HORMONLAR ve TEDAVİ İLKELERİ-3

HORMONLAR ve TEDAVİ İLKELERİ-3

• Prof. Dr. Mustafa Kaymaz

OVARYUM HORMONLARI

• Ovaryumda üretilen hormonlar;

• östrogenler,

• progestagenler,

• androgenler ve

• non steroid yapıdaki relaxin’dir.

• İlk 3 steroid hormon testis, adrenal cortex ve plasentada da üretilmektedir.

• Tüm steroidlerin ön maddesi olan pregnenalone kolesterolden köken alır.

• Kolesterolün biyosentezi ile steroid hormonlar progesteron-testosteron-estradiol-estrone sırasıyla üretilirler.

• Steroidler karaciğerde konjugasyon yoluyla inaktif hale geçerler.

• Reprodüksiyondaki steroid hormonlar dört grupta incelenir;

• Progestagenler

• Androgenler

• Östrogenler,

• Kortikosteroidler.

• Steroid hormonlar, daha önce açıklanan peptid ve glikoprotein hormonlardan;

• Küçük olmaları,

• Suda az çözülebilmeleri ve

• Lipofilik özelliklerinden dolayı ayrılır^.

• Steroidlerin taşınmasında görev alan proteinlerin başında albumin gelmektedir.

• Sadece serbest haldeki steroidler hücreye girerek etkilerini gösterirler veya metabolize olurlar.

• Steroidler küçük ve relatif olarak basit moleküller oldukları için kolaylıkla sentezlenirler.

• Doğal olarak oluşanlar kimyasal yapıları açısından saf preparasyonlardır.

Steroid döngüsü

Progesteron

• Cl.’daki granuloza hücrelerinde üretilir.

• Bazı türlerde progesteron ovulasyon henüz gerçekleşmeden önce salınmaya başlar ve salınım matur Cl.’un varlığını sürdürdüğü sürece devam eder.

• Ovulasyonuu takiben graaf follikülünün granuloza hücrelerinden gelişen Cl. ön hipofizden salınan LH veya luteotropik hormonların aracılığı ile varlığını devam ettirir.

• Kısrak, koyun, inek, domuz, köpek ve kedide progesteron veya sentetik progestagenler ;

• Yem katkıları,

• Oral tabletler,

• Enjektabl formları,

• Yavaş salınımlı vaginal süngerler (PRID, CIDR)

• Subkutan implantlar şeklindedir.

• Progestagenler; progesteron molekülünde

modifikasyon yapılarak oluşturulmuş, progesteron benzeri etki yapan yapılardır.

• Ana kaynağı Cl’ dur.

• Bazı hayvanlarda plasenta ve adrenal bezlerden de salınır.

• Hedef dokulardaki etkisi ancak doku östrojen uyarımı aldıktan sonra şekillenir.

• Uterustaki myometriyal aktiviteyi azaltır.

• Endometriyal bezlerden uterus sütünü salgılatır.

• Doku reddine neden olan T lenfositleri bloke eder.

• Siklik dozları adenohipofizden gonadotropin salınımını inhibe eder.

• Diöstrus süresini ayarlar.

• Pisişik etki olarak annelik davranışlarının belirginleşmesini sağlar.

• Yarılanma ömrü 22-26 dakikadır. Bu nedenle pulsatil olarak salınımı gerekmektedir.

• Başlıca progestagenler:

• Medroksiprogesteron acetate (MAP)

• Fluorogestone acetate (FGA)

• Megestrole acetate (MA)

• Melengestrole acetate (MGA)

• Chlormadinone acetate (CAP)

• Norethandrolene (NEA)

• Norethisterone acetate (NET)

• Proligestone

Klinik Kullanımı

• Ruminantlarda

1- Üremenin denetlenmesi

2-Hormonal kökenli abortlardan korunmak amacıyla 3-Hakiki anöstrus olgularında

4-Kistik ovaryumlarda (GnRH ve HCG ‘nin yetersiz kaldığı olgularda)

5-Fizyolojik meme ödemlerinde

• köpeklerde

1-Üremenin denetlenmesi

1.1.Östrusların önlenmesi

1.2. Başlamış östrusların baskılanması

1.3. Köpeklerde implantasyonun engellenmesi 2. Yalancı gebeliğin tedavisi

prolaktin salınımını engelleyerek 3 gün içinde semptomların ortadan kalkmasını sağlar

3. Bazı meme neoplazmlarının tedavisinde

10-15 gün tedavi ile tümörlerde iyileşme görülebilir.

4. Siklik düzensizliklerde

kedilerde

1.Üremenin denetlenmesi 1.1.Östrusların önlenmesi

1.2. Başlamış östrusların baskılanması 1.3. İmplantasyonun engellenmesi

Androgenler

• Androgenlere verilebilecek en iyi örnek testosteron’dur

• Bu erkeklerde dolaşımda bulunan en önemli reprodüktif steroit.

• Testislerdeki Leydig veya intersitisyel hücreler temel kaynaktır.

• Evcil hayvanlarda reprodüktif amaçlı androgen

• Libidosu düşük erkek hayvanlarda seksüel davranışları artırmak ve

• Suni tohumlama programlarında düvelerde östrusları saptamak amacıyla kullanılır.

• Yarış taylarında performans artırıcı olarak anabolik steroid tedavisi tayların maskulinizasyonuna neden olur.

• Uzun süreli kullanımlarında her iki cinsiyette de hipotalamus-hipofiz aksisi üzerine yapacağı negatif feedback etkisi ile gonadotropin sekresyonu

• Spermatogenezisin devamlılığından,

• Aksesor sex bezlerinin fonksiyonlarından,

• Sekonder sex karakterlerinden sorumludurlar.

• Androgenler her iki türde de östrogen üretiminin ön maddesidir.

• Dişilerde androgen seviyesinin azaltılmasıyla reprodüktif fonksiyonda aksamalar meydana gelmektedir.

• Erkeklerde androgenlerin hedef dokuda etki gösterebilmeleri için dolaşımdaki formlarının (testosteron) dönüşüme uğraması gerekmektedir.

Östrogenler

• Östrogenler, dişi hayvanlara ve kısırlaştırılmış dişilere parenteral olarak uygulandıklarında östrus oluşturma yeteneğine sahip steroid hormonlardır.

• Estradiol ve estrone, graaf follikülünün teka interna hücrelerinde ve plasentada üretilen doğal, biyolojik östrogenlerdir.

• Yapıları steroittir.

• Ovaryum, plasenta, adrenal cortex ve kısmen testislerden salınırlar.

• Östrus sırasındaki fiziki ve psikolojik belirtilerin ortaya çıkmasını sağlar.

• Memelerin gelişmesinde etkileri vardır.

• Gebe hayvanlara ekzojen uygulamada laktasyon başlamakta ancak gebe olmayan hayvanlara uygulandığında laktasyonu durdurmaktadır.

• Doğal östrojenler östradiol, östriol ve östron’dur.

• Sentetik östrojenler;

• östradiol cypionat,

• östradiol valerat,

• östradiol propionat,

• dietilstilbesterol ve

• mestranoldür.

Klinik Kullanımı

• Ruminantlarda 1-Uterusun boşaltılması

2-Ret.sec. ve metritis olgularında

• tonus artışı, kan akım hızının ve miktarının artması,

oksitosine duyarlılığı artırma ve uterus pH sının değişmesi

3-Vaginitis olgularında

• 10-20 mg ile yüzlek ölü epitel dokunun dökülmesi

4- Östrus belirtilerinin başlatılması

5- Kalıcı CL’ye bağlı anöstrus olgularında

6- Memelerin geliştirilip laktasyonu başlatmak üzere

Köpeklerde

1- İmplantasyonun engellenmesi

2. Laktasyonu durdurmak amacıyla 3. Yalancı gebeliğin sağaltımında

4. Ovariohisterektomi komplikasyonlarında – incontinentia ürinea

– alopecia (01,-1 mg/kg 3-5 gün sc/im 2 hafta arayla 2 kez) – obezite

– vulva hipoplazisi

5.Erkek köpeklerin prostat bezinin hiperplazisinde

Kedilerde

1-İmplantasyonun engellenmesi

2. Ovariohisterektomi komplikasyonlarında 3. İncontinentia ürinea

4. Alopecia (01,-1 mg/kg 3-5 gün sc/im 2 hafta arayla 2 kez)

5. Obezite

6. Vulva hipoplazisi

UTERUS HORMONLARI

• Prostaglandin (PG), ilk olarak 1934 yılında insan spermasından izole edilmiştir.

• Prostaglandinler birçok dokuda bulunan potansiyel biyolojik maddelerdir.

• Lokal olarak etki gösterdikleri için hormonların klasik sınıflandırılmasına dahil edilemezler

• Hücre membranında bulunan ve bir yağ asiti olan arachidonic asit

• En önemli prostaglandinlerden

• PGF2α ve

• PGE2’nin ön maddesidir.

• Glukokortikoidler fosfolipidlerden arachidonic asit sentezini inhibe eder.

• Aspirin,

• fenilbutazon ve

• non-sterodal antienflamatuar ilaçlar

• aynı şekilde arachidonik asitin prostaglandine

• Yalnızca bulundukları yerlerde etki gösteren, hormon benzeri yapılardır.

• İnsanda ve hayvanlarda vücut sıvılarının tamamında bulunurlar.

• Kimyasal olarak, doğal prostaglandinler, fosfolipidlerden türeyen, önce arachidonic aside dönüşen doymamış yağ asitleridir

• Prostaglandinler hormonlara benzerler,

• Kan yoluyla taşınmazlar.

• İntrasellüler aralık vasıtasıyla taşındıkları kabul edilmektedir.

• Prostaglandinleri hormonlardan ve hatta enzimlerden ayıran önemli bir özellik daha vardır:

• birikmezler ve

• depo edilmezler,

• aktif formları sadece birkaç saniye varlığını sürdürür.

• ilk akla gelen prostaglandin F2α’dır.

• PGF2 α luteolizis,

• ovulasyon,

• doğum ve

• gamet transportu gibi birçok önemli olayda yer alır.

• Oldukça basit olan kimyasal yapısından dolayı sentetik analogları ticari olarak üretilmektedir.

• Uterus prostaglandinleri, östrogen ve oksitosin etkisi altındaki endometriyumdan salgılanır.

• Luteolitik etkisi nedeniyle östrusların düzenlenme mezanizması türlere göre farklılık göstermektedir.

• Prostaglandinler kısa süreli etkiye sahiptir ve hemen sonra genel dolaşıma katılarak enzimler yoluyla metabolize olurlar.

• İnek, koyun ve keçide endometriyumdan salınan PGF2α uterus veninden, birlikte seyrettikleri komşu ovaryum arterine pasif diffüzyon yoluyla geçerek Cl.’a ulaşır.

• Kısraklarda ise veno arteriyal ilişki olmadığı için endometriyumdan salınan PGF2α Cl.’a sistemik dolaşım yoluyla ulaşır.

• İneklerde;

• Siklusun 2-6. günleri arasında günlük oksitosin enjeksiyonları,

• Matur Cl.’un bulunduğu östrus siklusu ve gebelikte 5-10 mg estradiol valerat enjeksiyonu

• Uterusa enfeksiyöz ajan inokülasyonu,

• Lugol solüsyonu gibi irritan solüsyonların uygulanması,

• Östrustan birkaç gün sonra intrauterin cihaz yerleştirilmesi bulunmaktadır.

• Prostaglandinler inek ve köpeklerde pyometra olgularında;

• uterus içeriğinin boşaltılması ve

• ineklerde mumifiye fötüsün atılması için kullanılır.

• Domuzlarda prostaglandinler doğumun uyarılması,

• Kısraklarda ise persiste Cl veya yalancı gebelik tedavisinde kullanılır.

• Kısraklarda PGF2α orta veya şiddetli seviyede yan etkiye neden olabilir. Bunlar;

• Bir saat veya daha fazla süreyle terleme,

• Artan kalp ve solunum oranı,

• Defekasyon,

• Ürinasyon ve

• Artan peristaltik nedeniyle oluşan huzursuzluktur.

• Yan etkisi olmayan prostaglandin analogları;

• Fluprostenol

• Prostalene

• Cloprostenol (Estrumate); şeklinde sıralanabilir.

• Östrus senkronizasyonu prostaglandinlerin aralıklı iki uygulamasıyla başarılı sonuçlar verir.

• İki prostaglandin enjeksiyonu arasındaki süre

• kısraklarda 12-14 gün,

• ineklerde 10-12 gün,

• keçilerde 11 gün ve

• koyunlarda 8-11 gün olmalıdır.

Klinik Kulanımları

• Ruminantlarda

1-Üremenin denetlenmesinde CL’ u ortadan kaldırarak 2- Suböstrus olgularında

3- Kronik purulent endometritis(pyometra) olgularında uterusu boşaltmak amacıyla

– tek doz uygulamayı takiben içerik 2-3 gün içinde atılır.

4- Metritis olgularında 5- Luteal kist olgularında

6- Aseptik abort şekillendirmek amacıyla

7. Patolojik gebeliklerde

8. Yavru zarlarının hidropsundan prolapsus vagina ve koyunlarda gebelik toksemisinde endikedir.

9. Doğumun uyarılmasında

Köpeklerde

• Kistik endometrial hiperplazi- pyometra

• Açık cevix pyometralarda uterusun boşaltılması amacıyla

• İstenmeyen veya patolojik gebeliklerin sonlandırılmasında

• Antiprolaktinlerle beraber kombine

• Yalancı gebeliklerin tedavisinde

• cloprostenolün köpeklerde önerilen dozu 20 mcg/kg X 3 gündür.

Kedilerde

• kistik endometrial hiperplazi- pyometra

• açık cevix pyometralarda uterusun boşaltılması amacıyla

• dinoprostun kedilerdelerde önerilen dozu 0,5-1 mg/kg dır.

PLASENTA HORMONLARI

• hCG ağırlıklı olarak LH ve

• PMSG ağırlıklı olarak FSH etkisi gösterir.

• Plasental laktojen ve

• Gebelik spesifik protein B (pregnancy specific protein B)

TEDAVİ İLKELERİ

• Öncelikli olarak amaca uygun bir hormon tedavisini

yapabilmek için kullanılacak olan hormonun normal fizyolojik fonksiyonlarını bilinmesi gerekmektedir.

• Bunlar arasında, beklenen terapötik etkinin yanında oluşabilecek yan etkiler de belirlenmelidir.

• Aynı şekilde, normal fizyolojik gelişim ve hastalığın derecesi farklılık içeren ve dinamik bir olgudur.

• Tek taraflı, statik tedavi rejimleri sıklıkla uygun olmayan

Tedavinin Amacı

• Uygulamada yaş, siklusun durumu ve maliyet gibi belirlenebilir kriterlerin hazır olması gerekmektedir.

• Amaç diyagnostik uygulamalara yönelik de olabilir

Tanı amacıyla kullanım

• Burada önemli olan nokta doğru hormonun kullanılmasıdır.

• Örneğin; östrustaki ineklerde Cl. regresyonunu sağlamak amacıyla kullanılan PGF2α, eğer bir gebelik durumu varsa ineğin abort yapmasına neden olacaktır.

Hormon preparatının seçimi

• Uygun ürünün seçiminde hekimin sık kullandığı preparasyondan çok, ilaca ait bazı faktörlerin değerlendirmeye alınması gerekmektedir.

– İlacın stabilitesi, – Etkisi,

– Uygulama kolaylığı, – Etki süresi,

– Et ve sütte bulunma süresi ve

– Bilinen yan etkilerinin ilacın seçiminde önemli bir rolü vardır.