyperinsulinism and the risk of PCOS in a cross sectional study of women with epilepsy treat- ed with valproate. Epilepsy Res 2002;48:91-102.
26. Luef G, Abraham I, Haslinger M, Trinka E, Seppi K, Unterberger I, et al. Polycystic ovaries, obesity and insulin resistance in women with epilepsy. A com- parative study of carbamazepine and valproic acid in 105 women. J Neurol 2002;249:835-41.
27. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ, Juntunen KT, Myllyla VV. Polycystic ovaries and hyperandro- genism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med 1993;329:1383-8.
28. Patsalos PN. Anticonvulsant drugs, hormones and seizure threshold. In: Trimble MR, editor. Women and epilepsy. Vol. 8. Chichester: John Wiley & Sons;
1991. p. 135-44.
29. Betts T, Yarrow H, Dutton N, Greenhill L, Rolfe T. A study of anticonvulsant medication on ovarian function in a group of women with epilepsy who have only ever taken one anticonvulsant compared with a group of women without epilepsy. Seizure 2003;12:323-9.
30. Isojarvi JI, Rattya J, Myllyla VV, Knip M, Koivunen R, Pakarinen AJ, et al. Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in women with epilepsy.
Ann Neurol 1998;43:446-51.
31. Morrell MJ. Maximizing the health of women with epilepsy: science and ethics in new drug develop- ment. Epilepsia 1997;38 Suppl 4:S32-41.
32. Isojarvi JI. Serum steroid hormones and pituitary function in female epileptic patients during carba- mazepine therapy. Epilepsia 1990;31:438-45.
