Özet
Akut rejeksiyon, kalp transplantasyonundan sonra izlenen en önemli komplikasyonlardan biridir. Prognoz, erken tan› ve etkin tedaviye ba¤l›d›r. Bugün için akut rejeksiyon tan›s›nda en güvenilir yöntem endomiyokardiyal biyopsidir (EMB). An-cak, invazif olmas› nedeniyle,günlük izlemede kullan›ma uygun de¤ildir. Bunun yan›nda, odaksal de¤ifliklikler izlenmesi du-rumunda, yanl›fl negatif sonuçlar olabilmektedir. Bugüne kadar, akut rejeksiyonda, noninvazif yöntemlerin tan›sal de¤eri-ni araflt›ran birçok çal›flma yap›lm›fl, ancak hiçbiri EMB’ye üstün bulunmam›flt›r. Bu yaz›da, node¤eri-ninvazif yöntemlerin, akut rejeksiyonda, tan›sal de¤eri incelenmektedir. (Anadolu Kardiyol Derg 2003; 3: 245-51)
Anahtar Kelimeler: Kalp transplantasyonu, rejeksiyon, noninvazif yöntemler Abstract
Acute rejection is a major complication after heart transplantation. Prognosis depends on early detection and effective treatment. Currently, the most reliable technique for the detection of acute cardiac rejection is endomyocardial biopsy (EMB). Because of invasive procedure, it is not suitable for daily monitoring. If the pattern of rejection shows a focal dist-ribution, false-negative results can be expected. So far, many studies were performed to evaluate diagnostic value of no-ninvasive procedures in acute rejection, but none of them was found to be superior to EMB. Value of different noninva-sive procedures in the diagnosis of acute rejection after heart transplantation is discussed in this review.
Girifl
Kalp transplantasyonu, medikal tedaviye yan›t vermeyen ileri dönem kalp yetersizli¤inde, yaflam sü-resini uzatan ve hayat kalitesini iyilefltiren etkin bir te-davi seçene¤idir. Stanford üniversitesine ait 30 y›ll›k analizde, transplantasyon sonras› 1,5,10 y›ll›k yaflam oranlar›, %85, %68, %46 olarak bildirilmektedir. Transplantasyon sonras› önemli mortalite ve morbidi-te nedenleri; akut rejeksiyon, enfeksiyonlar, geç dö-nemde transplant koroner arter hastal›¤›, immünsüp-resif ilaçlara ba¤l› böbrek yetmezli¤i ve maligniteler-dir. ‹mmünsüpresif tedavideki geliflmelere ra¤men, transplantasyondan sonra izlenen ölümlerin %25’in-den akut rejeksiyon sorumludur. Günümüzde, rejek-siyon tan›s›nda en güvenilir yöntem, endomiyokardi-yal biyopsidir (EMB). ‹nvazif olmas›, nadir de olsa komplikasyonlar›n izlenmesi, bu yöntemin, günlük kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r. Bu nedenle daha ucuz, basit ve tekrarlanabilirli¤i yüksek olan noninvazif yön-temlere ilgi artm›flt›r. Akut rejeksiyonda noninvazif yöntemlerin tan›sal de¤erini araflt›ran çal›flmalar, bu
testlerin, tek bafllar›na kullan›lmaktan çok, EMB za-manlamas›na yard›mc› olarak kullan›labilece¤ini orta-ya koymaktad›r.
Ekokardiyografik De¤erlendirme
Akut rejeksiyonda, ekokardiyografik incelemenin tan›sal de¤erini araflt›ran birçok çal›flma yap›lm›flt›r (1). Yeni do¤an ve bebeklik döneminde kalp transp-lantasyonu geçiren olgular›n biyopsi ile takibi pek uy-gun de¤ildir. Bu nedenle, bu yafl grubunda ekokardi-yografik takip önem kazanmaktad›r.
Akut rejeksiyonda izlenen ekokardiyografik de¤i-fliklikler afla¤›da belirtilmifltir.
Sol Ventrikül Kitlesinde De¤ifliklik
Akut rejeksiyonda, hücresel düzeyde izlenen olay-lar, miyokard içinde birtak›m de¤iflikliklere neden olur. Enflamatuvar hücre infiltrasyonu ve miyokard ödemi nedeniyle iki boyutlu ekokardiyografide miyo-kard kal›nl›¤› artar. Sagar ve ark.’n›n (2), sol ventrikül (SV) kitlesini, M-mod ekokardiyografi arac›l›¤›yla ‘Troy formülü’ kullan›larak de¤erlendirilmifltir.
Dub-Yaz›flma adresi: Dr. Aytül Belgi - Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal›, 07070 Antalya Tel : 0242-2274343/ 55355, Fax: 0242-2279911, e-mail: aybel68@hotmail.com
Kalp Transplantasyonu Yap›lan Olgularda Akut Rejeksiyon
Tan›s›nda Kullan›lan Noninvazif Yöntemler
Noninvasive Methods for the Diagnosis of Rejection After Heart Transplantation
Dr. Aytül Belgi, Dr. ‹brahim Baflar›c›
roff ve ark.’n›n (3) çal›flmalar›nda ise SV kitlesi iki bo-yutlu ekokardiyografi ile de¤erlendirilmifl, de¤iflikli¤in M-mod yöntemine göre daha az oldu¤u belirtilmifltir. Kullan›lan yönteme göre sonuçlar›n de¤ifliklik göster-mesi, SV kitlesinin de¤erlendirilmesinde ekokardiyog-rafinin de¤erini s›n›rlamaktad›r. Ayr›ca, kitlesel de¤i-flikliklerin histolojik de¤iflikliklere göre daha geç izlen-mesi, bu parametrenin klinik kullan›m›n› azaltm›flt›r.
Perikard Efüzyonu
Transplantasyondan sonra genellikle az miktarda perikard efüzyonu izlenir ve ilerleyen dönemlerde kaybolur. Bu dönemde izlenen efüzyonun, rejeksiyon ile iliflkisi gösterilememifltir. Ancak, mevcut efüzyon-da ani art›fl veya yeni ortaya ç›kan efüzyon, akut re-jeksiyon için belirleyici bulunmufltur (4). Epikarda kar-fl› oluflan immün yan›t, etiyolojiden sorumlu tutul-maktad›r (4). Perikard effüzyonu izlenen olgularda, rejeksiyon s›kl›¤› ve ciddiyeti artmaktad›r (5).
Miyokard De¤ifliklikleri (Ultrason Doku Özellikleri)
Akut rejeksiyonda, tüm miyokardda izlenen yap›-sal ve geometrik de¤ifliklikler yan›nda, odakyap›-sal de¤i-flikliklerin de izlenebilmesi, klinik kullan›m›n› k›s›tla-maktad›r. ‘Video-processed signal’, “integrated backscatter” (“cyclic variation” veya “zaman ortala-mal›” yöntemi kullan›lmaktad›r) tan›da güvenilirli¤i araflt›r›lan yöntemlerdir (6,7). Masuyama ve ark.’n›n (8) “cyclic variation” yöntemini kullanarak yapt›¤› araflt›rmada, duyarl›l›k %86, özgüllük %85 ve pozitif belirleyicilik %85 bulunmufltur. Miyokard hipertrofisi-ne ba¤l› ölçümlerin etkilemesi ve rejeksiyon ataklar›n-dan sonra, doku akustik özelli¤inin bireyler aras› fark-l›l›k göstermesi, güvenilirli¤i k›s›tlamaktad›r.Takip öl-çümlerinde, bazal ölçümlere göre olan de¤iflimler, yol gösterici olarak kabul edilmektedir.
Sol Ventrikülün Sistolik ve Diyastolik Fonksiyonlar›nda De¤ifliklik
‹mmünsüpresif ilaç olarak siklosporinler kullan›ma girmeden önce, rejeksiyon takibi klinik bulgular de¤er-lendirilerek yap›l›yordu. Siklosporinlerin kullan›lmas›yla akut rejeksiyon paterninde de¤ifliklikler izlenmifltir. Kli-nik yak›nma izlenmeyen olgularda EMB sonuçlar› akut rejeksiyon ile uyumlu olabilmektedir. Sistolik fonksi-yonlar›n normal olmas› rejeksiyonu ekarte ettirmemek-tedir. Eriflkin yafl grubunda, akut rejeksiyon epizotlar›-n›n %95’inde, SV sistolik fonksiyonlar› normal bulun-mufltur (9). Transplantasyondan birkaç gün sonra, ye-tersiz miyokard korunmas› veya verici kalbin disfonksi-yonuna ba¤l›, sistolik fonksiyonlarda geçici süre bozul-ma izlenebilir. Bu dönemden sonra izlenen akut
de¤i-flikliklerde, akut rejeksiyon düflünülmeli ve ayr›nt›l› ince-leme yap›lmal›d›r. Akut rejeksiyon döneminde, SV sis-tolik fonksiyonlar› bozulan ve hemodinamik etkilenme gösteren olgular›n prognozu daha kötüdür. Transplan-tasyondan bir y›l sonra geliflen SV sistolik fonksiyon bo-zuklu¤unda ise, akut rejeksiyon yan›nda, transplant koroner arter hastal›¤› da düflünülmelidir.
Akut rejeksiyonda, diyastolik fonksiyon bozuklu-¤unun sistolik fonksiyon bozuklu¤undan daha önce izlenmesi, Doppler parametrelerine ilgiyi artt›rm›flt›r. Paulsen ve ark.’n›n (10) taraf›ndan yap›lan ilk çal›fl-mada, SV’ün sistolik ve diyastolik fonksiyonlar› ince-lenmifl, akut rejeksiyonda, SV dolum ve boflal›m h›z-lar›, arka duvar incelme h›z› azalm›fl olarak bulunmufl-tur. Daha sonra Dodd ve ark.’n›n (11) taraf›ndan, bir-den fazla ekokardiyografik parametrenin kullan›m› ile duyarl›l›¤›n ve özgüllü¤ün artaca¤› bildirilmifltir. Sol ventrikülün doruk dolum h›z› 4’ün üzerinde olan ol-gularda, rejeksiyonun %100 d›flland›¤›, bazal de¤ere göre %18’den fazla azalman›n oldu¤u olgularda ise rejeksiyonun belirlenebilece¤i bildirilmektedir (12).
Akut Rejeksiyonda Doppler Ekokardiyografisi ile Diyastolik Fonksiyonlar›n De¤erlendirilmesi
Çeflitli çal›flmalarda, diyastolik fonksiyonlar, mitral kapak ak›mlar› ile de¤erlendirilmektedir (13,14).
Akut Rejeksiyon Takibinde Doppler Parametrelerinin S›n›rl›l›¤›
Ortotopik kalp transplantasyonunda, ventriküler fizyoloji, anatomik özellik nedeniyle de¤iflir. “Biatri-yal anastomoz” tekni¤inde, de¤iflik miktarda al›c› at-riyum kal›nt›lar›, verici atat-riyum ile anastomoz edilir. Bu özellik sistolik ve diyastolik fonksiyonlar›n de¤er-lendirilmesinde dikkate al›nmal›, ölçümlerde uygun siklus seçilmelidir (19). Sistol sonu dönemde olan al›-c› atriyum kontraksiyonu, atriyum bas›nal›-c›n›n artmas›-na, mitral kapa¤›n erken aç›lmas›na (erken aç›lan mitral kapak nedeniyle, transmitral gradiyent ve mit-ral E-ak›m h›z› artar) ve izovolümetrik gevfleme za-man›n›n k›salmas›na neden olur. Ayr›ca, mitral kapak aç›ld›¤› s›rada al›c› atriyum kontraksiyonuna ba¤l› oluflan yüksek bas›nç, mitral ak›m bas›nç yar›lanma zaman›n› k›salt›r. Takip ölçümleri k›yaslan›rken, al›c› atriyum kontraksiyonlar›n›n bu özelli¤ine dikkat edil-melidir. Siklus bak›m›ndan standardize edilmemifl ça-l›flmalarda, diyastolik disfonksiyon ile akut rejeksiyon aras›nda iliflki gösterilememifltir (20). Doppler para-metrelerinin de¤erlendirilmesinde dikkat edilmesi gereken di¤er bir konu, mitral ak›m paterninde olgu-dan olguya veya olgunun kendi ölçümlerinde izlenen farkl›l›klard›r. Olgular›n büyük bir bölümünde, mitral ak›mda, erken diyastolik doluma ba¤l› tek ak›m pa-terni izlenir. Baz› olgularda ise, erken diyastolik ak›m kaybolur ve sadece atriyum kontraksiyondan oluflan ak›m paterni izlenir. ‹mmünolojik hasar d›fl›nda birta-k›m faktörler, diyastolik fonksiyonlar› etkileyebilir. Operasyondan sonra ilk birkaç hafta içinde yap›lan incelemelerde, izovolümetrik gevfleme zaman›nda k›salma, mitral kapak bas›nç yar›lanma zaman›nda k›salma ve mitral E-ak›m h›z›nda artma izlenir. Transplantasyondan alt› hafta sonra, diyastolik fonk-siyon parametreleri, SV diyastolik bas›nc›n›n azalma-s›yla düzelir (21). Operasyondan sonra iskeminin azalmas› ve katekolamin düzeylerinin düflmesi kardi-yak fonksiyonlar üzerinde olumlu etki gösterir. Transplantasyondan birkaç hafta sonra, diyastolik fonksiyonlarda düzelme olmamas› durumunda akut rejeksiyon düflünülmelidir. Ancak, SV toparlanmas›-n›n olgudan olguya de¤iflebilece¤i unutulmamal›d›r. Hafif rejeksiyon ataklar›n›n, kalp fonksiyonlar› üzeri-ne olumsuz etkisi bildirilmektedir (22).
Akut Rejeksiyonun ‹zlenmesinde
Ekokardiyografik Parametrelerin Kullan›m›
Ekokardiyografi, akut rejeksiyonda izlenen mor-folojik ve fonksiyonel de¤iflikliklerin tan›nmas›nda kullan›lan de¤erli bir yöntemdir. Akut rejeksiyonda
tan›sal güvenilirli¤i %100 olmad›¤› için, EMB yerine de¤il, ancak EMB’ye yard›mc› olarak kullan›lmakta-d›r. Ekokardiyografik de¤erlendirmede tek bir para-metrenin güvenilirli¤i yüksek de¤ildir. Birden fazla parametrenin bir arada de¤erlendirilmesi ile güveni-lirli¤in artaca¤› düflünülmektedir. Dodd ve ark.’n›n (11) çal›flmalar›nda, SV kitle, volüm ve fonksiyonla-r›n›n bir arada de¤erlendirildi¤i skorlama sistemi kullan›lm›flt›r. Dört ve üzerindeki skorun, orta-a¤›r derece rejeksiyon tan›s›nda duyarl›l›¤› %100, pozitif belirleyicilik de¤eri %77, 4 ve alt›ndaki skor de¤eri için, negatif belirleyicilik %100, özgüllük %84 bu-lunmufltur. Son zamanlarda, Ciliberto ve ark.’n›n (23) 130 olguda yapt›klar› ekokardiyografik incele-mede, akut rejeksiyon göstergeleri belirlenmifltir. Bu çal›flmaya göre belirlenen kriterler; 1. intervent-riküler septum ve arka duvar kal›nl›¤›nda 4 mm’den fazla art›fl 2. Miyokard ekojenitesinde art›fl 3. Yeni geliflen perikard efüzyonu veya önceden olan efüz-yonun miktar›nda art›fl 4. Mitral kapak ak›m› bas›nç yar›lanma zaman›nda %20’den fazla azalma 5. SV izovolümetrik gevfleme zaman›nda %20’den fazla k›salma 6. SV ejeksiyon zaman›nda %10’dan fazla azalma. ‹ki veya daha fazla bulgunun bir arada bu-lunmas›n›n tan›sal özgüllü¤ü %96-100 olarak belir-tilmektedir. Duyarl›l›k de¤erleri ise, orta derece re-jeksiyon için %80, hafif derece rere-jeksiyon için %60 belirtilmifltir.
Diyastolik Fonksiyonlar›n De¤erlendirilmesinde Kullan›lan Di¤er Ekokardiyografik Yöntemler Doku Doppler Görüntüleme
(Tissue Doppler Imaging)
Otomatik endokard s›n›r de¤erlendirme yöntemi
Erken dolum ak›m h›z›n›n, dolay›s›yla, diyastolik fonksiyonlar›n de¤erlendirilmesini sa¤lar. Bu yöntem, bas›nç ölçümlerinden çok, çap ölçümlerine dayan›r. Moidl ve ark.’n›n (12) çal›flmalar›nda, doruk diyasto-lik h›z akustik nicelendirme yöntemi ile de¤erlendiril-mifl ve akut rejeksiyonla birlikte izlenen hemodinamik de¤iflikliklerin saptanmas›nda faydal› oldu¤u gösteril-mifltir. Ancak, klinik kullan›m için, prospektif, genifl çapl› çal›flmalar›n sonuçlar› beklenmektedir.
Mitral-A geçifl zaman›
Pai ve ark.’n›n (26) taraf›ndan, mitral-A ak›m› ge-çifl süresinin( SV giriflinden SV ç›k›fl›na kadar geçen süre) önemi belirtilmifl, SV’ün “stiffness”'›n› yans›ta-cak bir parametre olarak ileri sürülmüfltür. Yap›lan ça-l›flmalarda, akut rejeksiyon s›ras›nda bu sürenin uza-d›¤› görülmüfltür (27).
Sonuç olarak, ekokardiyografik özellikler, akut re-jeksiyon flüphesinde, biyopsi endikasyonunun belir-lenmesinde yol gösterici olarak kullan›lmaktad›r. Bir-den fazla ekokardiyografik parametre kullan›larak ta-n›sal duyarl›l›k artt›r›lmaya çal›fl›lmaktad›r.
Elektrokardiyografik De¤erlendirme
Elektrokardiografi, özellikle yeni bafllayan atriyal fibrilasyon ve flatterin saptanmas›nda önemlidir.Kalp transplantasyonundan sonra aritmi s›kl›¤› %23-79 aras›nda bildirilmektedir (28). Atriyal fibrilasyon ve at-riyal flatter en s›k izlenen aritmiler olmakla birlikte, bu aritmilerin (özellikle atriyal flatterin) görülme s›kl›-¤›na ait kesin veriler mevcut de¤ildir. Aritmi s›kl›¤›n-daki de¤iflik oranlar, kullan›lan yöntem ve tan› kriter-lerindeki farkl›l›klarla aç›klanmaktad›r. Atriyal aritmi-lerin, rejeksiyonu belirleyebilece¤i düflünülmekle bir-likte, kesin iliflki gösterilememifltir. Siklosporin kulla-nanlarda yap›lan çal›flmalarda, rejeksiyon, yeni baflla-yan atriyal erken vuru, atriyal fibrilasyon ve atriyal flatter ile uyumlu bulunmufltur (29). Bununla birlikte, atriyal aritmilerin, rejeksiyon tedavi endikasyonunu belirlemede yeri s›n›rl›d›r. Ventriküler aritmiler ise, akut rejeksiyon için belirleyici de¤ildir.QRS voltaj›n›n incelemesi
Siklosporin kullan›ma girmeden önce, DI, II, III, V1-V6 toplam QRS voltaj›nda %20 azalma, akut re-jeksiyon flüphesi nedeniyle, acil EMB endikasyonu olarak kabul ediliyordu. Günümüzde, siklosporin ve takrolimusa kullan›m›na ba¤l› olarak miyokard ödemi daha az görülmektedir.Bu nedenle, QRS voltaj de¤i-flikli¤i kullan›lmamaktad›r.
V1’deki P dalgas› de¤iflikli¤inin önemi
Atriyal ileti kusuru, atriyal fibrilasyon ve flatter ge-lifliminde önemli bulunmufltur. Avitall ve ark.’n›n (30) çal›flmalar›nda, intraatriyal ve atriyoventriküler ileti zaman›nda uzama ile akut rejeksiyon aras›nda kuv-vetli iliflki gösterilmifl, akut rejeksiyon durumun-da,‘’p’’ dalgas›n›n terminal bölümüne ait uzaman›n , atriyal flatteri belirlemede duyarl›l›¤› %89, özgüllü¤ü %92 bulunmufltur.
Di¤er Yöntemler
Sinyal ortalamal› EKG; Rejeksiyon tan›s›nda
EKG’nin duyarl›l›¤›n› art›r›r, ancak rutin kullan›ma gi-recek kadar etkinli¤i gösterilememifltir (31).
Rejeksiyon tan›s›nda de¤eri araflt›r›lan di¤er bir in-celeme yöntemi; “fast-Fourier” transformasyon ile ya-p›lan elektrokardiyografik frekans analizidir. Sinyal amplitüdünden etkilenmeyen bu teknik, yüzey EKG’sinde saptanamayan frekanslar›n incelenmesine olanak sa¤lar. QRS kompleksi ve ST segment analizi ile gerçeklefltirilen bu incelemenin, rejeksiyonu belir-lemedeki duyarl›l›¤› %90, özgüllü¤ü %40 olarak lirtilmifltir (32). Günlük takibe uygun olmamas› ve be-lirleyicili¤inin çok yüksek olmamas› nedeniyle, kalp transplantasyonu takibinde kullan›m› s›n›rl›d›r.
Kalp h›z› de¤iflkenli¤i; Kalp h›z›nda at›mdan
at›-ma olan de¤ifliklik, sinüs dü¤ümü de¤iflkenli¤ine ba¤-l›d›r.Transplantasyondan sonra denervasyon nedeniy-le azalan kalp h›z› de¤iflkenli¤i, akut rejeksiyon duru-munda artar. Ancak rejeksiyon tan›s›nda duyarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek de¤ildir (33).
Dipiridamol Testi; Epikardiyal koroner damarlar›
normal olan kiflilerde yüksek doz dipiridamol infüzyo-nu ile oluflan elektrokardiyografik de¤ifliklikler, koro-ner ak›m rezervinde azalmay› gösterir. Akut rejeksi-yon durumunda, dipiridamol infüzrejeksi-yonu s›ras›nda ST segment depresyonu geliflebilece¤i gösterilmifl, an-cak tan›sal de¤eri düflük bulunmufltur (34).
Intramiyocardiyal Electrogram (IMEG);
volta-j› etkilemesi nedeniyle, özgüllük düflüktür. Intrami-yokardiyal elektrogram ile yo¤un olarak u¤raflan bir-kaç merkeze ait çal›flmada, normal IMEG ve normal ekokardiyografi bulgular› varsa biyopsi gerekmeye-ce¤i, bu durumda klinik rejeksiyonun son derece na-dir olaca¤› belirtilmektena-dir (36). Bu yöntemin en önemli k›s›tl›l›¤›; 1. Pacemaker ve epikard elektrodu yerlefltirilerek yap›lmas› 2. IMEG paterninde de¤iflik-likler olmas› 3. Uzun dönem kullan›m›na ait yeterli veri olmamas›d›r.
Di¤er Noninvazif ‹ncelemeler
Sitoimmünolojik De¤erlendirme
Sitoimmünolojik monitörizasyon, 1984 y›l›nda Hammer ve ark.’n›n (37) taraf›ndan gelifltirilmifltir. Bu yöntemle, periferik kanda lenfosit alt gruplar›n›n de¤iflimi ve immünoblastlar›n miktar› de¤erlendiril-mektedir. Lenfosit alt gruplar›, lenfositlerin yüzey an-tijenlerine karfl› iflaretlenmifl monoklonal antikorlar kullan›larak belirlenir. Koroner sinüs kan örnekleri-nin, periferik kana göre daha erken tan› sa¤layaca¤› ileri sürülmektedir (38). Aktive lenfositlerin total len-fositlere oran› %5’in üzerinde ise ve aktive lenfositle-rin miktar› 50/ml’in üzelenfositle-rinde ise, lenfosit aktivasyo-nu düflünülmektedir (37,39). Akut rejeksiyon tan›s›n-da, lenfosit aktivasyonunun %5 eflik de¤ere göre du-yarl›l›¤› %58-95, özgüllü¤ü %90-91 bildirilmektedir (37,40). CD4/CD8 oran›n›n akut rejeksiyon veya en-feksiyon tan›s›nda duyarl›l›¤› %43-100, özgüllü¤ü %56-94 aras›nda de¤iflmektedir (41,42,43). Tan› için, yüksek eflik de¤erler kullan›ld›¤›nda, duyarl›l›k azalmakta, özgüllük ve belirleyicilik artmaktad›r.Yön-temin önemli dezavantajlar›, seçilen eflik de¤ere gö-re duyarl›l›k ve özgüllü¤ün de¤iflmesi, morfolojik in-celemenin öznel olmas›, operasyondan 6 ay sonra ve ilk rejeksiyon ata¤›ndan sonra güvenilirli¤inin azal-mas›d›r (ilk rejeksiyon ata¤›ndan sonra izlenen atak-lar›n fliddeti azalmakta ve buna ba¤l› paralel olarak aktive lenfosit miktar› düflmektedir). Ayr›ca, rejeksi-yon d›fl›nda çeflitli enfeksirejeksi-yonlarda da de¤ifliklikler iz-lenmektedir. T hücre aktivasyonunu gösteren biyo-kimyasal ve immünolojik parametrelerin tan›sal de-¤erini araflt›ran çal›flmalarda, lenfositlerdeki IL-2 re-septörleri, solübl IL-2 rere-septörleri, plasma TNF-a, id-rar thromboxane B2, serum ve idid-rar neopterin düze-yi, transferrin reseptörleri, prolaktin düzedüze-yi, serum β2 mikroglobulin, plasma p-selectin, protrombin y›-k›m ürünü düzeyleri ve adezyon molekülleri (VCAM-1, E-selectin, ICAM-1) incelenmifltir. Bugüne kadar
el-de edilen veriler, bu parametrelerin, rejeksiyon tan›-s›ndaki yerinin s›n›rl› oldu¤unu göstermektedir. So-nuç olarak, sitoimmünolojik yöntem, kalp transplan-tasyonu yap›lan olgular›n erken dönem takibinde, di-¤er tan› yöntemleri ile birlikte, EMB zamanlamas› için fikir verici, basit, noninvazif bir yöntem olarak düflü-nülmektedir.
Serum Troponinin Ölçümü
Dengler ve ark.’n›n (44) çal›flmalar›nda, rejeksiyon derecesine ba¤l› olarak troponin T düzeylerinin yük-seldi¤i saptanm›flt›r. Mullen ve ark.’n›n (45) çal›flma-lar›nda, troponin T ve I düzeyleri, rejeksiyondan çok, verici kalbin iskemi süresi ile iliflkili bulunmufltur.
Antimiyosin Antikorlar›
Rejeksiyon s›ras›nda, hücre ölümünü takiben orta-ya ç›kan miyosin, miyosin antikorlar› ile tan›n›r. Mo-noklonal antikorlar›n tan›sal de¤erini araflt›ran çal›fl-malar mevcuttur (46).
Nükleer Manyetik Rezonans Yöntemi ile Görüntüleme (NMR)
Rejeksiyon s›ras›nda geliflen histolojik özelliklere ba¤l› olarak (hücresel infiltrasyon, miyokard ödemi, miyosit hasar› ve interstisyel kanama), proton relak-sasyon zaman›, proton konsantrasyonu ve ak›m/ dif-füzyon özelli¤i de¤iflmektedir. Akut rejeksiyon s›ras›n-da meys›ras›n-dana gelen ödeme ba¤l› olarak, NMR yönte-mi ile görüntelemede duvar kal›nl›¤› artar (47). “P NMR” spektroskopisi ile, akut rejeksiyon s›ras›nda fosfat metabolizmas›n›n de¤iflti¤i, fosfokreatin/inor-ganik fosfat ve fosfokreatin/ adenosin trifosfat oran›-n›n azald›¤› gösterilmifltir (48). Transplantasyondan sonra ilk birkaç hafta içinde tan›sal de¤eri düflüktür. Daha sonraki dönemde ise, sadece ileri derece rejek-siyon için belirleyici bulunmufltur (49).
Radyonüklid Yöntemler
Akut rejeksiyon tan›s›nda, birçok radyonüklid yön-temin güvenilirli¤i araflt›r›lm›flt›r. Teknetyum pirofos-fat (99TcPP) veya Talyum (201Tl) incelemesinin du-yarl›l›¤› ve özgüllü¤ü yüksek de¤ildir (50). Miyosit nekrozu, ‘‹ndium111’ iflaretli monoklonal antikorlar ile belirlenebilmektedir. Kalp/akci¤er tutulum oran›-n›n 1.5’in üzerinde olmas›, rejeksiyon aç›s›ndan ol-dukça belirleyicidir. Ancak, miyosit nekrozunun, re-jeksiyon d›fl› nedenlere ba¤l› olarak da geliflebilmesi kullan›m› k›s›tlamaktad›r .
Kaynaklar
1. Boucek RJ, Gavin P, Keehn C, Cooper D, Asante-Ko-rang A. An improved echocardiographic surveillance strategy following pediatric heart transplantation. Cir-culation 1999;100(suppl I): 395.
2. Sagar KB, Hastillo A, Wolfgang TC, et al. Left ventricu-lar mass by M-mode echocardiography in cardiac transplant patients and acute rejection. Circulation 1981;64 (suppl II):216-20.
3. Dubroff JM, Clark MB, Wong CYH, et al. Changes in left ventricular mass associated with the onset of acu-te rejection afacu-ter cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant 1983;3:105-9.
4. Valantine HA, Hunt SA, Billingham ME, et al. Incre-asing pericardial effusion in cardiac transplant recipi-ents. Circulation 1989;79:603–9.
5. Ciliberto GR, Anjos MC, Gronda E, et al. Significance of pericardial effusion after heart transplantation. Am J Cardiol 1995;76:297–300.
6. Stempfle HU, Angermann CE, Kraml P, et al. Serial changes during acute cardiac allograft rejection: Qu-antitative ultrasound tissue analysis versus myocardial histologic findings. J Am Coll Cardiol 1993;22:310-7. 7. Angermann CE, Nassau K, Stempfle HU et al.
Recog-nition of acute cardiac allograft rejection from serial integrated backscatter analyses in human orthotopic heart transplant recipients: comparison with conven-tional echocardiography. Circulation 1997; 95:140–50.
8. Masuyama T, Valantine HA, Gibbons R, et al. Serial measurement of integrated backscatter in human car-diac allografts for the recognition of acute rejection. Circulation 1990;81:829–39.
9. Mills RM, Naftel DC, Kirklin JK, et al. Heart Transplant rejection with hemodynamic compromise; a multi-ins-titutional study of the role of endomyocardial cellular infiltrate. J Heart Lung Transplant 1997;16:813-21. 10. Paulsen W, Magid N, Sagar K, et al. Left ventricular
function of heart allograft during acute rejection: An echocardiographic assessment. J Heart Lung Transp-lant 1985;4:525-9.
11. Dodd DA, Brady LD, Carden KA, et al. Pattern of echo-cardiographic abnormalities with acute cardiac allograft rejection in adults: Correlation with endomyocardial bi-opsy. J heart Lung Transplant 1993;12:1009-18. 12. Moidl R, Chertchik O, Simon P. Noninvasive
monito-ring of peak filling rate with acoustic quantification ec-hocardiography accurately detects acute cardiac allog-raft rejection. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 194–201.
13. Rokey R, Kuo LC, Zoghbi WA, et al. Determination of parameters of left ventricular diastolic filling with pul-sed Doppler echocardiography: Comparison with an-giography. Circulation 1985; 71: 543-50.
14. Spirito P, Maron BJ, Bonow RO. Noninvasive assess-ment of left ventricular diastolic function: Comparati-ve analysis of Doppler echocardiographic and radi-onuclide angiographic techniques. J Am Coll Crdiol 1986; 7: 518-26.
15. Valantine HA, Hatle LK, Appleton CP, et al. Variability of Doppler echocardiographic indices of left ventricu-lar filling in transplant recipients and normal subjects. J Am Soc Echocardiogr 1990; 3: 276–84.
16. Valantine HA, Fowler MB, Hunt SA, et al. Changes in Doppler echocardiographic indexes of left ventricular function as potential markers of acute cardiac rejecti-on. Circulation 1987; 76(suppl V): 86-92.
17. Simmonds MB, Lythall DA, Slorach C, et al. Doppler examination of superior vena caval flow for the detec-tion of acute cardiac rejecdetec-tion. Circuladetec-tion 1992; 86(suppl II): 259-66.
18. Fan PH, Kirklin JK, Naftel DC, et al. Application of ec-ho color flow Doppler mitral regurjitation to the diag-nosis of acute cardiac transplant rejection. Echocardi-ography 1992; 8: 169-74.
19. Valantine HA, Appleton CA, Hatle L, et al. Influence of recipient atrial contraction on left ventricular filling dynamics of the transplanted heart assessed by Dopp-ler echocardiography. Am J Cardiol 1987; 59: 1159–63.
20. Forster T, McGhie J, Rijsterborgh H, et al. Can we as-sess the changes of ventricular filling resulting from acute allograft rejection with Doppler echocardiog-raphy? J Heart Lung Transplant 1988;7:430–4. 21. St. Goar FG, Gibbons R, Schnittger I, et al. Left
ventri-cular diastolic function: Doppler echocardiographic changes soon after cardiac transplantation. Circulati-on 1990;82:872–8.
22. Yeoh TK, Frist WH, Eastburn TE, et al. Clinical signifi-cance of mild rejection of the cardiac allograft. Circu-lation 1992;86(suppl II):267–71.
23. Ciliberto GR, Mascarello M, Gronda E, et al. Acute re-jection after heart transplantation: Noninvasive echo-cardiographic evaluation. J Am Coll Cardiol 1994;23:1156–60.
24. Stengel SM, Allemann Y, Zimmerli M, et al. Doppler tissue imaging for assessing left ventricular diastolic dysfunction in heart transplant rejection. Heart 2001;86:432-7.
25. Mankad S, Murali S, Kormos RL, Mandarino WA, Gorcsan J. Evaluation of the potential role of color-co-ded tissue Doppler echocardiography in the detection of allograft rejection in heart transplant recipients. Am Heart J 1999;138:721-30.
27. Boyd SYN, Mego DM, Khan NA, Rubal BJ, Gilbert TM. Doppler echocardiography in cardiac transplant pati-ents: allograft rejection and its relationship to diasto-lic function. J Am Soc Echocardiogr 1997;10:526-31. 28. Little RE , Kay GN, Epstein AE , et al. Arrhythmias
af-ter orthotopic cardiac transplantation. Circulation 1989;80: (suppl III) 140-6.
29. Scott CD, Dark JH, McComb JM. Arrhythmias after cardiac transplantation. Am J Cardiol 1992;70:1061-3. 30. Avitall B, Payne DD, Connelly RJ et al. Heterotopic he-art transplantation: Electrophysiological changes du-ring acute rejection. J Heart Lung Transplant 1988;7:176-81.
31. Gracceffo MA, O’Rourke RA. Cardiac transplant rejec-tion is asociated with a decreased in the high-frequ-ency components of the high resolution, signal avera-ged electrocardiogram. Am Heart J 1996;132:820-6. 32. Haberl R, Weber M, Reichenspurner H, et al.
Frequ-ency analysis of the surface electrogram for recogniti-on of acute rejectirecogniti-on after orthotopic cardiac transp-lantation in man. Circulation 1987;76:101-8.
33. Izrailtyan I, Kresh JY, Morris RJ, Brozena SC, Kutalek SP, Wechsler AS. Early detection of acute allograft re-jection by linear and nonlinear analysis of heart rate variability. J Thorac Surg 2000;120:737-45.
34. Picano E, DePieri G, Salerno JA, et al. Electrocardiog-raphic changes suggestive of myocardial ischemia eli-cited by dipyridamole infusion in acute rejection early heart transplantation. Circulation 1990;81:72-7. 35. Auer T, Schreier G, Hutten H, et al. Paced
epimyocar-dial electrograms for noninvasive rejection monitoring after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1996;15:993-8.
36. Warnecke H, Muller J, Cohnert T, et al. Clinical heart transplantation without routine endomyocardial bi-opsy. J Heart Lung Transplant 1992;11:1093-102. 37. Hammer C, Reichenspurner H, Ertel W, et al.
Cytolo-gic and immunoloCytolo-gic monitoring of Cyclosporin-tre-ated human heart recipients. Heart Transplant 1984;3:228-32.
38. Wijngaard PH, Doornewaard WH, Van der Meulen A, et al. Cytoimmunologic monitoring as an adjunct in monitoring rejection after heart transplantation: re-sults of a 6-year follow-up in heart transplant recipi-ents. J Heart Lung Transplantation 1994; 13: 869-75. 39. Fleischer KJ, Baumgartner WA. Heart Transplantation. In: L. Henry Edmunds Jr, editor. Cardiac Surgery in the Adult. New York: The McGraw-Hill Companies Inc. 1997:1411.
40. Wijngaard PLJ, Gimpel JA, Schuurman HJ, et al. Moni-toring rejection after heart transplantation: cytoimmu-nological monitoring on blood cells and quantitive bi-refringence measurements on endomyocardial biopsy specimens. J Clin Pathol 1990;43:137-42.
41. Mansuro¤lu D, K›rali K, Güler M, ark. Kalp transplan-tasyonunda red fenomeninin sitoimmünolojik monitö-rizasyon yöntemi ile izlenmesi. GKDC Dergisi 1998;6:369-78.
42. Kotylo PK, McCloskey DW, Moriarty A, et al. Immuno-logic monitoring of the cardiac transplant patient. Chest 1988; 94: 834-6.
43. Bardakc› H, Küçüker fi, Tarcan O, ve ark. Ortotopik kalp transplantasyonu yap›lan hastalar›n rejeksiyon ta-kibinde sitoimmunolojik monitörizasyonun etkinli¤i. Türk Kardiyoloji Derne¤i Arflivi 2002;30:486-92. 44. Den TJ, Zimmermann R, Braun K, et al. Elevated
se-rum concentrations of cardiac troponin T in acute al-lograft rejection after human heart transplantation. J Am Coll Cardiol 1998;32:405-12.
45. Mullen JC, Bentley MJ, Scherr KD et al. Troponin T and I are not reliable markers of cardiac transplant rejec-tion. Eur J Cardiothorac Surg 2002;22:233-7. 46. Arques P, Bonet L, Vidal JF, et al. Evaluation of the
usefulness of the monoclonal antibody (AMA) uptake in the diagnosis of heart transplant rejection. Rev Esp Med Nucl 1999;18:190-6.
47. Cherry R, Nielsen H, Reed E, Reemtsma K, Suciu-Foca N, Marboe CC. Vascular (humoral) rejection in human car-diac allograft biopsies: relation to circulating anti-HLA antibodies. J Heart Lung Transplant 1992;11:24-9. 48. Canby RC, Evanochko WT, Barrett LV, et al.
Monito-ring the bioenergetics of cardiac allograft rejection using in vivo P331 nuclear magnetic resonance spect-roscopy. J Am Coll Cardiol 1987;9:1067-74.
49. Smart FW, Young JB, Weilbaecher D. Magnetic reso-nance imaging for assessment of tissue reaction after heterotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1993;12:403-10.
