轉錄因子 YY1 對於調控 Notch2 訊息傳遞路 徑之探討
Notch 訊息傳遞對於在細胞的增生( proliferation )、分化( differentiation )及凋亡( apoptosis )上扮演著極為關鍵的角色。不正常之 Notch 訊息傳遞會造成發育過程失 調、神經退化疾病以及細胞癌化現象,例如:急性 T 細胞母淋巴球白血病( T-cell acut e lymphoblastic leukemia ; T-ALL )及子宮頸癌等。另外, Notch 之功能除了可當作一 致癌基因外,最近也有文獻指出其可當作一腫瘤抑制劑。
在哺乳類動物中所鑑定出之 Notch 受體有四種( Notch1-4 ),其中以 Notch1 與 Notch2 間之相似度為最高。對於 Notch 訊息傳遞之機制而言,主要分為二種:一為常見的 CS L-dependent 路徑;另一則是 CSL-independent 路徑,前者主要是在 Notch 與其 ligand 結 合後,會誘導出一連串蛋白水解反應而產生活化態之 Notch intracellular domain ( NI C ),接著 NIC 會進一步地從細胞質轉移至細胞核內,並結合於轉錄因子 CSL response element 上,再與一些 coactivators 形成一高分子之複合體來活化下游標的基因之表現;
而對於後者之主要機制至今仍未被清楚地闡明。
本論文擬以探討轉錄因子 YY1 是否會透過與 Notch2 intracellular domain ( N2IC )之結 合,而調控 CBF1-dependent 之 Notch2 訊息傳遞路徑。本論文研究發現內生性之 Notch2 蛋白會表現於 K562 與 HeLa 細胞株中。另外,本論文也證實在於 HeLa 細胞中,內生 性 N2IC 與 YY1 間可能有結合之關係存在。且當 YY1 大量表現於 K562 細胞時,發現 其對於 CBF1-dependent 之 Notch2 訊息傳遞所活化之 luciferase 報導基因活性會有抑制 作用。除此之外, YY1 所間接調控 wild-type CBF1-response element 之轉錄活性則是透 過 N2IC 與 CBF1 間之直接結合關係而造成。綜合以上之研究結果,轉錄因子 YY1 可能 會透過與 N2IC 相互結合而調節 Notch2 之訊息傳遞路徑。
Studies of the transcription factor YY1 in the regulation of Notch2 signaling