6
Tunçalp DemirEn son yayınlanan GOLD kılavuzunda, daha önce ATS/ERS kılavuzunda olduğu gibi KOAH önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olarak tanımlanmaktadır.1,2KO- AH’ın önlenebilir bir hastalık olarak tanımlanmasının nedeni ise, dünya çapında en önemli risk faktörü olan sigara içiminin engellenmesi ile KOAH gelişiminin önlenebilir olmasıdır. Yine KOAH’ta progresyonu azalttığı gösterilmiş en önemli tedavi yöntemi sigaranın bırakılmasıdır.
Sigara ile hava yolları obstrüksiyonu arasındaki ilişkiyi gösteren en önemli ve klasik çalışmalardan biri 1977’de Fletcher tarafından yayınlanmıştır. Bu çalışmaya göre si- garaya duyarlı olgularda yıllık FEV1kaybı sigara içmeyenlere oranla daha hızlı ol- makta ve bu olgular erken yaşta solunum yetmezliğine girmekteydiler. Sigaranın bırakılması ise solunum fonksiyonlarındaki bu kaybı sigara içmeyenlerin düzeyine getirmekte idi.3
Sigara içenlerin yaklaşık %15-20’sinde KOAH gelişmektedir. IBERPOC çalışmasının sonuçlarının değerlendirildiği bir incelemede sigara içenlerin %15’inde KOAH tanısı konmuştur.4
KOAH’lı olgularda sigaranın bırakılmasının yıllık FEV1kaybını azalttığı Anthonisen tarafından gösterilmiştir.5 Son yıllarda yayınlanan 3926 hafif ve orta derecede KOAH’lı olgunun 5 yıl boyunca izlendiği (The Lung Health Study) çalışmada da si- garayı bırakan KOAH’lı olgularda FEV1kaybının içmeyi sürdürenlerin yarısı kadar ol- duğu bulunmuştur.6Finlandiya’da olguların 30 yıl boyunca izlendiği çalışmada da sigarayı sürekli, hatta aralıklı olarak bırakanlarda yıllık solunum fonksiyonlarındaki kaybın daha az olduğu ve buna bağlı olarak da mortalitenin daha düşük olduğu bil- dirilmiştir.7KOAH’ta son yıllarda yapılan en büyük çalışmalardan biri olan UPLIFT ça- lışmasında olguların sigara içme durumuna göre tekrar değerlendirilmesinde de, The 78
Kronik Obstrüktif Akciğer
Hastalığında Sigaranın Bırakılması
Lung Health Study’nin sonuçlarına benzer şekilde sigara içmeyen grupta FEV1kaybı yaklaşık %50 daha az bulunmuştur.8
Yine pasif sigara içiminin de KOAH’a yol açabileceği kabul edilmektedir.2ERS’nin
‘Sigarasız Bir Avrupa İçin 10 Neden’ adlı raporunda pasif sigara içimine bağlı olarak her yıl Avrupa çapında kronik non-neoplastik akciğer hastalıklarından (bunların ço- ğunluğunu KOAH oluşturur) 5275 kişinin öldüğü bildirilmiştir.9
KOAH’ın gelişimini ve progresyonunu önleyen en etkili tedavi olmasından dolayı tüm sigara içenlerin ve sigara içen KOAH’lıların sigarayı bırakmaları için çaba gösterilmelidir.
Ancak sigara içme oranları ile karşılaştırdığımızda tüm dünyada sigara bıraktırma giri- şimlerinin ve sigara bırakmaya yönelik önerilen tedavilerin çok yetersiz olduğu görül- mektedir. Oysaki halen sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış tedaviler mevcuttur.
En son kılavuzlar eşliğinde sigara bırakma tedavileri konusunda şu genel ilkeleri söy- leyebiliriz:
1. Sigara bırakma kronik bir olaydır ve tekrarlayan girişimlere gereksinim duyulabilir.
Ancak halen etkili tedaviler mevcuttur ve bunlar uzun süreli ya da kalıcı olarak si- gara bırakmaya yardımcı olurlar.
2. Sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış tedaviler olmasından dolayı, sigara içen her hastaya aşağıdaki tedavi yöntemlerinden biri uygulanmalıdır;
a. Sigarayı bırakmayı denemek isteyen her hastaya kılavuzlarda etkin olduğu be- lirtilen tedavilerden biri önerilmelidir.
b. Sigarayı şu anda bırakmak istemeyen kişilere ise sigara bırakma motivasyonunu artıracak kısa süreli eğitim verilmelidir.
3. Klinisyenler ve sağlık sistemi arasında sisteme kayıtlı tüm sigara içenlerin tedavi- sine olanak sağlayacak işbirliği kurulması gerekir.
4. Sigara bırakmak isteyen her hastaya etkinliği kanıtlanmış olan kısa süreli eğitim mutlaka verilmelidir.
5. Sigara bırakma ile sigarayı bıraktırma yaklaşımları arasında güçlü bir doz-yanıt eğrisi mevcuttur. Bu nedenle uygulanan yaklaşımın sıklığı ve toplam süresi arttıkça başarı şansı da artmaktadır.
6. Üç çeşit destek tedavisinin özellikle etkili olduğu gösterilmiştir.
a. Öncelikle problem çözme ve beceri kazandırmaya yönelik destek.
b. Tedavinin bir parçası olarak sosyal destek.
c. Tedavi dışı sosyal destek
7. Sigara bırakmada etkinliği kanıtlanmış birçok farmakolojik ajan vardır. Herhangi bir kontrendikasyon olmadığı sürece bu tedavilerden biri seçilmelidir.
a. İlk seçenek ilaçlar;
– Nikotin sakızı – Nikotin inhaler
– Nikotin nazal sprey – Nikotin bantları – Bupropion – Vareniklin
b. İkinci seçenek ilaçlar. Bunlar yalnızca ilk seçenek ilaçların etkisiz kaldığı ya da kullanılamadığı durumlarda denenmelidir.
– Nortriptilin – Klonidin
Bu iki ilaç ülkemizde bulunmamaktadır.
8. Sigara bırakma tedavileri diğer medikal tedavilere oranla hastalıkların önlenme- sinde görece etkili ve cost-effective bir tedavi şeklidir.
a. Sigara bırakmaya yönelik tedavilerin geri ödenmesine yönelik olarak yapılan tüm sigorta planlamalarının etkili olduğu gösterilmiştir.
b. Sigara bırakma tedavisi uygulayan hekimlere de aynen diğer kronik durumların tedavisini yapıyormuş gibi ödeme yapılmalıdır.10
Sigara bağımlılığının kronik bir süreç olmasından dolayı uzun süreli ya da sürekli olarak sigara bırakılana kadar tedavinin tekrarlanması gerekebilir. Sigara içenlerin çok az bir kısmı ilk denemede sigarayı kesin olarak bırakabilmektedir. Birçok sigara bağımlısında bu süreç birbirini izleyen relapslar ve remisyonlarla gitmektedir.11Ancak relapslar hiçbir zaman başarısızlık olarak görülmemeli ve hastanın motivasyonu kı- rılmamalıdır.
Sigara Bağımlılığı
Sigara bağımlılığı birçok faktörün etkilediği kompleks bir davranıştır. Sigaradaki ba- ğımlılığa yol açan ana madde ise nikotindir. Nikotin beyinde spesifik nikotinik ase- tilkolin reseptörlerine etki ederek dopamin salımını artırır. Kronik kullanımda ise asetilkolin reseptörlerinin sayıca artmasına yol açar.12
Hastaya Yaklaşım
Her hastanın öncelikle sigara içip içmediği saptanmalı, sigara içenlerin de şu anda sigarayı bırakmak isteyip istemedikleri öğrenilmelidir. Sigarayı bırakmak isteyen has- talarda İngilizce literatürde ‘5A’ diye kısaltılan yardımcı uygulamalarla birlikte uygun tedavi yöntemi seçilmelidir. Halen sigarayı bırakmayı düşünmeyen olgularda ise ‘5R’
diye tanımlanan motivasyonel yaklaşım uygulanmalıdır. Sigarayı içip bırakmışlarda
relapsların önlenmesi, hiç sigara içmemişlerde ise bunun sürdürülmesine yönelik des- tek sağlanmalıdır.11,13
Sigarayı Bırakmak İçin İstekli Olgulara Yardımcı Kısa Stratejiler:
‘5A’ Yaklaşımı (Ask, Advise, Assess, Assist, Arrange)
Sorgulama
Herhangi bir nedenle hekime başvuran her hastadan mutlaka sigara anamnezi alın- malıdır. ABD’de sigara içenlerin yaklaşık %3’ünün her yıl sigarayı bıraktığı tahmin edilirken hasta anamnezlerinde sigara sorgulamasının yer almasının bu oranı %6.4’e çıkaracağı ve bunun da yıllık yaklaşık fazladan 1.5 milyon kişinin sigarayı bırakmasını sağlayacağı düşünülmektedir. Özellikle sigara bırakmaya yönelik anamnezlerde kişinin sigaraya başlama yaşı, nedeni, halen sigara içme miktarı ve artıran nedenler ile nikotin bağımlılığının derecesini ölçen sorular bulunmalıdır. Nikotin bağımlılık derecesinin saptanmasında kullanılabilecek klasik yöntem Fagerström bağımlılık testidir.14Bu tes- tin genel mantığına baktığımız zaman; kişinin içtiği sigara miktarı ile belli bir süre si- gara içmeden durabilme derecesi incelenmektedir. Bu testin sonucuna göre 6 ve üstünde puan alanlarda, nikotin bağımlılığı yüksek derecededir denebilir. EMASH’ın kılavuzunda, Fagerström testi genel mantığı içinde basitleştirilerek iki soruya indiril- miştir. Buna göre kişi günde 15 tane veya üstünde sigara içiyor ve ilk sigarasını uyan- dıktan sonraki ilk yarım saat içinde içiyorsa, nikotin bağımlılığı güçlüdür denebilir.15 Bu test oldukça kısa ve basit olması nedeniyle, her koşulda kolaylıkla uygulanabilir.
Özellikle sigara poliklinikleri dışında çalışan tüm hekimlere önerilebilir.
Öneri
Sigara içen tüm hastalara kesin bir dille sigarayı bırakması önerilmelidir. Burada ikir- cikli ifadeler yerine örneğin; ‘Ben doktorunuz olarak, sigarayı bırakmanızın gerekli olduğunu düşünüyorum. Bu sağlığınız için yapabileceğiniz en önemli şeydir.’ gibi, kesin ifadeler kullanmakta yarar vardır.16KOAH’lı olgularda 5-10 dakikalık sigaranın zararları, solunum fonksiyon testleri üzerine etkileri ve nasıl bırakılabileceğine yönelik bir eğitimin 1 yıllık sigara bırakma oranlarını yaklaşık %5 artırdığı ileri sürülmüştür.17 Genel olarak sigara içen tüm olgulara her vizitte yaklaşık 3 dakikalık sigara eğitimi verilmesinin oldukça etkili olduğu belirtilmektedir.11
Değerlendirme
Hastanın başvuru anında (takip eden 30 gün içinde) sigarayı bırakmak isteyip iste- mediği saptanmalı ve buna göre bir yaklaşımda bulunulmalıdır. Sigarayı bırakmak isteyen hastalara yardımcı olunmalı ve uygun tedavi programına yönlendirilmelidir.
Bırakmak istemeyen olgular da motive edilmeye çalışılmalıdır.11
Destek Olma
Sigarayı bırakmak isteyen olgulara bir tedavi planı hazırlanmalıdır. Hastalara pratik sorun çözme önerileri getirilmesi, tedavi süresince sosyal destek sağlanması, bırakma süreci içinde her türlü problemi ile ilgilenileceği konusunda bilgilendirilmesi ve tedavi dışı sosyal destek alması için yardım edilmesi çok önemlidir.
Öncelikle her hasta için bir sigara bırakma günü saptanmalı ve buna göre tedavi ayarlanmalıdır. Sigara bırakma gününün 2 hafta içinde olması tercih edilmelidir.
Düzenleme
Her hastaya bir takip programı düzenlenmelidir. Sigarayı bırakmada yakın takip çok önem taşımaktadır. İlk 15 günde kişinin sigara içip içmemesinin uzun dönem sigarayı bırakmada en önemli belirleyenlerden biri olması nedeniyle biri ilk 15 günde olmak üzere ilk ay en az 2 kez, daha sonra ayda bir ve 3. aydan sonra ise birinci yıl sonuna kadar 3 ayda bir hasta görülmelidir.18Görüşmeler sırasında motivasyon sürdürülmeli, başarısız olmuşsa neden olan sorunlar ele alınmalı, sorunlar tıbbi tedavi açısından değerlendirilmelidir.
Sigarayı bırakma konusunda isteksiz hastalar için kısa stratejiler (5R yaklaşımı) 1. Kişiye özel durumunu ele al (Relevance): Kişinin o anki durumu (hastalık, aile,
çocuk, ekonomik durum, yaş, cinsiyet, sağlık endişeleri gibi) ele alınmalı ve neden bırakması gerektiği konusunda yüreklendirilmelidir.
2. Sigara içmenin olumsuz sonuçlarını vurgula (Risks): Hastalar sigaranın özel- likleri ve zararları konusunda bilgilendirilmelidir.
3. Sigarayı bırakmanın yararlarını anlat (Rewards): Hastalar, sigara bırakıldıktan sonra erken ve geç dönemde ortaya çıkacak olumlu değişiklikler konusunda bil- gilendirilmeli ve varsa hastalığı ile ilişkilendirilmelidir.
4. Sigarayı bırakmayı engelleyen sorunları sapta (Roadlocks): Hastanın sigarayı bırakmasını engelleyen nedenler (yoksunluk belirtileri, başarısızlık korkusu, kilo alma, destekten yoksunluk, depresyon, sigara içmekten hoşlanmak gibi) saptan- malıdır.
5. Motivasyonu her başvurusunda tekrarla (Repetition): Motive olmayan has- taların kliniğe her başvurusunda motivasyonel görüşme tekrarlanmalıdır.
Farmakolojik Tedavi
İlk Seçenek İlaçlar
Günümüzde sigara bırakmada etkili birçok tedavi olmakla birlikte, nikotin replasman tedavisi, bupropion ve vareniklin destek tedavileri ile birlikte ilk seçenek tedavilerdir.
Herhangi bir kontrendikasyon durumları dışında sigara bırakmak isteyen her hastaya bu tedavilerden biri uygulanmalıdır.12
Nikotin Replasman Tedavisi
Sigaradaki bağımlılık yapıcı maddenin nikotin olması nedeniyle, sigara bırakmada ni- kotinin kullanılabileceği düşünülmüş ve uygulamada görülen görece başarılı sonuçlar nedeniyle, halen en sık kullanılan ilaç durumuna gelmiştir. Nikotin replasman tedavi- sinin mantığı; nikotin eksikliğine bağlı olarak gelişen yoksunluk semptomlarının or- tadan kaldırılarak, kişinin başka yönlere kanalize edilmesini ve sigarayı daha az sıkıntı ile bırakmasını sağlamaktır. İkinci aşamada ise nikotin dozu yavaş yavaş azaltılarak, kişi nikotin bağımlılığından tümüyle kurtarılmaya çalışılır. Nikotin replasman tedavi- sinda kullanılan nikotin dozu sigara içimiyle alınan dozdan daha düşüktür. Değişik nikotin formlarında ulaşılan pik değer 6-12 mg/dl düzeylerinde iken, sigara içiminden sonra ulaşılan değer 35 mg/dl (20-50 mg/dl) düzeylerindedir. Düşük dozlarda nikotin yoksunluk belirtilerinin bir kısmını ortadan kaldırırken, öforik etki göstermez.
Halen en sık kullanılan nikotin formları bant ve sakızlardır. Bunların yanında ni- kotin inhaler, nikotin nazal sprey ve nikotin tablet/pastil formları da bulunmaktadır.
Yapılan birçok çalışmada nikotin replasman tedavisinin etkili ve güvenilir olduğu gös- terilmiştir. En son yapılan bir meta-analizde 1 yıl süreli sonuçların izlendiği nikotin replasman tedavileri incelenmiştir.19Toplam 28.343 olgu bulunan 70 çalışmanın de- ğerlendirilmesi sonunda nikotin replasman tedavileri için (plaseboya göre) OR: 1,71 bulunmuştur. Polikliniğimizde de nikotin bantları ile 1 yıllık başarı oranı %33,6 (pla- sebo: %10,9) olarak bulunmuştur.20
Yine değişik nikotin formları arasında belirgin bir üstünlük gösterilememiştir. Tüm nikotin formları, diğer farmakolojik tedavilere benzer şekilde başarı oranlarını pla- seboya göre yaklaşık 2 kat artırmaktadır.17Kullanım açısından baktığımızda nikotin replasman tedavisinde iki farklı uygulama dikkat çekmektedir. Nikotin bantları he- kimin önereceği şekilde sabit bir dozda kullanılırken diğer tüm nikotin formları (sakız, nazal sprey, inhaler, tablet/pastil) hastanın gereksinimi doğrultusunda kullanılmak- tadır.21Bu ikinci grup ilaçlarda hekim kullanılabilecek maksimum dozu hastaya bil- dirmekte ve hastada yoksunluk belirtileri ya da sigara isteği doğrultusunda kullanacağı dozu ayarlamaktadır. Aslında bu şekilde kullanım gerçek sigara içme davranışı ile benzerlik göstermektedir. Gerçek hayatta hasta canı isteyince sigara içerken, tedavi sırasında da yine canı isteyince ilaçlarını almaktadır.17
Diğer bir seçenek ise nikotin preparatlarının birlikte kullanımıdır. Burada tercih edilebilecek en mantıklı kombinasyon sürekli belirli bir düzeyde nikotin sağlayan bantlarla diğer nikotin preparatlarından herhangi birinin birlikte kullanımıdır. Pratikte en sık bant - sakız kombinasyonu tercih edilmektedir. Burada hasta sabit dozda bant kullanmakta ve arada da kendi belirleyeceği miktarda sakız kullanmaktadır.
Nikotin replasman tedavileri genel olarak güvenli tedavilerdir. Gerçek anlamda kontrendikasyonları yoktur. Sorunlar genelde sigaraya devam ederken nikotin rep- lasman tedavisi kullanımı ile ortaya çıkmaktadır. Ancak gene de gebelerde, emziren kadınlarda ve akut MI ya da ciddi aritmi gibi kardiyak durumlarda kullanılmamalıdır.
Bu genel kontrendikasyonlar dışında bir de formlara göre dikkat edilmesi gereken durumlar söz konusudur. Cilt hastalıkları olanlarda nikotin bantları, ağız içi hastalık- ları ya da takma dişleri olanlarda nikotin sakızları kullanılmamalıdır. Yine gastrik so- runları olanlarda sakız ya da tablet formlarının kullanılması uygun değildir.
Bupropion
Bupropion yapısal olarak bir iştah kesici olan dietilpropiona benzeyen atipik bir an- tidepresandır. Antidepresan etki mekanizması tam olarak anlaşılamamış olmasına karşın aşağıdaki yollarla etki ettiği düşünülmektedir.
– Merkezi sinir sisteminde dopamin, noradrenalin ve serotoninin geri alımını inhibe eder, – Yüksek dozlarda locus coeruleus’taki noradrenerjik nöronları inhibe eder.
– Nonkompetitive nikotin reseptör antagonistidir.
Bu etkilerden hangisinin sigara bırakmada önemli olduğu tam olarak bilinmemekle birlikte, nikotin yoksunluk semptomlarının oluşmasında önemli olan dopamin ve no- radrenalinin geri emiliminin engellenmesinin sigara bırakmada önemli olabileceği dü- şünülmektedir.22 Nikotin ve kötüye kullanım potansiyeli olan diğer ilaçların önbeyindeki nucleus accumbens’e uzanan dopamin salgılayan nöronların ‘ödül dön- güsü’ etkinliğini artırdığı bilinmektedir. Bupropiyonun bu dopamin salgılayan nöron- ların aktivitesini azalttığı ve bu nedenle ödül döngüsünün aktivitesini baskılayabileceği ve sigara içme isteğini azaltabileceği ileri sürülmüştür.23,24Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada günde iki kez 150 mg dozunda kullanılan bupropionun dopamin taşı- yıcısına bağlandığı gösterilmiştir.25
Madde bağımlılığı bulunan bireylerde nikotin ve diğer maddelerden uzak durul- ması, beyin sapındaki locus coeruleus’tan önbeyine uzanan noradrenalin salgılayan nöronların aktivitesini artırır. Hayvan çalışmalarında bupropionun noradrenalin sal- gılayan nöronların aktivitesini azalttığı gösterilmiştir.24İnsanlarda ise bupropion plazma noradrenalin düzeylerini değiştirmeksizin, noradrenalinin tüm vücuttaki me- tabolizmasını azaltmaktadır.26Bu noradrenerjik etkilerin bupropionun yoksunluk semptomlarını azaltmasına katkısı olabileceği düşünülmektedir.27
Bupropionun nikotinik asetilkolin reseptörlerinin non-kompetetif inhibitörü ol- masından dolayı, bu antinikotinik etkisinin de sigara bağımlılığının tedavisindeki et- kinliğine katkısı olabileceği belirtilmiştir.27,28
Nikotin replasman tedavisi nikotin alma isteğini ve sigaranın bırakılmasıyla ilişkili diğer yoksunluk semptomlarını bastırıp; nikotin alımının giderek azaltılması yoluyla
nikotin bağımlılığının üstesinden gelirken, bupropion yukarıda da belirtildiği gibi çok daha karmaşık yollardan sigara bırakılmasına yardımcı olmaktadır. Ayrıca bupropio- nun bu etkisinin antidepresan etkisinden bağımsız olduğu düşünülmektedir. Dep- resyonu olan ve olmayan olgular üzerinde bupropionun eşit etki gösterdiği görülmüştür.22
Aslında uzun yıllardır bir antidepresan olarak kullanılan bupropionun sigara bı- rakmada etkili olduğu tesadüfen bulunmuştur. Bupropionun sigara bırakmadaki et- kinliğini gösteren ilk randomize kontrollü çalışma Hurt ve arkadaşlarının çalışmasıdır.29Altı yüz on beş hastaya 7 hafta boyunca 300 mg/gün bupropion ya da plasebo uygulanan bu çalışmada tedavinin sonunda sigara bırakma oranları bup- ropion grubunda %44, plasebo grubunda %19 iken, 6. ayın sonunda bupropion grubunda %27, plasebo grubunda ise %16 olarak bulunmuştur. Her iki dönemde de aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.
Wu ve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde 5228 hastalık 12 çalışma değerlen- dirilmiş ve plaseboya karşı bupropion için 1 yıllık OR 1,56 bulunmuştur. Aynı meta- analizde 3 aylık OR (11 çalışma, 5148 olgu) 2,13 olarak bulunmuştur.19
Bupropionun KOAH’taki etkinliğinin incelendiği bir çalışmada 404 hafif-orta KOAH’lı olguya 12 hafta boyunca bupropion 150 mg 2x1 ya da plasebo verilmiş ve olgular 26 hafta boyunca izlenmiştir.30Çalışma sonunda 4-12 haftalık (%18-%10) ve 4-26 haftalık (%16-%9) sürekli bırakma oranları bupropion grubunda plaseboya göre daha yüksek bulunmuştur (p<0.05). Yine yan etki açısından da bupropionun iyi tolere edildiği belirtilmiştir.
Sigara bırakmada bupropionun etkinliğinin dozla doğrudan ilişkili olduğu gös- terilmiştir. 100, 150 ve 300 mg/gün bupropionun sigara bırakmadaki etkinliğinin araştırıldığı bir çalışmada her üç grup da plasebodan anlamlı fark göstermiştir. Sıra- sıyla 100, 150 ve 300 mg için OR: 1,8, 3,2 ve 4,0 olarak bulunmuştur.31Yani doz arttıkça başarı oranları da artmaktadır. Yine 1524 olgunun dahil olduğu bir çalış- mada 300 mg/gün dozundaki bubropionun 3. ayın sonunda 150 mg/gün dozdan daha etkili olduğu gösterilmiştir.32Plasebo ile karşılaştırıldığında, bupropionun me- tabolitlerinin konsantrasyonundaki her 1 mcg/L artış için sigarayı bırakma olasılığı 1.01 kat artmaktadır.33Ancak 100 ve 150 mg dozlar da plasebodan anlamlı dere- cede üstündür. Tüm dünyada önerilen standart doz 300 mg/gündür. Tedaviye ge- nelde 150 mg/gün dozunda başlanıp 3. günden sonra optimal doza çıkılır. Özellikle uykusuzluk gibi yan etkilerin çok görüldüğü olgularda 150 mg/gün dozda tedaviye devam edilebilir. Tek dozun 150 mg’ı, günlük total dozun ise 300 mg’ı geçmemesi önerilmiştir.34Tedavi süresi ise genellikle 7-12 hafta arasında önerilmektedir. Bu süre gerektiğinde 6 aya kadar uzatılabilir.11Sigara bırakma günü ise ilacın başlangıcından 7-10 gün sonrası olmak üzere saptanır. Nikotin replasman tedavisinden farklı olarak bupropion kullanımı sırasında sigara içilmesinin herhangi bir sakıncası yoktur. Bu
nedenle ilacın ilk başlandığı günler kişi sigara içmeyi sürdürebilir, ancak sigara bı- rakma gününden sonra kesinlikle sigara içmemesi önerilmektedir. Sigara bırakma- daki genel mantık ya hep ya hiç şeklinde olmalıdır. Yine yapılan çalışmalar özellikle ilk günlerde içilen bir tek sigaranın bile uzun dönem bırakma oranlarını olumsuz et- kilediğini göstermiştir.18,20
Bupropion genelde iyi tolere edilebilen bir ilaç olmasına karşın istenmeyen etki görülme sıklığı pek de az değildir. Bupropion tedavisi sırasında en sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uykusuzluk, deri döküntüleri, kaşıntı ve hipersensitivite reak- siyonudur. Epileptik nöbet ise bupropion kullanımı ile ortaya çıkabilecek en ciddi re- aksiyondur. Görülme sıklığı yaklaşık %0.1 civarındadır.11Bupropion epileptik atak, kafa travması, merkezi sinir sistemi hastalığı öyküsü olan ya da epilepsi eşiğini dü- şüren ilaçlar ve MAO inhibitörü kullanıldığı durumlarda kullanılmamalıdır.
Yaygın olarak önerilmemekle birlikte bupropion ile nikotin preparatları birlikte kullanılabilirler. Özellikle dirençli olgularda birlikte kullanım önerilmektedir.17
Vareniklin
Sigara bırakmada kullanıma giren en son ilaçlardan olan vareniklin α4β2 nikotinik re- septörlerin parsiyal agonistidir. Vareniklin, nucleus accumbens’te nikotinik reseptörler üzerinden dopamin salınımını etkileyerek agonist etki gösterir. Ancak vareniklin eşza- manlı tedaviye eklenen nikotinin dopamin salınımını artırmasını da engelleyerek an- tagonist etki yapar.12Vareniklinin bu kombine etkisi (agonist ve antagonist) nikotin bağımlılığının azalmasına ve yoksunluk belirtilerinin hafiflemesine yol açar.
Vareniklin, bupropiona benzer şekilde önce düşük dozda başlanır, daha sonra maksimum doza çıkılarak tedavi sürdürülür. Genel olarak önerilen doz ilk 3 gün 1x0,5 mg, sonraki 4 gün 2x0,5 mg ve daha sonraki 11 hafta 2x1 mg şeklindedir.
Vareniklin tedavisinde de aynen bupropion gibi nikotin replasman tedavisinden farklı olarak ilaca başladıktan sonra sigara 1-2 hafta daha içilebilir ve ondan sonra baş- langıçta kararlaştırılan günde sigara bırakılır.
Vareniklin tedavisinde ilk yapılan çalışmalardan Gonzales ve Jorenby tarafından yürütülen ilk 2 çalışmanın dizaynı tümüyle aynıdır. Her iki çalışmada da artan doz- larda 12 hafta süre ile kullanılan vareniklin, bupropion ve plasebo ile karşılaştırılmıştır.35,36Tedavi fazının son 4 haftasındaki sürekli bırakma oranları her iki çalışma için vareniklin ile %44 (%43,9), bupropion için %29,5 (%29,8) ve pla- sebo için %17.7 (%17,6) bulunmuştur. Vareniklin ile bupropion ve plasebo arasında istatistiksel anlamlı fark vardır. Dokuz-52 haftalar arasındaki bırakma oranları ise yine vareniklin için %21,9 (%23), bupropion için %16,1 (%14,6) ve plasebo için
%8,4’e (%10,3) düşmüştür. Erken dönemde vareniklinin bupropiona üstünlüğü ileri dönemde azalmıştır. İlk çalışmada aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Ancak plaseboya göre anlamlı fark sürmektedir.
Bu 5 çalışmadan 4’ünün incelendiği (2528 olgu) bir meta-analizde 1 yıllık sigara bırakmada vareniklin için OR plaseboya göre 2,96, bupropiona göre 1,58 olarak bu- lunmuştur. Aynı meta-analizde en sık saptanan yan etkiler bulantı (OR:3,17), kons- tipasyon (OR:2,57), gaz (OR:2,04) ve uykusuzluk (OR:1,46) olmuştur.19
KOAH’lı olgularda vareniklinin etkinliğinin incelendiği bir çalışmada ise toplam 504 hastaya 12 hafta boyunca vareniklin ya da plasebo verilmiş ve olgular bir yıl bo- yunca izlenmiştir.37Çalışma sonunda sürekli bırakma oranları 9-12 hafta vareniklin için %42,3, plasebo için %8,8 iken 9-52 hafta bırakma oranları vareniklin için
%18,6, plasebo için %5,6 olarak bulunmuştur. Sonuçta vareniklin plaseboya oranla sürekli bırakma oranlarını anlamlı derecede artırmıştır. Varenikline bağlı olarak gö- rülen en sık yan etkiler bulantı, anormal rüyalar ve uykusuzluk olmuştur. Bildirilen psikiyatrik yan etkiler her iki grupta da eşit bulunmuştur.
İkinci Seçenek İlaçlar
Sigara bırakmada birçok ilaç denenmiş olmakla birlikte bunlardan çok azı etkili bu- lunmuştur. İkinci seçenek olarak en sık tercih edilen ilaçlar nortriptilin ve klonidindir.
Bu ilaçlarda da en büyük sorun yan etkilerdir.
Nortriptilin
Nortriptilin trisiklik bir antidepresan olup norepinefrin ve 5 hidroksi triptamin geri emilimini inhibe ederek etki eder.16Ancak trisiklik antidepresanların özellikle belirgin antikolinerjik etkilerinden kaynaklanan yan etki sıklığı oldukça fazladır. Sigara bırak- mada önerilen doz 75-100 mg/gündür.11Tedaviye 25 mg ile başlanıp haftalık 25 mg doz artırımı ile tedavi dozuna ulaşılır. Sigara bırakma günü ise tedavi başlangı- cından 10-28 gün sonra seçilir. Da Costa ve arkadaşlarının 144 hasta üzerinde yap- tıkları ve 6 ay süresince 75 mg/gün nortriptilin uyguladıkları çalışmada sigara bırakma oranları tedavi alan grupta %20,6, plasebo grubunda ise %5,3 olarak bulunmuştur.
Ayrıca yan etki açısından da plasebo grubu ile nortriptilin alan grup arasında fark bulunmamıştır.38Beş çalışmanın incelendiği bir meta-analizde de nortriptilin sigara bırakmada plaseboya oranla etkili (OR:2,8, %95 CI: 1,8-4,3) bulunmuştur.39Nort- riptiline bağlı en sık bildirilen yan etkiler ise sedasyon, ağız kuruluğu, görme bula- nıklığı, idrar retansiyonu ve tremordur. Yine yüksek aritmi riskinden dolayı kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.
Klonidin
İmidazolin türevi bir antihipertansif ilaçtır. Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin oldukça selektif bir agonistidir. Sinir stimülasyonuna bağlı noradrenalin salıverilmesini azaltır.
Ayrıca önbeyindeki alfa-2 adrenerjik reseptörlerin aktivasyonuna bağlı olarak klorp- romazine benzer psikomotor sedatif etkisi vardır.
Klonidin uygulamasının opioid ilaçların kesilmesi sırasında ortaya çıkan yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırdığı görülmüştür. Bu etkinliği, opioid ilacın kesilmesiyle be- yinde noradrenerjik hiperreaktivite ve periferde sempatik hiperaktivite oluşması ve opioid yoksunluğu belirtilerinin hiç olmazsa bir kısmından bu hiperaktivitenin so- rumlu olması ile açıklanır. Klonidin verilmesi, beyinde, özellikle locus coeruleus’ta yoksunluk sırasında hiperaktif olan yapıların alfa-2 adrenerjik reseptörlerini uyararak noradrenerjik hiperaktiviteyi normale döndürebilir. Özellikle otonom sinir sisteminin hiperaktivitesine bağlı belirtileri yatıştırır.40
Opioid bağımlılığındaki etkinliğinden dolayı nikotin bağımlılığında kullanılmış ve olumlu etkileri görülmüştür. Ancak klonidinin sigara bırakmada kullanımındaki en önemli sorun yan etki sıklığıdır. Gourlay ve arkadaşlarının sigara bırakmada klonidi- nin etkisini araştırdıkları ve 6 çalışmanın incelendiği bir meta-analizde klonidin etkili (OR:1,89, %95CI:1,30-2,74) fakat yan etki oranı yüksek bulunmuştur.41En sık gö- rülen yan etkiler ise ağız kuruluğu ve sedasyon olmuştur. Ayrıca postural hipotansi- yon ve baş dönmesi de sıklıkla görülebilir. Bu nedenle konsensuslarda kanıtlanmış etkinliğine karşın (A sınıfı kanıt) 2. seçenek alternatif ilaç olarak önerilmektedir.42 Bupropion ve nikotin replasman tedavisini kullanamayan ya da bu tedavilerden sonuç alınamayan olgularda kullanılmaktadır. Klonidin sigara bağımlılığında oral ya da transdermal yoldan kullanılabilmektedir. Önerilen günlük doz 0,15-0,75 mg’dır.
Tedavi süresi ise 3-10 hafta arasıdır. Rebound hipertansiyon açısından dikkatli olun- malıdır.11
Sonuç olarak sigara bırakma KOAH’ta da etkinliği kanıtlanmış ve maliyet açısın- dan da en etkili tedavi yöntemlerinin başında gelmektedir. Sigara için her KOAH’lı olguda mutlaka sigara bırakma tedavilerinden kişiye uygun olanlarının uygulanması gerekir.
KAYNAKLAR
1. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-946.
2. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy For The Diagnosis, Ma- nagement, And Prevention Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006.
3. Fletcher C and Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977;1:1645- 1648.
4. Jimenez-Ruiz CA, Masa F, Miravitlles M, et al. Smoking characteristics. Differences in attitudes and dependence between healthy smokers and smokers with COPD. Chest 2001;119:1365- 1370.
5. Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP, Altos MD, Bailey WC, et al. Effects of smoking intervention and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA 1994;272:1497-1505.
6. Scanlon PD, Connett JE, Waller LA, et al. Smoking cessation and lung function in mild-to-mo- derate chronic obstructive pulmonary disease: The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:381-390.
7. Pelkonen M, Notkola IL, Tukiainen H, et al. Smoking cessation, decline in pulmonary function and total mortality: a 30 year follow up study among the Finnish cohorts of the seven countries.
Thorax 2001;56:703-707.
8. Tashkin DP, Celli B, Kesten S, et al. Long term efficacy of tiotropium in relation to smoking status in the UPLIFT trial. Eur Respir J 2010;35:287-294.
9. Lifting the smokescreen. 10 reasons for a smoke free Europe. www.ersnet.org
10. Talwar A, Jain M, Vijayan VK. Pharmacotherapy of tobacco dependence. Med Clin N Am 2004;88:1517-1534.
11. A US Public Health Service Report. A clinical practice guideline for treating tobacco use and de- pendence. JAMA 2000;283:3244-3254.
12. Tonnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO, et al. ERS Task Force. Smoking cessation in patients with respiratory diseases:a high priority, integral component of therapy. Eur respir J 2007;29:390- 417.
13. Anderson JE, Douglas MS, Jorenby DE, Scott WJ, Fiore MC. Treating tobacco use and depen- dence. An evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 2002;121:932- 941.
14. Fagerström KO. Measuring degree of physical dependence to tobacco smoking with reference to individualization of treatment. Addict Behav 1978;3:235-241.
15. European Medical Association Smoking or Health. Guidelines on smoking cessation for general practitioners and other health professionals. Monaldi Arch Chest Dis 1997;52:282-284.
16. T.Demir. Sigara Bıraktırma Yöntemleri.Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı – Toraks Kitapları 2 – (Ed:S.Umut, E.Erdinç) İstanbul, 2000:83-93.
17. Gratziou C, Tonnesen P. Smoking cessation and prevention. Eur Respir Mon 2006;38:242-257.
18. Kenford LS, Fiore MC, Jorenby DE, et al. Predicting Smoking Cessation. Who Will Quit With and Without the Nicotine Patch. JAMA 1994;271:589-594.
19. Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: A systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2006;6:300.
20. Demir T, Tutluoğlu B, Koç N, Bilgin L Sigara bırakma polikliniğimizin bir yıllık izlem sonuçları. Tu- berk Toraks 2004;52:63-68.
21. Toraks Derneği Tütün ve Sağlık Çalışma Grubu. Sigara Bırakma Tedavisi. Toraks Derneği Eğitim Kitapları Serisi. Sayı B1.
22. Roddy E. ABC of smoking cessation. Bupropion and other non-nicotine pharmacotherapies.
JAMA 2004;328:509-511.
23. Balfour DJK. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on bupropion. Int J Clin Pract 2001;55:53-57.
24. Ascher JA, Cole JO, Colin JN et al. Bupropion: a review of its mechanism of antidepresant activity.
J Clin psychiatry 1995:56:395-401.
25. Learned-Coughlin SM, Bergstrom M, Savitcheva I, Ascher J, Schmith VD, Langstrom B.In vivo activity of bupropion at the human dopamine transporter as measured by positron emission to- mography Biol Psychiatry 2003;54:800-805.
26. Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, et al. Bupropion in depression. Biochemical effects and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1988;45:139-143.
27. Johnston JA, Ascher J, Leadbetter R, et al. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release bupropion for smoking cessation. Drugs 2002;62 (Suppl 2):11-24.
28. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI, et al. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther 2000;295:321-327.
29. Hurt RD, Sachs DP Glover ED, et al. A comparison of sustained release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997;337:1195-1202.
30. Tashkin DP, Kanner R, Bailey W, et al. Smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2001;357:1571- 1575.
31. Dale LC, Glover ED, Sachs DPL, et al. Bupropion for smoking cessation. Chest 2001;119:1357- 1364.
32. Swan GE, McAfee T, Curry SJ, et al. Effectiveness of bupropion sustained release for smoking cessation in a health care stting: a randomized trial. Arch Intern Med 2003;163:2337-2344.
33. Jonston JA, Fiedler-Kelly J, Glover ED, et al. Relationship between drug exposure and the efficacy and safety of bupropion sustained release for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2001;3:131- 140.
34. Wooltorton E. Bupropion (Zyban, Wellbutrin SR): reports of deaths, seizures, serum sickness.
JAMC 2002;166:68.
35. Gonzales D, Rennard SI, Nides M, et al. Varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296:47-55.
36. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et al. Efficacy of varenicline, an α4β2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation. JAMA 2006;296:56-63.
37. Tashkin DP, Rennard S, Hays JT, Ma W, Lawrence D, Lee TC. Chest 2010 (in pres)
38. Da Costa CL, Younes RN, Lourenço MTC. Stopping Smoking. A prospective, randomized, do- uble-blind study comparing nortriptyline to placebo. Chest 2002;122:403-408.
39. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD000031.
40. Kayaalp O. Tıbbi Farmakoloji. 4. Baskı, Ankara 1988, Cilt 2:1089-1093.
41. Gourlay S, Stead L, Benowitz N. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev.
2004;3:CD000058.
42. Marlow SP, Stoller JK. Smoking cessation. Respir Care 2003:48:1238-1254. professionals: an update. Thorax 2000;55:987-999.
