Olgu Sunumu
Case Report
Kolorektal Kanser Tedavisinde Kullan›lan
Setuksimab’a Ba¤l› Akneiform Erüpsiyon
Acneiform Eruption in a Colon Cancer Patient Treated with Cetuximab
Sadiye Kufl, Tülin Uygur, ‹nci Candan
Ac›badem Hastanesi Deri Hastal›klar› Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
B85
Setuksimab, ileri evre kolon kanserlerinin tedavisinde kullan›lan yeni bir monoklonal antikordur1. Intravenöz
(‹V)olarak 400 mg/m2yükleme dozunu takiben ‹V 250
mg/m2haftal›k dozlar fleklinde, tek bafl›na ya da
rad-yoterapi veya kemoterapi (oksaliplatin, irinotekan) ile birlikte kullan›lmaktad›r2. Literatürde en s›k bildirilen
yan etkileri nötropeni, asteni, bulant› ve diaredir. Ay-r›ca ilac›n indükledi¤i akne de görülmektedir. Kanser tedavisinde kullan›lan ajanlar aras›na yeni kat›lan bu ilac›n klinikte kullan›m› yayg›nlaflt›kça setuksimaba ba¤l› akne hastalar›n›n da dermatoloji kliniklerine gi-derek artan s›kl›kta baflvurmalar› beklenmektedir. Bu hastalarda aniden bafllayan akneiform erüpsüyonlar›n ay›r›c› tan›s›nda setuksimab›n da etken olarak hat›r-lanmas› ve uygulanabilecek tedaviler konusunda öne-riler sunulmas› amac›yla poliklini¤imizde izlenen bir olgu bildirilmektedir.
Olgu
Bir buçuk y›ld›r kolon kanseri tan›s› ile tedavi gören 40 yafl›ndaki erkek hasta poliklini¤imize yüzde yerleflim gösteren, ani bafllang›çl› akneiform bir erüpsüyon ne-deniyle baflvurdu. Postoperatif dönemde akci¤er me-tastazlar› geliflen ve bu nedenle çeflitli kemoterapötikler (5-fluorourasil, oksaliplatin, irinotekan) kullan›lan has-tada primer hastal›¤›n progresyon göstermesi dolay›s›y-la setuksimab bafldolay›s›y-lanm›fl oldu¤u ö¤renildi. Deri lezyon-lar›n›n, setuksimab infüzyonunu 800 mg/gün yükleme dozunda ald›ktan sonra, haftal›k 400 mg/gün dozunda idame infüzyonlar›yla izlenmekteyken ikinci infüzyon-dan yaklafl›k 48 saat sonra ortaya ç›kt›¤› saptand›. Se-tuksimab infüzyonu ile beraber feniramin maleat, rani-tidin hidroklorür, lökovorin, 5-fluorourasil ve siklofosfa-mid verilen hasta sistemik steroid kullanm›yordu.
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Sadiye Kufl, Tepegöz Sok. No: 41/ A / 20 Çiftehavuzlar, ‹stanbul,Türkiye
Tel.: 0216 544 44 63 Fax: 0216 327 71 17 E-mail: skus@asg.com.tr - sadiyekus@superonline.com AAll››nndd››¤¤›› ttaarriihh:: 14.12.2004 KKaabbuull ttaarriihhii:: 31.03.2005
Özet
Setuksimab, ileri evre kolon kanserlerinin tedavisinde kullan›lan yeni bir monoklonal antikordur. Deri ve mukoza yan etkileri s›k olan bu ajana ba¤l› olarak akneiform erüpsiyon da görülmektedir. Kültürde üreme olmamas›, spontan ya da geleneksel akne tedavisi ile gerileyebilmesi, setuksimab ile tedaviye devam edilmesine ra¤men lezyonlar›n düzelebilmesi bu erüpsiyonun önem-li özelönem-likleridir. Her ne kadar bu tedavi s›ras›nda ortaya ç›kan akneiform lezyonlar hekimi ve hastay› endiflelendirip tedavi aray›-fl›na itse de asl›nda erüpsiyonun fliddeti ile tedaviye yan›t aras›nda bir korelasyon bulundu¤u gösterilmifltir. Kanser tedavisi gö-ren bir hastada ani bafllang›çl› akneiform erüpsiyon görüldü¤ünde setuksimab›n etken olarak akla getirilmesi ve klinikte uygu-lanacak tedavi yaklafl›m› aç›s›ndan klinisyene öneriler sunulmas› aç›s›ndan poliklini¤imizde izlenen bir olgu bildirilmektedir.
(Türkderm 2006; 40 (Özel Ek B): B85-B87)
Anahtar Kelimeler: Setuksimab, akne, yan etki
Summary
Setuksimab is a new monoclonal antibody used in the treatment of advanced colorectal cancer. The most common adverse event effecting the skin is an acneiform eruption. Negative cultures, spontaneous regression, response to conventional acne tre-atment, and improvement of the lesions despite continuation of setuksimab treatment are important features. There is a cor-relation between the intensity of eruption and response to treatment. We report the following case to remind setuksimab as a causative agent of sudden acneiform rash in a patient receving anticancer treatment and also to review possible treatment cho-ices. (Turkderm 2006; 40 (Suppl B): B85-B87)
Key Words: Cetuximab, acne, side effect
Yap›lan dermatolojik muayenede Fitzpatrick deri tipinin IV oldu¤u, glabellar bölge, al›n orta k›s›m, burun üzeri, nazo-labyal k›vr›mlar ve yanaklar üzerinde yerleflim gösteren can-l› eritemli plak zemininde mültipl enflamatuar papül ve püs-tüller ve kuruluk oldu¤u görüldü (fiekil 1 a,b). Lezyonlara komedonlar efllik etmiyordu. Atefl, miyalji, artralji gibi yak›n-malar› bulunmayan hastan›n benzer akneiform erüpsiyonlar aç›s›ndan öyküsünde bir özellik yoktu. Püstüler deri lezyon-lar›ndan al›nan aerob kültürde patojen bakteri üremedi¤i saptanan hastaya ilaca ba¤l› akneiform erüpsiyon tan›s› ile topikal %4 eritromisin jel baflland›. Hastan›n tedavi dozu ve s›kl›¤› de¤ifltirilmeyip önceden planland›¤› gibi haftal›k 250 mg/m2 setuksimab infüzyonlar›na devam edildi. Lezyonlar
idame setuksimab infüzyonlar› devam ederken topikal anti-biyotik tedavisi alt›nda 15 gün içinde geriledi ve nüks göz-lenmedi (fiekil 2).
Tart›flma
‹laçlara ba¤l› olarak ortaya ç›kan akneiform lezyonlar karak-teristik olarak ani bafllang›çl›, komedonlar›n efllik etmedi¤i monomorf inflamatuar papüllerden oluflur3,4. En s›k olarak
anabolik steroidler, kortikosteroidler, fenitoin, lityum, izoni-yazid, iodidler ve bromidler ile görülür. Bu ajanlar d›fl›nda
da-ha az s›kl›kta azatiyoprin, siklosporin, tetrasiklinler, B vitami-ni, fenobarbital, PUVA ya da kinidin de akneiform erüpsüyon-lara neden olmaktad›r.
Epidermal growth faktör reseptörü (EGFR), epidermal growth faktör (EGF) ve transforming growth faktör alfa (TGFα) gibi büyüme faktörleri taraf›ndan uyar›lan tirozinkinaz aktivitesi-ne sahip bir transmembran reseptördür. Bu reseptör ileri evre kolorektal kanserlerin %25-80'inde eksprese edilmektedir. EGF, tümör hücre proliferasyonu, apoptozisin inhibisyonu, anjiyogenezis, invazyon ve metastaz gibi süreçlerde önemli rol oynamaktad›r. Bu özellikler de EGF'nin antikanser ilaçlar için önemli bir hedef olmas›na yol açmaktad›r.
Epidermal growth faktör reseptörü epidermiste, ter bezlerin-de ve k›l folikülü epitelinbezlerin-de eksprese edilmektedir. EGFR'nin foliküler keratinizasyon sürecinin regülasyonu üzerinde fizyo-lojik bir rolü oldu¤u bilinmektedir. Setuksimab'a ba¤l› olarak geliflen akneiform erüpsiyonlar›n ve di¤er dermatolojik yan etkilerinin patogenezinde, epidermal ve adneksiyal EGFR sin-yal yola¤›n›n engellenmesinin rol oynad›¤› düflünülmekte-dir5,6. Bir baflka EGFR inhibitörü olan gefitinib ile de benzer
ak-neiform lezyonlar s›k olarak görülmektedir7.
Setuksimab, selektif olarak EGFR'ye ba¤lanan ve bu flekilde antitümör etki gösteren bir monoklonal antikordur. Ayr›ca, radyoterapiye ve kemoterapötik ajanlara karfl› duyarl›l›¤›
art-t›r›r2. Kolorektal kanserler d›fl›nda bafl ve boyun skuamöz
hüc-reli kanserleri, pankreas kanseri ve skuamöz hüchüc-reli olmayan akci¤er kanseri tedavisinde de kullan›lmaktad›r8.
Setuksimaba ba¤l› olarak hastalar›n yaklafl›k %80'inde deri ve mukoza yan etkileri görülür. Bunlar aras›nda en s›k ortaya ç›-kan yan etki akneiform ilaç erüpsiyonudur ve hastalar›n %60'›ndan fazlas›nda görülmesi beklenir7,8. Bu hastalar›n
%12'sinde akne fliddetinin Dünya Sa¤l›k Örgütü S›n›flama-s›'na9göre fliddetli (evre 3-4) seyretti¤i bilinmektedir. Her ne
kadar bu tedavi s›ras›nda ortaya ç›kan akneiform lezyonlar hekimi ve hastay› endiflelendirip tedavi aray›fl›na itse de asl›n-da erüpsiyonun fliddeti ile teasl›n-daviye yan›t aras›nasl›n-da bir korelas-yon bulundu¤u gösterilmifltir10.
Akne d›fl›nda paronifli, aftöz ülserler, makülopapüler erüpsi-yon, ürtiker, eritema multiforme, alopesi, pigmentasyon bo-zukluklar›, seboreik dermatit benzeri erüpsiyon, kuruluk,
pru-fiekil 2. Lezyonlar›n gerilemesi sonras› görünüm fiekil 1A, B. Yüzde enflamatuar papül ve püstüller
A B
Kufl ve ark.
Kolorektal KanserTedavisinde Kullan›lan Setuksimab’a Ba¤l› Akneiform Erüpsüyon
Türkderm 2006; 40 (Özel Ek B): B85-B87
B86
ritus, t›rnak tutulumu da bildirilmifltir4,6. Ayr›ca Staphylococcus
aureus sepsisi ve insizyon ve drenaj gerektirecek abseler de bildirilmifltir.
Çeflitli çal›flmalarda akneiform lezyonlar›n setuksimab tedavi-si baflland›ktan sonra genellikle ilk 2 hafta içinde ortaya ç›kt›-¤›, a¤›rl›kl› olarak yüz ve gövdede yerleflim gösterdi¤i, akne-nin fliddeti ile geçmifl akne öyküsü ve deri tipi aras›nda kore-lasyon bulunmad›¤›, olgular›n yaklafl›k yar›s›nda erüpsiyonun 4 hafta sürdü¤ü, baz› hastalarda idame tedavi rejimi sürerken düzelme gösterebildi¤i ve reversibl olabildi¤i, bildirilmifl-tir2,6,7,10. Bakteriyel süperenfeksiyonun eklendi¤i hastalarda
oral antibiyotiklere k›smen yan›t al›nabilmektedir11.
Deri lezyonlar›ndan al›nan biyopsilerde histopatolojik olarak hiperkeratotik ve ektatik foliküler infundibulumu çevreleyen yüzeyel dermal inflamatuar hücre infiltrasyonu ve süpüratif süperfisyel folikülit gözlenir. Mantar ve bakteri aç›s›ndan sü-rüntü ve kültürler hastam›zda da gözlendi¤i üzere negatiftir6.
Spontan regresyon gösterebilen bu lezyonlar›n tedavisinde topikal olarak benzoil peroksid, fusidik asid, eritromisin ve sis-temik olarak fusidik asid ve tetrasiklinler k›smen etkili olabil-mektedir7. Çok fliddetli olgularda üretici firma taraf›ndan
se-tuksimab dozunun azalt›lmas›, infüzyonun geciktirilmesi ya da tedavinin sona erdirilmesi önerilmektedir (Tablo 1). Setuk-simab tedavisi alt›nda dermatolojik yan etkilerin ortaya ç›kt›-¤› hastalar gerekirse aerob kültürler al›narak infeksiyöz komplikasyonlar aç›s›ndan izlenmelidir.
Hastam›zda literatürde önerildi¤i flekilde topikal eritromisin kullan›lm›fl ve 15 gün içinde tedaviye devam edilmesine ra¤-men lezyonlar›n geriledi¤i gözlenmifltir. Ayr›ca literatürde iki hastada profilaktik olarak infüzyonlar›n baflland›¤› günden itibaren tedavi sonland›r›lana kadar topikal eritromisin ve oral fusidik asid denendi¤i ve yüz bölgesinde papül ve püstüllerin efllik etmedi¤i eritem geliflti¤i bildirilmifltir7.
Setuksimaba ba¤l› akneiform erüpsiyon, kültürde üreme ol-mamas›, spontan ya da geleneksel akne tedavisi ile gerileye-bilmesi, tedaviye devam edilmesine ra¤men lezyonlar›n
düze-lebilmesi gibi özellikleri ile ço¤unlukla selim karakterde bir ilaç reaksiyonudur. EGFR inhibisyonunun do¤al bir sonucu olan bu lezyonlar›n fliddeti ile tedaviye yan›t aras›nda bir ko-relasyon bulunur. Geleneksel akne ilaçlar› ile k›smen kontrol alt›na al›nabilen ya da tedaviye devam edilmesine ra¤men spontan regresyon gösterebilen bu reaksiyon, lezyonlar flid-detli olmad›kça tedavinin kesilmesini gerektirmez.
Kaynaklar
1. Slevin M, Payne S: New treatments for colon cancer. BMJ 2004;329:124-6.
2. Reynolds NA, Wagstaff AJ: cetuximab in the treatment of metas-tatic colon cancer. Drugs 2004;64:109-18.
3. Schaller M, Plewig G: Structure and function of eccrine, apocrine, apoeccrine and sebaceous glands. Dermatology. Ed. Bolognia JL. Jorizzo JL, Rapini RP. Edinburgh, Mosby , 2003; 525-44. 4. Walon L, Gilbeau C, Lachapelle JM: Acneiform eruptions induced
by cetuximab. Ann Dermatol Venereol 2003;130:443-6.
5. Kimyai-Asadi A, Jih MH: Follicular toxic effects of chimeric anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab used to treat human solid tumours. Arch Dermatol 2002;138:129-31. 6. Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC:
Cutaneous side-effects in cancer patients treated with an-tiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol 2001;144:1169-76.
7. Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychou M, Fabbro M, Pujol JL, Guillot B: Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibition in patients with solid tumours. Br J Dermatol 2004;151:238-41.
8. El-Rayes BF, LoRusso PM: Targeting the epidermal growth factor receptor. Br J Cancer 2004;91:418-24.
9. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A: Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981 Jan 1;47(1):207-14. 10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H,
San-toro A, et al: cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colon cancer. NEJM 2004;351:337-45.
11. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Needle MN, Kopit J: Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin On-col 2004;22:1201-8.
Tablo 1. Setuksimab doz modifikasyonu rehberi
fifiiiddddeettllii aakknnee SSeettuukkssiimmaabb iinnffüüzzyyoonnuu SSoonnuuçç DDoozz mmooddiiffiikkaassyyoonnuu
‹lk atak Bir-iki hafta atlan›r Düzelme var Doz de¤ifltirilmez: 250 mg/m2
Düzelme yok Tedavi sonland›r›l›r ‹kinci atak Bir-iki hafta atlan›r Düzelme var Doz azalt›l›r: 200 mg/m2
Düzelme yok Tedavi sonland›r›l›r Üçüncü atak Bir-iki hafta atlan›r Düzelme var Doz azalt›l›r: 150 mg/m2
Düzelme yok Tedavi sonland›r›l›r Dördüncü atak Tedavi sonland›r›l›r
Kufl ve ark. Kolorektal KanserTedavisinde Kullan›lan Setuksimab’a Ba¤l› Akneiform Erüpsüyon Türkderm
2006; 40 (Özel Ek B): B85-B87
